晚期前列腺癌的重复网络元分析:一个案例研究和改变建议

背景

研究重叠和重复在成对和网络系统回顾和元分析的背景下都是一个公认的问题。作为一个案例研究，我们进行了一项范围综述，以确定和检查最近出现了几种新疗法的特定疾病环境中的重复网络荟萃分析(nma):激素敏感性转移性前列腺癌(mHSPC)。

方法

于2020年1月系统检索了MEDLINE和EMBASE，以进行间接或混合治疗比较或网络荟萃分析，并根据风险比量表报告了时间-事件结果。资格决定和数据提取由两名独立评审员进行。

结果

共确定了13篇符合条件的综述，分析了3至8例随机比较，包括1773至7844例个体患者。虽然纳入的试验和治疗显示了高度的重叠，但我们观察到在纳入的数据、统计方法、报告和推断方面，已确定的综述之间存在相当大的差异。此外，关键的方法细节和具体的来源数据往往不清楚。

结论和建议

重复的nma之间的差异，以及报告的不足之处，可能会影响对最佳疗效的识别。特别是在快速发展的领域，综述作者应该了解所有相关的研究，以及其他可能存在重叠或重复的综述。我们建议提前发布评审方案，对项目的具体目标或范围有更清晰的认识，并且报告包括工作如何建立在现有知识基础上的信息。源数据和结果应清晰完整地呈现，以便进行公正的解释。

研究的重叠和重复是一个公认的问题，无论是成对的还是网络系统的回顾。据估计，2 / 3的配对元分析[1]并且超过四分之三的已发表的网络元分析(nma)与至少一个相互重叠，通常是在很高的程度上[2］．评论人士指出，就独立复制而言，部分复制是合理的，但大规模复制则有造成混淆和浪费工作的风险[1]，在COVID-19等领域迅速发展的背景下，这一问题可能会进一步加剧[3.］．

网络元分析是一种越来越有影响力的证据合成工具，特别是在多种治疗要根据共同的护理标准进行排名，或没有直接比较数据存在的情况下。然而，NMA的方法有很多，而且还在不断发展。因此，研究重复的部分原因可能是对其行为缺乏共识，特别是在应包括和比较哪些干预措施、试验和数据项的选择上缺乏共识[2］．尽管对PRISMA语句进行了网络扩展等努力，但这种情况仍然存在[4]以及《生活系统评论》的出现[5，6］．

几十年来，雄激素剥夺疗法(ADT)一直是激素敏感性转移性前列腺癌(mHSPC)的既定护理标准。然而，最近的试验和成对荟萃分析[7，8]已证明在ADT中添加多西他赛或醋酸阿比特龙可提高生存率，这引发了关于其相对优点的争论[9，10，11］．此外，有一种观点认为，对这些治疗的反应可能受到被定义为“高容量”或“高风险”转移性疾病(HVD [12]或HRD [13])。由于我们自己在这一领域的研究，我们意识到多个nma具有相似的范围，但显然不同的方法和结论。因此，我们进行了范围审查，以识别和评估这种情况下的研究重复，并总结审查之间的结果和结论的差异。这样做的目的是突出重要问题，并为未来的实践提出建议。

文献综述

为了确定一个有代表性的评论队列，我们进行了系统搜索(见附加文件)1)用于间接治疗比较(ITC)，混合(或多个)治疗比较(MTC)和mHSPC设置中的系统治疗的网络荟萃分析(NMA)。符合条件的评价不需要是系统的，但必须至少提供一个基于证据的推断，即间接治疗比较与风险比量表报告的时间-事件结果。为避免与最近的治疗进展混淆，[14，15]，我们专门针对同时引用“多西他赛”和“阿比特龙”的荟萃分析，但排除了“enzalutamide”或“apalutamide”的分析。搜索最初于2019年5月在MEDLINE和EMBASE数据库中进行，并于2020年1月更新(通过OVID接口)，不受出版年或语言的限制。初步筛选研究设计和疾病设置的综述摘要，随后进行全文筛选以确认合格性。来自美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)会刊的摘要可能符合条件。如果一份报告被接受为会议摘要，但随后作为同行评议的文章发表，我们将两者都包括在内，但从文章中提取数据。

数据提取

两名独立审稿人(DF和SB)提取了关于审评完成时间的数据，根据提交同行审评或提交会议委员会的日期进行估计;以及进入公共领域的结果，由同行评审文章或会议摘要书的出版日期估计。我们还提取了资金来源、纳入试验和患者的纳入和排除标准、终点和重要患者亚组的定义、网络hr本身的数据，以及用于获取这些数据的统计方法和软件的细节。具体来说，我们记录了主要分析使用的是共同效应模型还是随机效应模型，是在贝叶斯统计框架下还是在频率论统计框架下，网络不一致性和异质性测试的细节，以及是否调整了任何试验级因素。此外，我们获得了符合条件的综述中包括的所有试验的原始来源出版物，并提取了相关终点的报告hr(见附加文件)4而且5)的资料，并附有获取资料的统计方法详情。最后，我们对照PRISMA-NMA检查表对每一篇文献进行评估([4];参见附加文件6)．

数据分析

我们的主要综合是对目标、范围、方法、报告和解释的回顾进行叙述比较，以形成NMA重复的潜在程度的范例。特别地，我们的目的是强调对综述质量或解释有特殊后果的方面。我们还提取了报告的醋酸阿比特龙与多西他赛对事件时间终点影响的风险比，并尝试使用Stata v15.1 (StataCorp LP, College Station, TX)和用户编写的“网络”包从报告的试验结果中重新创建每个NMA的结果[16］．我们记录了不同评论之间估计效应大小和精度的变化，并就如何用观察到的评论特征的差异来解释这种变化提出了叙述建议。

我们确定了19篇符合条件的文章，发表于2017年8月至2019年12月，描述了13篇单独的综述。十篇评论[17，18，19，20.，21，22，23，24，25，26]在同行评议的期刊上报道，其中5个之前也以一个或多个会议摘要的形式出现[27，28，29，30.，31，32］．三次进一步检讨[33，34，35]只在会议记录中有所描述。流程图显示在附加文件中2，并在附加文件中总结符合条件的评论3.．

相关评审的描述

符合条件的综述中纳入的所有试验都调查了在雄激素剥夺疗法(ADT)的标准治疗中添加一种或多种治疗，如阿比妥龙、塞来昔布、多西紫杉醇和唑来膦酸，与ADT单独或这些治疗的组合相比[36，37］．一个大型适应性试验[38]比较了同一方案下的多个研究治疗方法，这样来自14个随机比较的数据在9个试验方案的综述中得到了体现。每一篇综述都使用了来自3到12个随机比较的数据。1)，包括1773至7844名病人。每个综述的试验和治疗比较矩阵如图所示。1，同时分析这些数据得到的理论网络如图所示。2．每个相关试验的相关源数据在附加文件中给出4而且5．

变异的来源

我们观察到纳入的综述在综述目标、合格标准和纳入的数据、统计方法、报告和推断方面存在相当大的差异。

审查目标和资金来源

所有13篇符合条件的综述都表明或暗示了确定激素敏感性前列腺癌最佳治疗方法的目标。两篇综述阐述了包含更新结果的额外具体目标[22]及/或改进的方法[21，22］．四项旨在评估预先定义的患者亚组的治疗效果[20.，23，24，25]，其中四项说明了纳入卫生经济考虑的目标[25]或不良影响[18，23，35］．

13项综述中有8项没有报告资金来源或声称没有利益冲突，另有3项声明与工业界有联系，但与任何纳入的试验没有直接利益冲突[25，31，33，34］．在余下的两篇评论中，一篇[24，27]由纳入试验的资助者直接赞助[13，其目的是将该试验置于特定患者亚组的背景下。另一个[22，28]共用一所学术机构，并纳入一项试验[36，37，39]，尽管在该机构之外没有共同的资金来源。由于该项目的合作性质，多个试验研究人员被命名为本综述的共同作者。

包括试验

13篇评论中有7篇在标题或摘要中称自己是“系统性的”[20.，22，23，24，33，34，35]，以及另外4个[18，21，25，26)在他们的报告中至少有一次这样描述自己。只有一个例外[17]报告说已经使用了正式的搜索策略，尽管只有5个[18，21，23，24，26]参考了PRISMA指南[4或提交了审查流程图。所有的综述都明确了激素敏感性前列腺癌(HSPC)的疾病背景，并且仅包括随机对照试验(rct)。九篇评论[17，18，20.，21，22，23，25，33，34]规定试验必须包括一个单独的ADT控制组。在其余的评论中，只有一篇评论[24]包括来自STAMPEDE平台试验的阿比特龙和多西他赛的直接比较，首次作为2017年9月的会议摘要提供[40]，因此可能也有资格进行其他审查(见附加文件3.)．八篇评论[17，19，21，22，26，33，34，35]旨在包括转移性疾病(M1)的试验。两项进一步检讨[24，25]将他们的目标缩小到转移性高容量疾病(M1 HVD)，其中[24[附加地限于新诊断的(即未经治疗)M1 HVD，但提出了敏感性分析，包括其他纳入标准更广泛的临床相关试验的数据。相比之下，另外三篇综述明确扩大了他们的标准，包括高危临床试验。20.]或本地高级的[18，23］non-metastatic设置，虽然有一个[18]由于缺乏数据，他们最终将分析限制在M1试验中。

包括治疗

所纳入的治疗方法根据综述的目的而有所不同。八篇评论[17，18，23，24，25，33，34，35]仅包含比较多西他赛或阿比特龙加ADT与单独ADT的数据，反映了临床兴趣的焦点。其他四个包括至少一种来自STAMPEDE平台试验的额外治疗组合[36，37］．两篇这样的评论[19，20.]包括唑来膦酸+多西他赛组合，将其简单地视为额外的多西他赛数据。其余两个[21，22)包括所有STAMPEDE发表了联合治疗与单独ADT比较的结果，以及其他具有类似比较数据的试验(图2)。1）;并进行网络分析(见下面的“统计方法”部分)。其中一篇评论[22]给出了排除一种特定治疗方法(氯酸钠)的明确理由，参考了早期的工作[7]，由于“作用机制的差异”和“在实践中不常用”，治疗被分开考虑。相比之下，最近很少使用的另外两种治疗方法(磷酸发酵素和氟他胺[41，42])是在没有明确理由的情况下，在不同的审查中列入[26］．

包括参与者

患者纳入必须由合格试验的报告数据决定。绝大多数纳入的试验(见附加文件)4而且5)符合意图治疗原则[43];例外的是两个较小的、较早的试验[26，41，42]由于方案偏差或不合格，少数患者未进行分析。

一些综述在HSPC设置中应用了额外的纳入标准，最常见的是转移性疾病(M1;参见上面的“包括试验”部分)。最大的相关试验之一(STAMPEDE [36，37，39])随机选择患有M1和高危非转移性(M0)疾病的男性;但在患者亚组中报告了许多结果，因此M1男性可以包括在仅M1的综述中。然而，综述作者提取或分析这些数据的一致性并不总是明确的。例如，一篇评论[17]指定只有M1男性符合条件，但报道的数据表明STAMPEDE结果为所有抽取随机患者(即M0和M1合并)。

只有两篇评论[20.，23]对M0/M1或HVD以外的患者亚组进行了调查:观察年龄、表现状态、Gleason评分和有无内脏转移。他们都没有像Fisher等人推荐的那样，在元分析环境中使用推荐的“灵巧”方法来测试亚组交互。[44］．

包括结果

所有回顾都集中在相对(危险比)量表上报告的时间-事件结果。13例综述中有11例报告了总生存期(OS)结果3.)，通常认为是该情况下最具临床相关性的结果[45并且在试验和荟萃分析中有一致的定义。10篇综述报告了基于疾病进展时间的中间(次要)结局的结果(附加文件)3.)，但在处理这些数据的方式上，不同的评论存在显著差异。不同试验对结果的精确定义各不相同，一些试验报告了多个中间结果的效应量。正因为如此，一篇综述[20.]认为这些数据“在试验之间的报告不够一致，无法进行汇总”。三篇评论[21，24，26]规定了中间结果的具体定义，目的是最大化一致性，但冒着排除试验和信息丢失的风险。相比之下，两篇综述[22，23]认为，中间结果定义足够相似，从而允许对汇总结果进行临床解释，从使用了多个定义的试验中选择最显著的估计值。其中一篇评论[22]明确报告了他们对定义异质性的观察，并包括对综述结论的潜在影响的讨论(见“主要结果和审稿人解释的比较”部分)。其余的综述没有提供足够的信息来确定如何处理中间结果数据。根据特定的评审目标(参见“评审目标和资金来源”部分)，一些评审考虑了其他结果，但不属于本案例研究的范围。

包括结果

其中两项试验(见“包括试验部分)报告主要分析报告之后的“长期”结果，以使次要结果有足够的时间成熟[12，46，47，48］．特别是在时间到事件的上下文中，更新的结果可以通过捕获额外的事件来提高性能和精度[49］．尽管三份综述明确指出将使用最新的试验报告数据[18，20.，22]，还有许多不一致或不清楚。例如，一篇评论[19]参考了纳入试验的最新结果[47]但似乎使用了一组较旧的结果[46]的分析。会议摘要中报告了另一项试验的更新OS结果[48]，并在会议上公布了中间结果。然而，只有一篇评论[22]将这些结果纳入该试验的旧发表结果中[12］．

统计方法

使用了广泛的统计方法。三篇评论[17，33，34]简单地对纳入的治疗方案与标准治疗方案进行了两两元分析，并基于亚组差异检验进行了间接比较推断[50］．一种更常见的方法，在五篇评论中使用过[18，19，20.，23，25]，即“布赫法”[51]，适用于三处理三角网络，但因估计每个比较的单独异质性方差而受到批评[50］．两篇评论[19，20.]将来自STAMPEDE的“多西他赛+唑来膦酸”比较纳入这样的框架，将其视为额外的多西他赛比较，反映了有时在成对荟萃分析中使用的类似方法[52］．另有四人使用混合治疗比较(MTC)方法分析了四种或更多治疗的网络，或使用频率多变量分析[22]或贝叶斯框架[21，24，26］．这种方法允许间接证据有助于效应估计，从而提高精度[53］．总的来说，在9篇频率论的评论中，有6篇使用了随机效应模型;一个(18]采用共同效应模型;一个(19]使用了混合方法(参见附加文件3.）;还有一个[25不清楚。只有一篇评论[22]报告网络不一致或异构统计信息。没有审查调整任何试验级别的因素。

由于其自适应多臂设计[38]， STAMPEDE试验的多种治疗比较可能是相关的。如果一项综述包括这样的比较，就好像它们是独立的试验一样，重复计算控制臂的观察结果可能会导致夸大的方差。然而，只有三篇评论[21，22，24]明确讨论了这个问题，尽管PRISMA-NMA声明中强调了这个问题[4］．其中一篇评论[21]指出，“同一研究中的治疗比较采用了(贝叶斯)相关先验均匀分布在0-0.95”。另一个(22]试图用治疗组的事件计数来估计相关性本身。两种方法都将唑来膦酸联合组与多西他赛和塞来昔布单独纳入，这增加了多西他赛网络比较的强度。余下的检讨[24]的独特之处是纳入了阿比特龙与多西他赛STAMPEDE的直接比较数据[40，54］．尽管正确地指出了直接比较与ADT的原始比较之间的“登记期间的差异”，以及“每次比较中人口重叠程度的不确定性”[24]，他们没有试图正式解释这一点，而是选择进行敏感性分析。

报告

仅在会议记录中报告了三次审查[33，34，35]，以及另外两个[17，26采取了“致编辑的信”的形式，而不是完整的研究文章;可以理解的是，这些都不符合PRISMA-NMA指南[4］．尽管这八篇完全经过同行评审的文章总体上符合得更好(见附加文件)6)、偏倚风险评估和多组试验处理是常见的遗漏，只有两项综述[22，23提前公布了他们的协议。也有一些结果报告偏见的证据，例如一项综述[26]对中间结果进行了间接估计，但没有对总生存期进行估计，尽管有证据表明两种结果都进行了分析。源数据的报告和统计方法的描述往往很差，因此很难重现所报告的间接治疗比较。源数据使用的不一致，以及患者或事件计数不一致等微小报告错误，进一步阻碍了对如何重新创建此类分析作出合理判断的尝试。

主要结果与审稿人解释的比较

13篇综述中有12篇分析了总生存期(OS)，其中9篇明确报告了阿比特龙与多西他赛的间接估计。尽管有上述差异，但结果相当相似，HRs约为0.80(范围为0.79至0.88)，在5%的水平上具有临界显著性(图2)。3.a).最明显的鉴别特征是两篇综述的置信区间更宽[24，25]，专门报道了高容量疾病(HVD)亚人群。总共八篇评论[17，18，19，23，33，34](包括三项以mtc为基础的检讨[21，22，24]和其中一篇仅限hvd的评论[24)得出了阿比特龙相对于多西他赛的OS优势的初步结论。相比之下，三篇评论[20.，25，35明确地说有没有OS差异;最后覆核的结论[26不清楚。值得注意的是，包括一组相同试验在内的三篇综述的结论有所不同:18，20.]明确指出，他们的分析没有显示出统计学意义，而第三个[19]指出，“尽管由于缺乏比较证据而产生了一些限制，但我们的结果更倾向于[阿比特龙]而不是[多西他赛]”。这似乎是由于同一试验的两份报告之间的效应大小有显著差异[46，47](见“变异来源”一节)，并有一篇综述[19]从早先的报告中摘录

在10项分析中间结果的综述中，7项报告了间接估计[18，21，22，23，24，25，26]和另外两篇，都是会议摘要[33，34]，报告了足够的方法细节和相关结果，以便准确地重新创建相关估计。由于中间结果定义的差异(见“差异的来源”部分)，我们采用了在每次综述中最显著地提出或描述的结果(见附加文件)3.)．这里的估计值变化更大，HRs范围从0.48到0.84(图4)。3.b).这种异质性在很大程度上可以用两篇仅hvd的综述来解释[24，25，报告的效果估计明显较小。其中，一个[24]得出结论，在总生存期和中间结果中都看到了“积极趋势”，而另一项研究[25称“没有发现统计学上的显著差异”。图中第三个不显著的结果。3.B选自一篇综述[26]对方法和源数据的描述特别有限，我们无法重现他们的分析。

在其余六篇评论中[18，21，22，23，33，34]，中间结局结果在常规水平上均显著，这在审稿人的结论中有所反映。然而，图中效应量的异质性仍然很明显。3.b，三篇综述报告的HRs约为0.60 [18，22，23]而另外三个人则在0.50左右[21，33，34］．一篇评论[22]对特定试验中中间结果效应的选择进行了敏感性分析，结果与两种效应量一致。另一个(21]对中间结果定义施加限制以提高一致性，排除了两个试验结果[12，13包括在其他地方。这先天的审评作者对该决定进行了论证，并承认了其潜在的局限性。其余观察到的综述水平异质性似乎是由于一项试验[13]报告了两个中间结果效应大小估计，彼此显著不同(见附加文件5)．

我们对分析转移性激素敏感的转移性前列腺癌治疗方法的nma进行了范围综述和案例研究，确定了13篇符合条件的综述，表明在目标、包括的数据、统计和其他方法、报告和推断方面存在相当大的差异。

总的来说，大多数符合条件的评论都有大致相似的目标，但不一定能清楚地解释为什么他们的方法提供了有益或不同的视角。只有两个[22，23提前在PROSPERO国际前瞻性注册中心(CRD42017071811和CRD42017071268)注册协议，可从https://www.crd.york.ac.uk/prospero)．所有评论，只有一个[26]在两项显示阿比特龙改善生存率的主要试验发表后的一年内报告[13，39］．仅在首六个月内，就有四篇论文提交同行评审[17，18，19，20.]及六份会议摘要[27，28，29，33，34，35被接受了。在前者中，方法比较简单，虽然可以推测传播速度至少是部分动机，但如果后来更深入的工作提出不同的解释，这种审查可能造成混乱。值得注意的是，在总共确定的9篇同行评议文章中，只有3篇引用了同一领域的其他评论。一个(22]以强调研究方法的优势，而另外两个[23，24来证明他们是建立在先前工作的基础上，以澄清具体方面。值得注意的是，尽管在回顾之间观察到差异，但阿比特龙和多西他赛对最终OS结果的估计影响在回顾之间显示出更小的异质性(图2)。3.a)高于中间结果(图;3.b).这表明本案例研究中的治疗效果异质性主要是由纳入数据的不一致性来解释的。

虽然之前已经讨论过元分析和NMA中的重复和重叠[1，2]，据我们所知，这是NMA背景下的第一个详细案例研究，回应了之前对进一步探索的呼吁[2］．我们的文献综述是全面的，我们不知道任何实质性的相关未发表的数据。最具包容性的评论[21，22]纳入了超过75%的相关研究，如果不考虑旧的治疗方法，可以说是100%。1)．相比之下，此前一项针对类风湿关节炎的更大生物制剂网络的研究最多仅为55% [2］．从表面上看，网络(图;2)是相当小和简单的，只有一个多臂试验，没有间接治疗循环。这使我们能够在nma之间进行更清晰、更细粒度的比较，尽管我们无法完全检查网络几何结构和节点的“集中”或“分裂”等问题[2］．此外，我们已经能够强调纳入适应性多臂试验所带来的非常具体的复杂性[38］．由于在整个医疗保健领域，这种新颖试验设计的应用正在增加[55]，因此有必要找出评审方法中可能导致结果有偏差或效率低下的缺陷。为了扩大对各种问题的理解，我们鼓励其他临床环境中的研究人员对重复nma进行类似的案例研究。

在本案例研究中，重复主要是由于在相对较短的时间内出现了多种新的mHSPC治疗，提出了各种悬而未决的问题。所有纳入的评论都有一个明显的局限性，那就是它们使用的是聚合数据。目前正在STOPCAP M1计划内进行一项个人参与者数据NMA [56，57]，并且应该能够解决这里讨论的许多问题。由于大多数数据来自大规模随机对照试验，我们没有试图就试验级偏倚对综述结果的可能影响得出任何结论。我们还注意到，项目协议没有预先公布，部分原因是由于这个项目在一个活跃的研究领域内的重复问题引起的快速概念化。然而，据我们所知，在这一领域没有类似的范围界定工作，我们认为这一遗漏的可能影响可以忽略不计。

新的延长生命疗法的试验在这种情况下继续产生结果，类似的重复nma的情况可能已经出现[58，59，60］．同样，受尊敬的评论人士指出，在2019冠状病毒病背景下，重复工作有风险[61]，例如抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)最近就成为了多项综述的焦点[62，63，64］．正在进行的对COVID-19预后和治疗的快速研究可能会继续提出类似的问题。活累积nma [6]，是对活系统综述一般概念的延伸[5]，已被提出作为研究浪费和网络碎片化(缺乏重叠)问题的解决方案。然而，传播这种审查仍然需要务实的决策，例如关于范围或包括的问题，因此有一定程度重复的风险。

增加发表结果的可用性，例如通过开放获取政策和在线补充数据，在减少来自世界最发达地区的偏见风险和分散研究工作方面具有许多优势。但是，重复工作有明显的费用和资源问题。建议将现有的审查确定为“强制性的第一步”[65在审查过程中。这一建议可以扩大到包括潜在的合格者试用，不论已完成或正在进行。这些问题应该尽早发现，审查作者应该此后跟踪他们的进展，特别是在快速发展的领域。与试验研究人员的沟通是一种有时被忽视的资源，它可能有助于识别额外的数据，并就正在进行和未来的研究达成共识。

网络和间接治疗比较元分析作为识别最佳治疗方法的工具，其有效性可能因重叠和重复而受到影响。纳入的数据、方法、报告和解释可能在相同范围的评审中有所不同，有可能造成混淆。为了缓解这一问题，我们建议在PRISMA-NMA声明之后提前公布详细的审查方案[4］．综述作者应了解所有开发阶段的相关试验和nma，并应提供关于其工作如何建立在现有知识基础上的信息。源数据和结果应清晰完整地呈现，以便进行公正的解释。反过来，审查用户可能需要意识到重复的存在，并在利用审查结论时作出判断。

在这项研究中产生或分析的所有数据都包括在这篇发表的文章及其补充信息文件中。

NMA:

网络分析

mHSPC:

转移性激素敏感性前列腺癌

ADT:

雄激素剥夺疗法

HVD:

高容量的疾病

HRD:

高危疾病

美国国际贸易委员会:

间接处理比较

矿渣MTC:

混合处理比较

M1:

转移性疾病

M0:

Non-metastatic疾病

操作系统:

总生存期

不适用。

这项工作由英国医学研究委员会(MC_UU_12023/24)资助，并得到英国前列腺癌协会(RIA 16-ST2-020)的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备中没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 伦敦大学学院MRC临床试验单元，伦敦大学学院临床试验和方法学研究所，90 High Holborn, London, WC1V 6LJ, UK

   大卫·j·费舍尔，莎拉·伯德特，克莱尔·维尔，伊恩·r·怀特和詹·f·蒂尔尼

贡献

David Fisher:方法论，形式分析，写作-初稿，写作-评论和编辑。Sarah Burdett:概念化、方法论、数据管理、写作评论和编辑。克莱尔·瓦尔:概念化，调查，写作-评论和编辑。伊恩·怀特:方法论，写作评论和编辑，可视化。Jayne Tierney:概念化，写作评论和编辑，可视化，监督。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到大卫·j·费舍尔．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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