血液衍生物治疗阿尔茨海默病的疗效和安全性:系统回顾和荟萃分析

背景

血液衍生物治疗是一种常规的临床治疗方法，而阿尔茨海默病(AD)的治疗较为新颖。为了给AD的治疗提供临床参考，本荟萃分析旨在评价血液衍生物治疗AD患者的疗效和安全性。

方法

对截至2021年12月6日通过PubMed、Embase、Cochrane图书馆发表的符合条件的研究进行了系统的文章搜索，ClinicalTrials.gov、国家知识基础设施数据库、万方数据库等。采用严格的纳入和排除标准对纳入的文章进行筛选。研究选择和数据提取由两位作者独立完成。采用随机效应模型或固定效应模型。采用Cochrane偏倚风险工具评价研究质量和偏倚风险。所有分析均使用Review Manager 5.4进行。本研究是根据系统评价和元分析(PRISMA)偏好报告项目报告指南设计和实施的。

结果

共纳入了三次血浆注射(两次血浆交换和一次年轻血浆输注)和五次静脉注射免疫球蛋白(IVIG)随机对照试验，样本量为1148名被诊断为AD的受试者。干预组和安慰剂组在认知改善和全因停药方面无显著差异(RR 1.10, 95% CI 0.79-1.54)。与对照组相比，干预组在ADAS-Cog (MD 0.36, 95% CI 0.87-1.59)、ADCS-ADL (MD - 1.34, 95% CI 5.01-2.32)和NPI (MD 2.20, 95% CI 0.07-4.32)评分方面的认知能力没有显著改善。即使在最大剂量(0.4 g/kg)下，IVIG对AD患者也具有良好的耐受性，但在AD患者的神经精神量表中，IVIG低于安慰剂(MD 2.19, 95% CI 0.02-4.37)。

结论

血液衍生品治疗AD的疗效有限。未来有必要进行精心设计的大样本量随机对照试验，重点研究针对特定AD亚人群的适当血液衍生物。

系统评审注册

普洛斯彼罗CRD42021233886

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的病因，其特征是进行性认知障碍和人格改变[1］．随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病的患病率迅速上升，对社会公共支出造成巨大负担[2，3.，4］．AD的发病机制复杂，涉及广泛。5，6，7，8，9］．目前还没有已知的有效治疗阿尔茨海默病的方法，因此迫切需要寻找各种可以改善或保持认知功能的潜在治疗方法。

血液衍生疗法是一种常规治疗方法，由一系列临床措施组成，旨在利用血浆、血细胞、免疫球蛋白、凝血因子、白蛋白和其他血液成分等血液衍生物治疗疾病。除了贫血和出血外，由于血液成分的多样性，血液衍生物已被用于多种疾病[10，11］．目前，AD最常见的血液衍生疗法是血浆置换(PE)、血浆输注和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。在一些初步研究中，PE和年轻血浆输注有助于改善AD患者的认知功能[12］．经证实，稀释血浆或注入年轻血浆可使老年小鼠组织恢复活力，提高认知功能[13，14］．虽然明确的机制尚不清楚，但它可能与特定的等离子体成分有关。IVIG包含全范围抗体谱，来自数千名健康捐赠者的血浆。几十年来，它一直被用于治疗自身免疫性疾病患者[15，16，17，18］．此外，除了抗淀粉样蛋白β (Aβ)外，IVIG已被证明具有抗炎和免疫调节功能[19，20.，21］．基于这些好处，IVIG可能是一种潜在的AD治疗方法。

目前，有一些针对血液衍生物治疗AD疗效的随机对照试验(rct)，但得到的结论相互矛盾[22，23，24］．在本研究中，我们系统检索了相关研究，并进行了荟萃分析，以评价血液衍生物治疗AD患者的疗效。考虑到大多数AD患者年龄较大，易发生不良事件，也对安全性进行了研究。

本研究是根据系统评价和荟萃分析(PRISMA)首选报告项目报告指南(附加文件)设计和进行的3.) [25］．本协议已在PROSPERO数据库中注册(注册号为CRD42021233886)。

设计和搜索策略

搜索内容包括PubMed、Embase、Cochrane图书馆、ClinicalTrials.gov到2021年12月6日，中国国家知识基础设施数据库和万方数据库。使用以下关键词进行搜索:阿尔茨海默病*或认知功能障碍或认知障碍或痴呆，血液或血浆或免疫球蛋白，静脉注射或IVIG或抗体，静脉注射或输血或单采或白蛋白，随机对照试验或对照临床试验。详细的检索策略可以在补充中找到。对所收录的文章和评论的引用也被用于搜索其他相关的已发表和未发表的研究的引用。

入选标准

系统评价的纳入标准为(1)AD的随机对照研究;(2)所有受试者均诊断为AD;(3)实验组在基本医疗保障下不给予血液衍生品以外的干预;(4)采用阿尔茨海默病评估量表-cog (ADAS-cog)等相关量表对干预前后实验组和对照组的认知功能进行评估。

排除标准

如果(1)研究报告的细节不足以得出研究结果，则该研究被排除;(2)研究有其他干预;(3)数据库中没有本研究的全文;(4)研究报告是用英语和汉语以外的语言撰写的。

研究结果

我们评估了本研究的主要结果，包括疗效测量，ADAS-cog的改善，这被认为是评估抗痴呆治疗疗效的金标准[26]，以及一项安全措施，全因停产。次要结果包括阿尔茨海默病合作研究/日常生活活动(adc - adl) [27]、神经精神病学量表[28]，阿尔茨海默病合作研究-临床整体变化印象(adc - cgic) [29]，以及临床痴呆评定量表-箱和(CDR-sb) [30.]，进行疗效评估。安全性的次要结果是报告的不良事件。我们不会限制研究的持续时间和每个结果的评估时间点。

数据提取

两名研究者(FZC, DX)独立进行文献检索和筛选，两名研究者(BP, RJP)独立进行数据提取。调查人员通过讨论解决了分歧。提取的数据项包括:(1)研究设计、国家、研究开始和结束日期、发表年份;(2)参与者特征，包括年龄、性别、种族/民族、体型、来源;(3)痴呆类型、干预细节、治疗时间及所有临床评估量表。

偏倚风险

我们根据Cochrane偏倚风险工具对符合纳入标准的研究进行评分[31]，评估随机序列生成、分配隐藏、参与者失明、个人和结果评估、结果数据不完整、选择性结果报告和其他偏差(图2)。1)．纳入的rct在上述项目中被分为低风险(L)、高风险(H)和风险不明确(U)。

数据合成

我们在表中总结了每项纳入研究的研究设计和人口学特征1．具体而言，每项研究的发表年份、样本量、用药情况、疗程等信息将以汇总表的形式呈现1．

治疗效果的衡量

我们使用95%置信区间(CI)将二进制数据作为风险比(RR)进行分析，并将连续数据作为平均差(MD)进行分析，确保连续结果的较高分数对特定结果具有相同的意义。

异质性评估

科克伦的问测试和希金斯粒子我²统计学用于衡量纳入研究之间的异质性。此外，我们通过视觉检查森林图来评估异质性，以评估CI是否有良好的重叠。异质性被认为是显著的如果我²大于50%。

亚群和敏感性分析

由于数据有限，未进行亚组和敏感性分析。但在本荟萃分析中，血液衍生物治疗分为血浆给药和IVIG治疗。

从数据库中共鉴定出10315篇参考文献(图。2)．在排除重复和筛选标题和摘要后，获得了191篇研究的全文，并评估了合格性。根据纳入标准，最终纳入8项研究[12，23，24，32，33，34，35，36］．本研究将AD的血浆相关治疗方法总结为血浆给药。最终分析包括3项血浆给药(2项PE和1项血浆输注)rct和5项IVIG rct (n= 1148)，针对来自美国、西班牙、德国、日本和加拿大的AD患者。纳入研究的具体信息列于表中1．所有分析均使用Review Manager 5.4进行。采用随机效应模型或固定效应模型。由于数据的限制，没有进行敏感性分析。

关于疗效结果的meta分析结果

在所有纳入的研究中，采用ADAS-Cog、ADCS-ADL和NPI测量认知效果。干预组(血浆给药和IVIG)和安慰剂组之间ADAS-Cog评分无显著差异(图2)。3.a, MD 0.36, 95% CI 0.87-1.59，P= 0.57,我²= 0%)。对于血浆给药组，本荟萃分析包括2项rct，共351例患者[12，33］．ADAS-Cog评分变化为MD−1.20,95% CI−3.77 ~ 1.37，P= 0.36,我²= 0%。说明血浆给药并不能有效改善AD患者的认知能力。IVIG共纳入4项rct, 485例患者[23，24，34，35］．ADAS-Cog评分变化为MD 0.82, 95% CI−0.58 ~ 2.22，P= 0.25,我²= 0%。IVIG在改善认知功能方面也没有取得令人满意的表现。

干预组(血浆给药和IVIG)与安慰剂组之间ADCS-ADL和NPI评分无显著差异(图2)。3.b, MD−1.34,95% CI−5.01-2.32，P= 0.47,我²= 60%;无花果。3.c, MD 2.20, 95% CI 0.07-4.32，P= 0.04,我²= 0%)。在血浆给药方面，ADCS-ADL无显著差异(P= 0.21)和NPI (P= 0.66)分数。这表明，血浆注射与认知功能的改善几乎没有任何关系。对于IVIG，在ADCS-ADL方面，IVIG的最大剂量优于安慰剂组(图。3.b): MD−5.14,95% CI−9.03至−1.25，P= 0.01,我²= 0%。但IVIG组NPI评分低于安慰剂组(图2)。3.c): MD 2.19, 95% CI 0.02-4.37，P= 0.05,我²= 0%。

关于安全性结果的meta分析结果

所有纳入的研究都进行了安全性荟萃分析。结果发现，血衍生品组与安慰剂组全因停药率无明显差异(图2)。4a, RR 1.10, 95% CI 0.79-1.54，P= 0.58,我²= 0%)。然而，血浆给药与较高的不良事件发生率相关(图。4b): RR 1.29, 95% CI 1.13-1.47，P= 0.0002,我²= 0%。在AD患者中，IVIG与安慰剂相比，不良事件没有差异(图2)。4b): RR 1.01, 95% CI 0.85-1.21，P= 0.87,我²= 0%。

这是第一个评价血液衍生品治疗AD疗效和安全性的综合荟萃分析。为保证可信度，本荟萃分析仅纳入证据质量较高的rct。排除了所有非随机对照试验，如队列研究。同样，未经同行评审的预印本将不包括在内。

血浆给药组(PE和血浆输注)与安慰剂组各量表评分差异均无统计学意义。仅在有限的研究中发现了血浆治疗的益处。2020年摩斯[12]， PE在CDR-sb评分和adc - cgic评分上均优于安慰剂组，尤其是轻度AD患者。2019年在沙[32]，青年血浆输注组ADCS-ADL评分优于安慰剂组。

PE治疗AD的理论基础之一是sink hypothesis [37］．根据假设，a β水平在脑脊液(CSF)和血浆中是一种动态平衡[38］．PE去除血浆Aβ后脑脊液Aβ水平下降，可能有利于AD的发生。39］．此外，体育亦可减轻长者血液中可能含有的某些老化因素对身体组织所造成的损害[40］．研究发现，血浆β2微球蛋白(β2M)和C-C基序趋化因子11 (CCL11)水平随年龄增加而升高，并与AD的进展呈正相关[41，42，43，44，45］．PE可能通过降低β2M、CCL11和其他未知衰老因子对AD患者产生有益作用。年轻血浆输注可能会带来许多有益因素，如血栓反应素-4，可促进突触发生和滋养神经，从而对老年受者的认知能力产生有益影响[46］．年轻血浆输注已在小鼠身上取得成功，因为老年小鼠的学习和记忆功能在注入年轻血浆后得到了显著改善[47］．

鉴于这些原因，血浆给药，包括PE和血浆输注，在AD的治疗中仍具有治疗潜力。但这不仅需要更复杂的随机对照试验，未来还需要对血浆中的抗衰老和衰老因子进行进一步研究。在安全性方面，血浆给药不良反应发生率较高，这可能与治疗的侵入性和血浆成分的复杂性有关。尽管这些不良事件中的大多数不是致命的，也很容易控制，如血压变化、头晕和感染，但应注意，因为老年人更容易受到这些事件的影响。

IVIG组的临床疗效也有限。研究表明，IVIG含有抗Aβ抗体，可促进脑内原生形成的Aβ沉积物的清除[48］．然而，IVIG和安慰剂治疗组在ADAS-Cog评分方面没有发现显著差异。高剂量(0.4 g/kg) IVIG组仅在ADCS-ADL评分(P= 0.01)。虽然这项荟萃分析的结果令人失望，但IVIG可能在短期内改善MCI和脑萎缩[34］．干预2年后，IVIG组与安慰剂组在认知功能改善方面无明显差异，但IVIG可在1年内缓解MCI患者的脑萎缩并显著改善认知功能[34］．提示IVIG对AD超早期病程的治疗更有帮助。

令人惊讶的是，IVIG组在NPI量表上表现最差，NPI量表通常用于评估老年痴呆症患者的神经和精神状态，这表明IVIG恶化了AD患者的行为和心理症状[49］．一种可能的解释是IVIG迅速降低了CSF Aβ水平[23]，这已被证明与神经精神症状的增加有关[50］．据报道，在AD患者中，抗炎细胞因子IL-10与NPI总评分呈负相关(NPI评分以0分最好)[51]， IVIG的存在显著提高了体内外IL-10的表达[52，53］．但考虑到可能发生不良事件的风险，不太可能应用更高剂量的IVIG来增强其抗炎作用[54，55］．ad特异性IVIG可能是一种替代方法，因为经过纯化和重组多克隆抗体技术，它可以含有更高浓度的精选抗体，如抗a β、抗tau蛋白和抗炎抗体[56，57，58，59，60］．此外，越来越多的人认为认知障碍可能是由于Aβ低聚物的神经毒性所致[61］．因此，针对Aβ低聚物而非单体开发特异性IVIG可能是另一种治疗选择。为了安全性，IVIG和安慰剂在全因停药和不良事件方面没有显著差异。因此，IVIG是一种安全的治疗方法。

自从1991年淀粉样蛋白级联假说发表以来，AD治疗主要集中在单克隆抗a β抗体[62]， β-分泌酶抑制剂[63]和γ-分泌酶调节剂[64]和抑制剂[65］．但是他们并没有成功地减缓AD患者认知功能的逐渐丧失。单靶点药物可能不能很好地干扰发病机制复杂的AD的进展。血浆中含有丰富的抗体谱和有益因子，可能是寻找抗AD药物的重要资源。除了血浆和IVIG外，一种新的血液衍生物GRF6019已被开发并用于AD研究[66］．GRF6019由健康捐赠者的混合血浆制成，但会消耗免疫球蛋白和凝血因子。在一项治疗轻度至重度AD患者的试点试验中，该药物表现出极好的安全性、可行性和耐受性[67］．未来的试验旨在确定GRF6019和相关血浆组分在AD中的潜在功能益处。

当然，一些局限性可能会影响我们的元分析结果。首先，虽然搜索策略是严格的，但我们可能无法包括某些研究，如非英文或非中文，以及不在搜索数据库中的出版物。其次，由于本荟萃分析仅涵盖具有高质量证据的随机对照试验，因此收集的数据有限。纳入的随机对照试验主要在美国进行，因此数据仅具有微弱的代表性。最后，我们不能排除发表偏倚的影响和一些混杂因素造成的潜在影响。

血液衍生物治疗是治疗AD的安全方法。但这项荟萃分析表明，血液衍生品疗法在改善认知方面的益处是有限的。由于AD的血浆成分和发病机制的复杂性，有必要研究哪些血浆成分在AD的治疗中发挥作用。未来需要更大、更长时间的随机对照试验，以证实血液衍生物治疗AD的真正临床潜力，特别是对MCI患者。

不适用。

广告:

阿尔茨海默病

丙种球蛋白:

静脉注射免疫球蛋白

体育:

血浆置换

一个β:

-β淀粉样蛋白

相关的:

随机对照试验

棱镜:

系统评价和元分析的首选报告项目

ADAS-cog:

阿尔茨海默病评估量表

ADCS-ADL:

阿尔茨海默病合作研究/日常生活活动

NPI:

神经精神病学的库存

ADCS-CGIC:

阿尔茨海默病合作研究-临床变化的全球印象

CDR-sb:

临床痴呆评定量表-方框和

李:

低风险

你:

不清楚风险

H:

高的风险

CSF:

脑脊髓液

β2 m:

β2微球蛋白

CCL11:

C-C基序趋化因子

在此，我们衷心感谢北京协和医学院为我们提供的良好环境和WiFi服务。

本研究由四川省科技计划项目(No. 2019YFS0105)、中央高校基本科研业务费专项资金(No. 3332022159)和四川省卫生健康委科研计划项目(No. 19PJ305)资助。

作者及隶属关系

1. 中国医学科学院北京协和医学院输血研究所，成都610052

   费章成，潘波，裴仁军，陈忠生，杜曦，曹海军，李长庆

贡献

FZC, PB, PRJ, DX, CZS, CHJ, LCQ参与了回顾概念和设计。FZC和CHJ制定了审查方案。PB、PRJ和CZS进行了检索，确定了要纳入综述的出版物，并综合了结果。FZC撰写了审查的初稿。CHJ对手稿进行了批判性的修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Haijun曹或长庆李．

伦理批准并同意参与

这并不包括对人类和动物的实验。提交此稿件不存在任何利益冲突。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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