旅行相关组织胞浆菌病-肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制剂治疗患者的诊断挑战

简介

在非地方病环境中，播散性组织胞浆菌病是来自地方病地区的免疫抑制回返者罕见的与旅行有关的健康问题。

方法

我们描述一例68岁男性类风湿性关节炎和肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制剂治疗相关的免疫缺陷，谁遭受了弥散性组织胞浆菌病后前往巴西。基于此病例，我们讨论了在非地方病环境下与弥散性组织胞浆菌病诊断相关的挑战和陷阱。

结果

这种疾病类似于噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)样综合征。荚膜组织胞浆菌在支气管肺泡液和骨髓抽吸涂片中发现，但最初被误诊为利什曼虫spp.，另一类病原体，可导致免疫功能低下个体HLH样综合征。

讨论

由于组织胞浆菌病的临床症状是非特异性的，非流行地区的医生可能不熟悉这种疾病模式，因此存在延迟诊断旅行相关病例的风险。在免疫功能低下患者病情不明的情况下，全面记录旅行史是关键。

在接受肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制剂治疗的患者中，播散性组织胞浆菌病是一种罕见但危及生命的并发症。TNF-α和干扰素-γ (INF-γ)在防御中发挥关键作用荚膜组织胞浆菌［1］．TNF-α阻断剂阻碍巨噬细胞的激活和功能，这是发展有效免疫反应的重要步骤[2］．2008年，接受TNF-α抑制剂的患者中出现了组织胞浆菌病的群集病例，导致美国食品和药物管理局(FDA)发布了盒装警告。然而，地理分布是可变的，特别是在非流行地区，许多医生可能没有意识到这种风险。因此，可能会延误对这些病例的诊断。来自非流行国家的患者在国际旅行时可能缺乏对接触和感染风险的认识。

一名68岁的男子在家中摔倒后被送往瑞士一家地区医院。4天前，他的初级保健医生怀疑他患有感染加重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)，并给他开了抗生素治疗(莫西沙星400毫克/天)。除COPD外，患者已知有类风湿关节炎，使用甲氨蝶呤(20mg /周)和英夫利昔单抗(TNF-α抑制剂;每10周300毫克)。此外，患者还患有糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和冠心病。

入院时，患者发热，有低血压和心动过速。实验室分析显示血小板减少症(49 × 10⁹白细胞计数在正常范围(4.4 × 10 9/L)，血红蛋白浓度13.8 g/dL。有轻度凝血功能障碍(国际标准化比值，INR;1.3)，电解质紊乱(钠126 mmol/L，钙2.1 mmol/L)，肾功能下降(血清肌酐122 μ mol/L, eGFR 50 mL/min)，胆红素升高(25.9 μ mol/L)，肝酶升高(天冬氨酸转氨酶198 U/L，丙氨酸转氨酶225 U/L)，炎症参数(c反应蛋白，87 mg/L)。CT扫描显示支气管壁增厚和轻度脾肿大。在没有明确感染病灶的情况下，怀疑COPD加重，将莫西沙星改为头孢曲松(2 g/天)联合泼尼松龙(40 mg/天)，并停用甲氨蝶呤。然而，在接下来的几天里，出现了临床恶化，伴有发热和进行性嗜睡。患者出现贫血(血红蛋白10.1 g/dL)、弥散性血管内凝血(d -二聚体75’140 ng/mL, INR 1.6，纤维蛋白原1.7 g/L)、大量高铁蛋白血症(296’130µg/L)和高胆红素血症(96µmol/L)。

这些发现被解释为不明原因的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。根据经验，抗生素治疗逐步升级至哌拉西林/他唑巴坦(3 × 4.5 g q8h)和强力霉素(2 × 100 mg q12h)，并开始大剂量地塞米松治疗(20 mg/day)。此外，骨髓活检组织被送往我们的中心(伯尔尼大学医院)进行分析。进行了多项微生物试验(包括血液和尿液培养、肺炎球菌和军团菌尿抗原、A、B、C和E型肝炎血清学、艾滋病毒、梅毒、巴尔通氏体属henseale而且昆塔纳布鲁氏菌病,伯纳特氏立克次氏体，利什曼虫spp，人类巨细胞病毒和eb病毒)，没有发现任何感染的证据。

由于入院9天后呼吸衰竭，需要机械通气，患者被转到我们的三级护理医院(伯尔尼大学医院)。重复CT扫描显示广泛的双侧肺浸润，大量肺积液和纵隔淋巴结病(图。1)．血液涂片显示吞噬细胞内的细胞内微生物(直径3-4微米)。在支气管肺泡液涂片和骨髓抽液中也可见到类似的病原体。2A).支气管肺泡液结核病诊断(PCR、涂片和培养)均为阴性。根据这些微生物的形态，a利什曼虫怀疑为细菌感染。由于利什曼病在瑞士不是地方病，我们联系了患者的家属，以获得有关其旅行史的更多信息。结果发现，患者独自旅行，并在巴西(巴伊亚)度过冬季，直到入院前一个月(2019年11月)。由于患者病情危重，初步实验室报告支持由内脏利什曼病引发的噬血细胞淋巴组织细胞病的诊断，我们开始使用脂质体双硫霉素B (5 mg/kg/天)治疗。然而，患者表现为进行性临床恶化，伴有急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭。为了更好地表征显微镜下可见的微生物，咨询了具有寄生虫学和真菌学专业知识的微生物学家，并在显微镜下确定病原体为细胞内荚膜组织胞浆菌酵母。尿液组织原体抗原检测阳性(5.7 EIA/U，截断> 2EIA/L)，支气管肺泡液组织原体抗原检测阳性(4.2 EIA/U)，以及血液和胸腔积液真菌培养均证实此诊断。聚合酶链反应对利什曼虫血液中sp为阴性。

入院时做CT扫描胸部CT扫描显示双侧肺广泛浸润伴大量肺积液及纵隔淋巴结肿大

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荚膜组织浆体酵母的形态。一个出血性(红细胞蓝色箭头)支气管肺泡液，细胞内荚膜组织胞浆菌(黑色箭头)3-4 μ m的酵母。B外周血涂片荚膜组织胞浆菌巨噬细胞(红色箭头)内的酵母(黑色箭头)、红细胞(蓝色箭头)和凝血细胞(黄色箭头)。的荚膜组织胞浆菌酵母呈典型的卵形

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不幸的是，患者病情迅速恶化，在需要插管和通气的呼吸衰竭发作7天后死亡，在开始使用脂质体双性霉素B治疗6天后死亡，这是严重组织胞浆菌病(和内脏利什曼病)的首选治疗方法。

荚膜组织胞浆菌,引起组织胞浆菌病的真菌是普遍存在的，但最常见于特定的流行地区，包括北美、中美洲和南美洲、非洲、印度和东南亚[3.］．在欧洲，只有少数本地组织胞浆菌病病例的报告[4］．h . capsulatum，是一种二形真菌，在受鸟类或蝙蝠粪便污染的土壤中最易繁殖[5］．在较低温度下，h . capsulatum表现为霉菌并产生分生孢子。肺是进入的入口h . capsulatum绝大多数病例是通过吸入分生孢子引起的。只有少数接触者(< 5%)出现有症状的感染[6］．临床疾病的范围很广，从无症状的自限性疾病到取决于暴露强度和宿主免疫反应的危及生命的感染。在大量接触非免疫个体后，受试者通常在两周内出现呼吸道症状和弥漫性肺部受累。在严重的情况下，肺部疾病可能进展，并可能发生呼吸衰竭或肺外播散。在低水平接触后，肺部疾病通常是轻微或无症状的。在这些病例中，x线片显示单个或少数区域的斑片状混浊，随后演变成结节。轻、重度病例可出现肝门和纵隔淋巴结肿大。有基础肺气肿的患者可能经历进行性肺部疾病(慢性肺组织胞浆菌病)，表现为慢性咳嗽、呼吸困难、发烧和疲劳。这种临床表现主要影响上肺叶，类似于结核的再激活并形成空泡[6］．组织胞浆菌病的其他表现包括心包炎、纵隔组织胞浆菌病(纵隔腺炎、纵隔肉芽肿或纤维性纵隔炎)、中枢神经系统组织胞浆菌病或关节炎等风湿病表现[3.，6］．

免疫功能低下的肺组织胞浆菌病未经治疗，通常发展为进行性播散性疾病。播散的征象包括肝脾肿大、肺外淋巴结肿大、皮肤损害和骨髓抑制[6］．在没有高接种量暴露的情况下，弥漫性肺混浊可能提示弥散性疾病的存在[6］．TNF-α阻断导致巨噬细胞活化受损，这对于诱导有效的细胞介导免疫至关重要[2］．有趣的是，扩散的风险取决于TNF-α抑制剂的类型，与可溶性TNF-α受体(依那西普)相比，抗TNF-α单克隆抗体(英夫利昔单抗和阿达木单抗)的风险更高[7］．Vergidis等回顾性分析了98例接受TNF-α抑制剂患者的组织胞浆菌病。大多数患者有潜在的类风湿性关节炎，超过75%的患者有播散性疾病[8］．

由于组织胞浆菌病的临床症状是非特异性的，因此在非流行地区旅行相关病例存在延迟诊断的风险，详细记录旅行史至关重要。使用TNF-α抑制剂治疗的患者出现长期发热性疾病或肺炎应引起医生的考虑荚膜组织胞浆菌感染是一种可能的致病原因，特别是当病人曾到流行地区旅行时[7］．

我们的病例说明，通过光学显微镜分配病原体可能是困难的，即使在第一眼荚膜组织胞浆菌在血涂片中可见。在这种病原体很少遇到的环境中尤其如此。最初的显微镜错误识别荚膜组织胞浆菌酵母作为利什曼虫sp .可能是由于这两种病原体主要可以在巨噬细胞中找到，并且这两种病原体都可以在巴西遇到[9，10］．然而，这些微生物在形态上有重要的差异，这使得它们能够可靠地区分h . capuslatum而且利什曼虫spp。(无花果。3.):无鞭毛利什曼原虫略小(2-3微米)h . capsulatumvar。capsulatum酵母(2-4 μ m)，缺乏卵球形球状结构，这是特征组织胞浆菌属spp。10，11］．此外，大细胞核和显著的深染杆状细胞器，称为着丝体，典型的无芒利什曼原虫，不存在h . capsulatum酵母细胞[11］．我们想强调的是，着丝体的存在是显微鉴定的重要标准利什曼虫spp . .疑似病例的显微鉴别诊断h . capsulatum包括假丝酵母glabrata，隐球菌仕达屋优先计划．，卡式肺，球孢子菌属spp。芽生菌性皮炎，Talaromyces marneffei,刚地弓形虫［10，12］．抗原检测的平均敏感性为80%，特异性为>的90%，可用于组织胞浆菌病的快速诊断。然而，测试性能因所使用的产品、所分析的标本、是否存在免疫抑制(如艾滋病)和疾病严重程度而有很大差异[13］．

骨髓抽吸液中的无芒利什曼原虫。在单个无鞭毛体(黑色箭头)中，特征的着丝体(红色箭头)和细胞核(黄色箭头)清晰可见

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该患者的临床症状和实验室检查结果符合噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)的诊断。组织胞浆菌病和利什曼病都可以模拟HLH样综合征[9，14］．HLH的特征是过度炎症和异常免疫激活导致的组织破坏。免疫失调状态是由活化的巨噬细胞和淋巴细胞下调不足引起的[15］．HLH综合征的诊断基于HLH-2004试验中使用的炎症标志物升高的典型临床表现[16］．重要的诊断标准包括发热、外周血细胞减少、骨髓吞噬、高铁血症和可溶性CD25升高。HLH综合征包括对HLH定向免疫抑制治疗有反应的病症(定义为“HLH疾病”)，但也包括需要完全不同治疗方式的病症(例如组织胞浆菌病)，这些病症被归入“HLH疾病拟态”的术语[17］．HLH相关组织胞浆菌病是一种罕见的疾病，死亡率高(⁓30%)，主要见于获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)患者[14］．对于严重组织胞浆菌病的治疗，建议脂质体两性霉素B(每日3.0 mg/kg)治疗1-2周，随后口服伊曲康唑[3.］．伊曲康唑应继续使用至少12个月，直至临床症状缓解、抗原血症清除和抗原性尿减少至< 4 ng/mL [3.］．对于组织胞浆菌病引发的HLH患者，辅助免疫抑制治疗或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的益处尚不清楚[14］．

在开始使用TNF-α抑制剂治疗之前，应评估患者以前的暴露情况h . capsulatum．这包括生活在非流行地区的患者的详细旅行史[7］．自h . capsulatum在被鸟类或蝙蝠粪便污染的土壤中增殖最好，与接触有关的活动包括探索洞穴、挖掘、建造、拆除、改造、木材切割和收集，以及清洁被鸟类或蝙蝠粪便覆盖的结构[5］．如果有证据表明可能接触或既往疾病，应在开始治疗前进行胸部x光检查，并评估潜在组织胞浆菌病的可能迹象，如钙化结节或淋巴结[7］．如果患者在TNF-α受体阻滞剂治疗前2年被诊断为组织胞浆菌病，或者如果临床、x光片或实验室检查结果表明患者在这段时间内可能患有组织胞浆菌病，本指南建议考虑抗真菌预防[3.］．对于CD4细胞计数< 150细胞/mm3的艾滋病毒感染者，建议在组织浆菌病发病率为110例/ 100患者-年的特定流行地区使用伊曲康唑预防[3.］．

总之，我们强调，在非地方病环境下，组织胞浆菌病的正确和及时诊断可能具有挑战性，特别是当感染呈现罕见的表现，如HLH时。在这种情况下，详细记录旅行记录是关键。两种病原体,h . capsulatum而且利什曼虫种，共享重叠的流行区域，并可能引发HLH。通过光学显微镜正确鉴定病原体可能具有挑战性，但存在特定的病原体特征，如囊状结构在h . capsulatum或无芒利什曼原虫的着丝体有助于区分这些病原体。强烈建议咨询具有该领域专业知识的经验丰富的微生物学家，这可能有助于加速诊断过程。

根据合理要求，可从通讯作者处获得数据。

艾滋病:

获得性免疫缺陷综合症

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

艾滋病毒:

人体免疫缺陷病毒

丙种球蛋白:

静脉注射免疫球蛋白

食品药品监督管理局:

食品和药物管理局

通过:

Hemophagocytic lymphohistiocytosis

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子α

我们感谢病人的法定监护人同意发表。

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定的资助。

作者及隶属关系

1. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院感染科

   伊芙琳·霍夫曼，斯特凡·齐默尔利和Cédric赫泽尔

2. 瑞士伯尔尼大学传染病研究所临床微生物学系

   康拉德Muhlethaler

3. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院Inselspital血液科和中央血液学实验室

   马提亚Pollak

4. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院Inselspital诊断、介入和儿科放射科

   丹尼尔·奥特

5. 瑞士伯尔尼大学伯尔尼大学医院重症监护室

   诺拉Bienz

贡献

Eveline Hofmann:参与论文写作。Konrad Mühlethaler:参与论文写作，贡献分析工具。Matthias Pollak:参与论文写作，提供分析工具。Daniel Ott:参与论文写作，提供分析工具。Nora Bienz:参与论文的撰写。Stefan Zimmerli:参与论文写作。Cédric Hirzel:参与论文写作。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到伊芙琳霍夫曼．

伦理批准并同意参与

获得患者法定监护人的书面知情同意。根据当地伦理委员会(Kantonale Ethikkommission Bern)，本病例报告不需要进一步的伦理批准。

发表同意书

发表时需获得患者法定监护人的书面知情同意。

相互竞争的利益

代表所有作者，通讯作者声明没有利益冲突。

出版商的注意

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