癌症患者抑郁的有效管理(ENHANCE):对抑郁症状干预的随机对照试验进行混合系统评价和网络荟萃分析的方案

背景

抑郁症在癌症患者中很常见，与较低的治疗参与度、较低的护理满意度、较差的生活质量、更大的症状负担和更高的医疗成本相关。各种类型的干预(如药理学，心理治疗)被用于治疗抑郁症。然而，在癌症患者中，这些证据是有限的。此外，不同方法的相对有效性和可接受性尚不清楚，因为尚未对所有可用的治疗方法进行直接比较。我们将通过使用综述综述和系统综述方法的混合概述，对癌症患者的抑郁症干预措施进行网络元分析(NMA)来解决这一问题。

方法

我们将从对癌症患者进行抑郁干预的随机对照试验(rct)的系统综述中搜索并提取数据，然后对最近的rct进行补充搜索。我们将纳入随机对照试验，比较药物、心理治疗、运动、联合治疗、协同护理或补充和替代药物干预与药片安慰剂、无治疗、等待名单、常规治疗或最低治疗对照组，或直接在目前患有癌症或有任何癌症史和抑郁症状加重的成年人中进行面对面试验(在验证量表上得分高于临界值或符合诊断标准)。我们的主要结果将是抑郁症状的改变(标准化平均差异)和干预可接受性(退出的百分比)。我们的次要结局将是6个月抑郁症状、健康相关生活质量、不良事件和死亡率的变化。我们将使用RoB 2工具独立筛选合格性、提取数据并评估偏倚风险。我们将在Stata中使用频率随机效应多元NMA，在累积排名曲线下使用排名图和曲面来综合证据并获得干预组的排名。我们将使用本地和全局测量方法探索异质性和不一致性，并使用网络元分析(CINeMA)框架评估结果的可信度。

讨论

我们的发现将为治疗癌症患者的抑郁症提供最好的证据。这些信息将有助于通过确定当前文献中的空白，为临床指南、循证治疗决策和未来的研究提供信息。

系统评审注册

提交给PROSPERO(记录编号:290145)，等待注册。

与一般人群相比，癌症患者出现抑郁症状的几率增加了5倍，其中四分之一的患者出现了临床显著症状[1］．此外，癌症患者患重度抑郁症的风险是一般人群估计患病率的2至3倍[2］．患病率从16%至25%不等[3.]，由于方法标准、使用的各种筛查方法和诊断仪器以及癌症类型和严重程度的不同，估计结果差异很大[3.，4，5］．在癌症患者中确定抑郁症的存在也特别具有挑战性，因为很难区分癌症和临床抑郁症的正常心理痛苦和悲伤[6］．此外，与癌症相关的症状和与治疗相关的副作用(如疲劳、体重减轻和睡眠障碍)与抑郁症的诊断标准重叠[6］．然而，识别和治疗抑郁症是至关重要的，不仅对癌症患者的福利和生活质量，而且对最大限度地提高癌症治疗的有效性、效率和可接受性。

癌症患者的抑郁与较低的治疗参与度有关;对护理和生活质量的满意度较低;更严重的焦虑、疼痛和疲劳;以及更高的医疗成本、资源使用和死亡率[7，8，9］．此外，即使在没有正式诊断为重度抑郁症的情况下，抑郁症状也已被发现是死亡率和疾病相关负担的独立危险因素(例如[9，10，11，12])。因此，确定对癌症患者有效且可接受的抑郁症治疗方法具有关键的临床重要性，而对最佳管理策略的更好认识也可能鼓励卫生专业人员在临床实践中更常规地评估和治疗抑郁症[13］．

许多不同类型的干预措施被用于治疗癌症患者的抑郁症，通常是联合使用。14］．其中包括心理疗法，如认知行为疗法(CBT)、问题解决疗法、支持性疗法、咨询和团体治疗;药物干预，包括抗抑郁药和兴奋剂;运动干预;协作护理干预措施，包括各种卫生专业人员(如医生、病例管理人员和精神卫生专家)与患者在处理问题方面的积极合作，以及补充和替代医学干预措施，如针灸[14，15，16，17，18，19］．然而，这些干预措施在癌症患者中的有效性、成本效益和可接受性的证据是有限的和复杂的[16，18，20.］．因此，对实践的影响尚不清楚，临床指南不得不借鉴一般人群抑郁干预的数据，而不是针对癌症的研究[18，20.］．然而，在癌症患者和普通人群中，干预措施的益处和副作用可能有所不同[16］．此外，由于没有证据表明一种干预措施优于另一种干预措施，指导方针在很大程度上仅限于对各种方法的总体有效性的宽泛陈述[19］．

获得关于不同类型抑郁症干预措施的相对有效性和可接受性的信息，将通过为临床医生提供关于哪种干预措施最合适的指导，并为政策制定者提供资源分配的良好证据，从而加强心理肿瘤护理的提供。由于尚未对所有可用的抑郁症治疗方法进行直接比较，因此无法获得此类数据;然而，鉴于大量的随机对照试验(rct)和荟萃分析已经评估了癌症患者抑郁症的特定干预措施(例如[16，21，22])，有足够的数据可以结合使用网络元分析(NMA)对现有干预进行直接和间接比较。

NMA是一种先进的技术，它可以通过在没有始终以面对面形式进行的治疗方案之间进行间接比较来填补文献中的空白，并可以根据感兴趣的结果生成哪些治疗是最好的，哪些是第二好的等等级[23，24］．例如，它以前曾被用于比较抗抑郁药物治疗重度抑郁症的疗效和可接受性[25］．此外，它还可以比较本质上非常不同的干预措施，例如药物治疗和运动(例如[26，27])，即使比较组可能不同[27，28］．临床医生和决策者迫切需要这些关键信息，但传统的元分析无法提供这些信息。事实上，越来越多的人认识到，基于NMA的系统评价是治疗指南中最高水平的证据[24］．我们建议进行一项NMA，总结目前关于治疗癌症患者抑郁症的文献，并根据疗效和可接受性对竞争干预措施进行排名。对冠状动脉疾病患者抑郁症干预效果的比较已经完成，并为我们的方法方法提供了信息[27］．

这项NMA的主要目的是比较已诊断为癌症的患者中现有治疗抑郁症的疗效和可接受性。主要研究问题如下:(1)什么治疗方法对减轻癌症患者的抑郁症状最有效，(2)什么治疗方法对控制癌症患者的抑郁症状最可接受?使用患者、干预、比较和结果(PICO)框架，我们搜索回答这些问题的研究的标准如下:

• 参与者:(a) 18岁及以上成人参加者;(b)患有癌症或有任何癌症史;(c)抑郁症状加重(即在经验证的抑郁筛查仪器上得分超过分界点或在标准化临床诊断面谈中达到诊断标准(例如DSM-5 [29])用于评估重度抑郁障碍、适应障碍或心境不良障碍);(d)在任何环境下参加针对抑郁症状的随机对照试验

• 干预措施:任何现有的抑郁症治疗方法，包括药物治疗、心理治疗、运动、联合治疗和协作护理，以及补充和替代医学(CAM)干预

• 比较:任何适当的比较组，包括常规护理组、安慰剂组、无干预组、等待组、注意力对照组或其他抑郁症治疗

• 结果

  • °主要的

    1. (一)

       有效性反应(组间抑郁症状平均变化分数)8周后(范围4-12周)从基线验证抑郁症测量

    2. (b)

       任何阶段的可接受性(因任何原因中断干预/比较器的患者百分比)

  • °二次

    1. (一)

       长期随访:在26周(范围为20至30周)对抑郁症进行评估

    2. (b)

       与健康相关的生活质量(HRQoL)，或者，如果没有，在验证量表上，从基线开始8周(范围4-12周)后的一般生活质量(组间平均变化分数)。如果有足够的数据，我们将把生活质量细分为身体、社会和情感领域。

    3. (c)

       研究开始后12周内发生的不良事件(因干预相关不良事件而退出研究的参与者百分比)

    4. (d)

       死亡率(所有原因;在最长的随访时间内，在治疗后或治疗期间(与癌症相关或其他)死亡的参与者的百分比

该协议密切遵循Doyle等人的方法。[28]和PRISMA扩展声明，用于报告纳入NMA的系统评价[30.］．我们在附加文件中提供了一份完整的PRISMA-P清单1．如果在评审过程中需要对本方案进行任何修订，我们将在注册记录中添加细节和理由，并在最终的系统评审结果报告中报告这些内容。

公众和患者参与(PPI)

PPI帮助我们细化了研究问题的重点，PPI将继续在本研究的运行中发挥关键作用。在项目开始时，由两位经验丰富的专家(GM和KV)组成的PPI小组被招募到指导委员会。他们接受了关于研究方法的培训，并与研究团队的其他成员一起完善了研究资格的PICO标准。展望未来，PPI小组将协助解释NMA结果，确定对实践的影响，并传播调查结果。在制定该方案时，我们使用患者和公众参与报告指南2 (GRIPP2-SF [31];)，可在附加文件中获得2．

合格标准

研究类型

符合条件的研究将是对目前患有癌症或有任何癌症史的患者进行抑郁干预的随机对照试验。基于癌症和/或慢性身体健康问题患者抑郁症管理临床指南的感兴趣的干预措施[19，20.，32，33]，包括药物疗法、心理疗法、运动疗法、联合疗法和协同护理干预，以及CAM方法。作为结果测量，使用任何这些干预措施的研究都应采用有效的抑郁量表或诊断性访谈，能够报告抑郁或抑郁症状从基线或治疗前到治疗后的(潜在)变化。然而，抑郁症不一定需要被指定为主要结果;将抑郁症报告为主要结果之一或次要结果的研究，只要满足其他纳入标准，仍然有资格纳入。不是已建立的心理疗法，也不是由受过专业训练的治疗师提供的心理干预将被排除在研究之外。正如Chaimani等人建议的那样。[34]，如果研究符合合格标准，可以考虑将搜索过程中出现的其他未指明的干预措施纳入网络，并且干预措施的纳入可以通过例如提高结果的精度来补充分析。所包括的研究将在同行评审期刊、评论文章或RCT登记处发表(英文)。

参与者

参与者年龄为18岁及以上，目前患有癌症或有任何癌症史，处于任何治疗阶段(预处理、积极治疗或治疗后)。参与者必须参加以抑郁升高为主要或次要结果的随机对照试验，在基线和干预后使用有效的抑郁症状测量方法进行评估。由于抑郁症升高的阈值可能并不总是被报道，并且数据可能并不总是可以从作者那里获得，我们将纳入那些没有明确指定抑郁症升高作为纳入标准的试验参与者，只要所有干预组和对照组的基线平均抑郁评分至少比有效抑郁症测量的临床截止值高出一个标准差。如果参与者患有(a)癌症以外的诊断，(b)产前/产后抑郁症，(c)双相情感障碍或精神病性抑郁症，或同时患有继发性精神病诊断，我们将排除他们。如果一项研究的部分但不是全部参与者符合纳入条件(例如，如果他们包括癌症患者和其他疾病患者)，那么我们将只要求作者提供符合条件的患者的数据，或者，如果80%的参与者符合审查条件，我们将包括总体试验估计值。

干预类型

我们将包括以下类型的干预措施;然而，根据建议，也可在事后纳入未指明的干预措施，以提高模型的精度[34］．

药物治疗

这一类的干预措施将包括用于治疗抑郁症症状的任何许可药物。在评估资格时，我们会参考临床指引(例如[19，20.，32])，注意推荐的治疗方法随时间的变化。例如，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)， 5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，三环抗抑郁药，单胺氧化酶抑制剂，米氮平和阿戈美拉汀。我们将只纳入在许可剂量范围内随机对参与者进行药物治疗的研究[35］．

心理治疗

我们将采用Cuijpers等人使用的纳入标准。[36]，以建立完整的忧郁症心理治疗试验资料库(www.evidencebasedpsychotherapies.org)．这些都是基于诺克罗斯对心理治疗的定义[37]:“心理治疗是在知情的情况下，有意地应用源自既定心理学原则的临床方法和人际关系立场，目的是帮助人们按照参与者认为可取的方向改变他们的行为、认知、情绪和/或其他个人特征。”符合条件的干预可以由任何治疗师(包括心理学家、护士、社工)提供，只要他们接受过提供治疗的培训，只要他们是便利的，可以采用任何治疗形式(即个人、小组、电话、指导自助或夫妻治疗)。如Cuijpers等人所述[36]，可分为以下八类心理疗法:(1)认知行为疗法(CBT)，(2)行为激活疗法，(3)问题解决疗法，(4)人际心理疗法，(5)心理动力疗法，(6)非指导疗法，(7)第三波疗法(如接受和承诺疗法，正念减压疗法，正念认知疗法)和(8)生活回顾疗法(定义和例子见https://evidencebasedpsychotherapies.shinyapps.io/metapsy/_w_ed60cf71/variable_description.pdf)．

联合治疗

这类干预措施将包括心理治疗和药物治疗两部分。

运动干预

我们将包括根据基于证据的FITT原则“规定”的有氧和/或阻力训练运动的干预措施，该原则定义了规定的运动计划的频率、强度、类型和时间。FITT原则的使用很重要，因为它明确了干预所需要的运动量和性质，能够准确地捕捉到对运动处方的调整或修改，从而促进了实际接受剂量的透明度。这对于将干预措施复制到“现实世界”环境中至关重要，因为运动量的增大或减小可能导致影响的增大或减小[33，38］．其他类型的运动，如瑜伽或太极，不基于运动训练的处方原则进行，将不包括在此干预组中[33，39，40］．虽然人们认识到这种运动形式的潜在价值，但很难为这类运动制定明确的处方，因为它们通常包含非运动成分[33］．然而，我们将把它们作为补充和替代医学组的一部分，如下面所述。

协作式护理干预

这类干预措施将采用多成分方法，积极合作，并加强不同专家和初级保健提供者之间的跨专业沟通[41］．因此，我们将在一个综合管理团队(包括患者护理经理、精神科医生和肿瘤学家或初级保健提供者)的背景下，对同时考虑患者药物和心理治疗方案的干预措施进行试验[42，43］．

补充和替代医学(CAM)

CAM干预包括传统西医通常不包括的治疗方法[44]，并被患者与抑郁症联合使用或作为替代疗法使用[45］．根据国家补充与综合健康中心和范德瓦特等人的研究。[46]，我们将包括以下分类所涵盖的方法:草药干预、营养补充剂(如维生素或益生菌)和芳香疗法;认知干预(如催眠疗法、意象和冥想);以及物理干预(例如太极、针灸和光疗)。

比较组

为了符合纳入条件，rct必须将干预措施与另一个适当的比较组进行比较，如常规治疗(TAU)、强化常规护理、药片安慰剂对照组、无治疗、等待名单、注意力对照组或其他抑郁症治疗。比较国集团将分别审议，因为以往的工作已表明它们是不相等的[27，47，48］．例如，所使用的对照组的性质可以通过影响偏倚风险(如减员率和盲法)、异质性和观察到的效应量对结果产生重大影响[47，48］．有鉴于此，我们会根据建议，将比较国分为以下三类[49]和以往的研究[27，28]：

1. 1）

   药片安慰剂(用于药物试验)

2. 2）

   没有治疗，等待名单或照常治疗

3. 3）

   治疗对照(定义为最小治疗对照、主动比较因子、特异性和非特异性因素治疗对照)

在比较组不明确的情况下，我们将联系作者以获得进一步的信息，如有必要，将包括一个“不明确”的比较组，或如果没有比较组的详细信息，将一项研究排除在NMA之外。

数字1下面是一个样本网络图，基于所有可能的抑郁症干预措施和我们计划纳入的对照组。

结果

主要的结果

根据Doyle等人的例子，我们将包括两个主要结果。[28]和Cipriani等人。[25]：

1. 1.

   疗效:使用有效工具(诊断访谈或筛查仪器)测量抑郁症(均值和标准差[SDs])，并使用从基线到干预后的标准化平均差(SMD)进行总结。采用最接近8周的随访措施;但是，在4-12周范围内的措施将被接受。如果在一项给定的研究中包括多种抑郁测量，则将使用汉密尔顿抑郁评定量表(hamd)的分数;如不包括hamd，则会优先考虑较长且内容效度较佳的量表[35，50］．

2. 2.

   可接受性:在任何阶段因任何原因中断干预/比较器的参与者的百分比

二次结果

次要结果如下:

1. 1.

   长期随访疗效:使用有效工具(诊断访谈或筛查仪器)测量抑郁症(均值和SDs)，并使用SMD从基线到随访进行总结(在20至30周之间，将使用最接近26周的测量方法)。

2. 2.

   HRQoL:使用SMD总结从基线到干预后在身体、社会和情感领域的HRQoL评分(平均值和SDs)。至于原发性抑郁结局，将使用最接近8周的测量方法，可接受的范围为4至12周。当HRQoL分数不可用时，将使用通用的QoL分数。

3. 3.

   不良事件:研究开始后12周内发生干预相关不良反应的参与者百分比

4. 4.

   死亡率(所有原因):在最长的随访时间内，在治疗后或治疗期间(癌症相关或其他)死亡的参与者的百分比

搜索策略和研究选择

由于关于这一主题有许多系统的综述(例如:[16，21，22，51])，我们会进行综合检讨及系统检讨方法[27］．该方法包括首先搜索相关系统综述并从中提取相关参考文献，然后对最近发表的个别rct(例如，在过去5年内，取决于系统综述的日期)进行补充检索。通过借鉴以前系统审稿人的工作，这种方法资源较少，节省时间和精力，同时仍然涵盖了可用的文献[27，52］．我们将从一开始就使用以下数据库进行综述和元分析:Cochrane Library、CINAHL、MEDLINE/PubMed、MEDLINE In-Process、Embase和PsycINFO。我们将应用前一节中概述的相同的纳入标准，独立筛选符合条件的系统评价的搜索结果，因此系统评价只需要包括至少一些符合试验资格标准的研究。我们将从收集到的综述和原始研究中提取符合条件的随机对照试验及其相关数据。此外，我们将对相关rct进行更新检索。我们预计这些搜索的时间段将在过去3-5年内;然而，这个范围将取决于可用的系统评价的最近程度。对于RCT检索，我们将使用MEDLINE/PubMed、PsycINFO、Cochrane图书馆和临床试验注册数据库[53]，其中包括PubMed、Embase和CINAHL索引的rctClinicalTrials.gov以及国际临床试验注册平台(ICTRP)临床试验注册。此外，我们还将检索所有纳入的rct的参考文献列表。搜索将采用BMJ试验和SR过滤器(可在:https://bestpractice.bmj.com/info/toolkit/learn-ebm/study-design-search-filters/)．虽然搜索不会按语言进行过滤，但只会包括英语文章。我们在附加文件中提供了一个示例搜索策略3.．我们将参考文献下载到参考文献管理软件EndNote中，并通过软件工具删除重复的参考文献。两名审稿人将独立选择审稿和试验，并根据前一节概述的资格标准审查全文，并与第三名审稿人讨论分歧。

数据提取

数据提取将使用Excel中的结构化数据提取电子表格完成，以一致的方式获得所有相关数据。将进行双重数据输入，即数据将由两名审稿人独立输入到两个独立的数据集，然后进行比较。从数据中提取的详细信息将包括研究特征(第一作者、发表年份、期刊、环境和国家)、参与者特征(样本量、平均年龄、女性百分比、癌症类型、癌症分期[即早期疾病与晚期/姑息治疗])、诊断以来的时间、癌症治疗阶段[即预处理、积极治疗、治疗后]、抑郁症纳入标准、基线抑郁症严重程度、抑郁症评估工具、发病前抑郁症的存在)、干预措施和比较组细节(药物治疗类型[名称、剂量、持续时间];对于心理治疗干预，干预描述和复制模板检查表[TIDiER] [54]将用于提取标题(即干预措施名称、基本原理/理论、材料、程序、提供干预措施的人、提供方式、位置/设置、剂量/强度、剪裁、修改、保真度)。由于心理治疗可以采取多种方式，并以不同的形式提供，TIDiER标题将允许更精确地记录所选心理治疗方法之间的任何显著差异。从原始RCT报告中提取的数据，包括多组试验，将用于计算总结效应量。

连续的结果

对于连续结果，我们将提取smd(当报告时)、95%置信区间、均值、sd和参与研究试验组的患者数量到最终数据集中。如果无法获得这些信息，我们将要求RCT作者提供这些数据。如果报告中遗漏了数据(例如未报告的SDs)，我们将使用Cochrane推荐的技术来估算SDs [55]和metaeff从可用数据中计算smd和95%置信区间[56］．如果没有报告平均变化评分，则我们将考虑结果评分[27］．如果试验报告干预后抑郁不再升高的参与者的百分比，而不是平均变化评分或结果评分，我们也将使用metaeff命令计算SMD。如果没有足够的数据来计算SMD，我们将仅为描述性目的纳入该研究，并将其排除在主要NMA之外。如果没有足够的数据来计算95%置信区间，我们将考虑根据来自该特定组的其他研究的中位数进行估算[27，28］．我们会进行敏感性分析，以确定这种植入是否有影响[27］．

二进制的结果

为了提取二元结局(即可接受性、死亡率、不良事件)，我们将从每个试验组获得每个事件的参与者人数。当数据不可用时，我们将联系研究的作者要求提供信息。

随机对照试验的持续时间和结果评估

沿用上述方法[25，27，28，35]，我们将采用8周阈值来综合主要抑郁结局和次要生活质量结局。在这些情况下，如果在这段时间内无法获得数据，则将使用最近的4至12周的可用数据[25］．我们将使用总体辍学率，无论时间点如何，作为可接受性的第二个主要结果。我们将在26周(可接受的范围在20至30周之间)使用长期抑郁评估作为次要结果。

缺失RCT结果数据和分析单位

我们将提取原始试验中报告的所有数据，无论每项研究中缺失的数据是如何处理的。作为我们风险评估的一部分，我们将评估失踪的处理是否恰当，在可能的情况下，从以前的系统评估中提取这些信息[27，57］．与以往的NMAs一致[25，28，35]，我们将从聚类随机试验中提取相关数据以解释聚类，并从交叉试验中仅提取与第一个研究期相关的数据以防止遗留效应。

偏倚风险和证据质量

两名审稿人将独立提取和评估偏倚风险(RoB)数据，这些数据将用于更新RoB 2工具[58)的评级。值得注意的是，与使用Cochrane工具的现有系统综述相比，我们使用RoB 2工具可能会导致被归类为高RoB的研究更少[55]，特别是对于无法盲法进行治疗分配的试验。这可能是因为RoB 2涉及到一个更微妙的决策框架，该框架不会自动认为无盲研究具有较高的偏倚风险[58］．例如，对于不可行或未实施盲法的试验，RoB 2考虑干预的随机化后偏差是否导致偏倚，或缺失结果数据的原因是否导致偏倚;如果不是，这样的试验仍然可以满足低RoB的标准。如果评估偏倚风险的数据不足或缺失，我们将考虑联系RCT作者以获取更多信息。如果两个独立审稿人在RoB评级上存在分歧，来自第三个审稿人的意见将有助于解决分歧。

我们将使用网络元分析的可信度(CINeMA)框架来评估我们结果的可信度[59]并将结果信息显示在汇总表中。CINeMA部分基于GRADE(分级建议评估、发展和评估)框架[60]但它是专门为考虑NMA方法的复杂性而开发的。该框架考虑了六个领域:(i)研究内偏倚，(ii)报告偏倚，(iii)间接性，(iv)不精确，(v)异质性和(vi)不一致性;与GRADE一样，对每个领域的评估都进行总结，以反映对治疗效果的置信度是非常低、低、中等还是高[59］．我们将使用CINeMA来总结来自网络估计的每个主要结果的证据强度。

传递性评估

及物性与影响修饰词如何在干预比较中分布有关[23］．为了维护NMA的这一关键假设，进行不同直接比较的研究必须在所有方面都足够相似，除了正在审查的干预之外[61]，以便在通过一个或多个中间比较组相连的干预组之间进行间接比较是有效的[34］．先前关于抗抑郁药疗效的NMAs已经确定，诸如双极性、精神病性特征和阈下抑郁等因素可以调节抗抑郁药的疗效，因此，为了支持网络的传递性假设，对患有单极抑郁的非精神病患者的样本有限[35］．我们将采取类似的方法，并与Doyle等人保持一致。28]，排除了20%或以上的参与者患有双相情感障碍或精神病性抑郁症或并发继发性精神病诊断的研究。另一个可能调节抑郁症干预效果的因素是，参加随机对照试验的参与者在基线时是否有升高的抑郁症状(即在有效的抑郁测量中得分高于指定的阈值)。纳入未指定抑郁程度升高作为纳入标准的试验可能会歪曲干预措施的疗效，因为一开始抑郁水平低于阈值的参与者改善这一结果的空间较小[21］．事实上，先前的研究已经证明，抑郁症的基线严重程度会调节癌症患者心理社会治疗的疗效，因此，当基线抑郁程度较低时，效果可以忽略不计[62］．因此，我们明确指出，只有专门纳入抑郁症状加重的参与者的随机对照试验才符合我们的纳入标准。考虑到这些预防措施，我们假设符合本方案纳入标准的参与者同样有资格被随机分配到任何干预组。然而，为了评估传递性并进一步防止违反这一假设，我们将根据收集到的数据(例如参与者年龄、性别、癌症类型、治疗阶段、诊断后时间和癌症阶段、基线抑郁症状水平、其他共病的存在)编制一份潜在的影响修正因子列表，并调查这些变量在两两比较中所包括的研究中的分布是否相似(见“异质性和不一致性评估”页，以了解详情)[34］．

统计分析

我们将使用Stata 15进行所有的定量分析。

研究及网络特征

我们将介绍所有纳入的rct的研究特征和重要临床和方法学变量的描述性统计(例如，发表年份、年龄、性别分类、环境、癌症类型和严重程度、治疗阶段)。我们将生成网络图，以说明每种结果的证据量以及促成每种结果的随机对照试验的属性[34］．图中每个节点的大小将表示干预/比较组的参与者数量，节点的边宽将表示涉及给定干预/比较组的随机对照试验的数量，而连接节点的线将表示在可用的随机对照试验中直接比较的干预/比较组[23］．

成对的荟萃分析

当正面数据可用时，我们将进行随机效应两两元分析。这将使我们能够检查为每个直接比较提供信息的rct的研究特征是否具有可比性(见“异质性和不一致性评估”部分)，探讨任何潜在异常值的影响[63]，并确定NMA估计影响的差异，这可能是由于结果之间的相关性[28］．对于每一项两两分析，我们将分别报告连续和二元结果的SMD或优势比，两者均具有相关的95%置信区间[64，65］．

异质性和不一致性评估

我们将使用局部和全局测量方法，探讨比较内部和比较之间的效果修饰符的影响，这可能会导致不同程度的异质性和不一致性[34］．具体来说，我们将使用“按处理设计”交互模型来评估整个网络中的不一致性[61］．如果我们发现不一致的证据，我们将直接证据与来自特定循环(特定于循环)和整个网络(特定于节点)的间接证据进行对比，以检测成对比较或可能在局部网络中引入不一致的证据循环[34，61］．我们将使用森林图以图形方式展示效应量，以探索统计异质性的可能性。此外，我们将量化每个两两元分析的统计异质性和统计不一致性我²．

网络分析

我们将进行频率论随机效应多元网络元分析，以综合每种结果的所有证据，并获得主要结果的所有干预组的综合排名。为此，我们将使用命令网络元而且mvmeta(支撑第一个命令)在Stata 15 [64］．这些命令使用Newton-Raphson程序进行限制性最大似然(REML)多元元分析，该分析解释了研究内部和研究之间的相关性。我们的分析将包括所有可用的干预类型和比较组，如上所述和分组(即药理学干预，心理治疗干预)。如果有足够的数据，我们将进行第二次分析，按子类型(例如心理治疗类型)将各种分组分开。我们将使用排序图和累积排序(SUCRA)曲线下的曲面对干预组进行排序，并直观地呈现排序概率的不确定性[34］．干预/干预组的SUCRA值对应于累积排名曲线下的面积与图中整个面积的比值。因此，它指的是一个干预措施/干预组相对于一个假设的干预措施的有效性/可接受性的百分比，该干预措施将被评为最好的，没有任何不确定性[23］．

敏感性分析

如果有足够的数据，我们将进行敏感性分析，通过对以下方面进行亚组分析来检验我们的研究结果对主要结果的稳健性:

1. 1）

   不同偏倚程度的研究(即低偏倚、有一定关注、高偏倚)

2. 2）

   对在诊断面谈中符合抑郁症标准的患者和在经过验证的抑郁症测量中得分超过临界值的患者进行研究

3. 3）

   将抑郁症作为主要结果的研究和那些没有将抑郁症作为一系列结果之一的研究

4. 4）

   不同治疗阶段的患者组研究(即治疗前、积极治疗或治疗后的患者组)

5. 5)

   晚期/无法治愈的癌症患者或接受姑息治疗(即晚期癌症与早期疾病)的研究

6. 6）

   对不同癌症类型(例如乳腺癌与其他癌症)患者的研究

7. 7)

   研究包括有抑郁病史的患者和没有抑郁病史的患者

偏差的评估

在评估发表偏倚的可能性时，我们将考虑研究已进行但未发表的可能性，以及我们搜索策略的全面性。我们将使用漏斗图和艾格检验来评估发表偏倚和较小研究在成对比较中的影响[34，61］．此外，我们将评估比较调整漏斗图的不对称性，以检查研究规模和研究效果之间的可能关联[23］．比较调整漏斗图绘制了一个轴上效应量与调整后效应量的倒置标准误差，它包括研究估计值与其直接元分析平均效应之间的差值，可用于检验nma中的结果是否随试验精度而变化[34，61］．最后，我们将进行网络元回归，以确定研究规模和效应规模之间的关联[66］．

尽管与一般人群相比，癌症患者出现抑郁症状的风险增加，但许多患有抑郁症的癌症患者并未接受抑郁症干预措施[2，67］．越来越多的人认识到迫切需要为患者提供更大的支持和减少痛苦，这导致了对癌症患者进行抑郁症筛查和整体需求评估的更大推动[67，68］．然而，只有当筛查带来有效的治疗和支持时，它才会使患者受益。8］．此外，如果认为缺乏有效的干预措施，患者和医疗保健专业人员可能会犹豫是否要讨论抑郁症的症状[8］．NMA的研究结果将为治疗癌症患者的抑郁症提供最佳证据，并从疗效和可接受性两方面提供治疗排名。此外，我们的研究结果将深入了解不同的管理方法是否对生活质量和死亡率有不同的影响，以及与治疗相关的不良事件率。这些信息将有助于为临床指南提供信息，并对卫生保健专业人员和患者至关重要，帮助他们就何种治疗方法或方法组合最可能使他们受益做出知情和基于证据的决定。这一信息对于决策者、资助者和卫生服务提供者也很有价值，可以为心理肿瘤学服务的发展和服务配置提供信息。此外，通过更清楚地说明可用和有效的治疗方法，NMA的发现可以为严格补充抑郁症筛查项目的评估提供证据。

我们的综述将有助于确定文献中存在的空白，通过强调目前由于缺乏可用研究而缺乏证据的癌症患者的抑郁症管理的可用干预措施。同样，通过检查不同类型癌症和癌症治疗阶段结果的一致性，我们的综述将确定缺乏与某些癌症队列(如罕见癌症)相关的现有数据。很可能我们的综述和我们对特定癌症群体的最佳可用治疗方法得出结论的能力将受到现有数据的限制，这可能是综述的一个重大限制。尽管如此，确定现有证据基础中的差距也将是有价值的。

这个NMA的另一个关键限制是，我们的结果不会捕捉到患者的偏好和治疗可接受性之外的选择，这是我们的第二个主要结果。很可能许多试验没有考虑到患者的偏好，在进行统计分析时，我们只能使用所提供的结果数据。然而，为了考虑患者的偏好和选择，在粗糙的治疗可接受性之外，我们还将进行定性研究，作为该项目的额外部分，与主要患者和医疗保健提供者利益相关者讨论我们的发现。这项定性研究将探讨利益相关者对研究结果的看法，他们对这些治疗的经验和获取途径，以及他们对在临床实践中应用这些发现的看法。我们希望定性研究的见解将有助于弥合循证医学与癌症患者和医疗保健专业人员在“现实世界”中的经验之间的差距。

不适用

电影:

网络元分析的信心

凸轮:

补充和替代医学

DSM5:

精神疾病诊断与统计手册，第五版

成绩:

建议分级评估、发展和评价框架

GRIPP2-SF:

患者参与报告指南和公众2-简写形式

ham - d:

汉密尔顿抑郁评定量表

HRQoL:

与健康有关的生活质量

NMA:

网络分析

皮科:

患者、干预、比较和结果

PPI:

公众和病人的参与

相关的:

随机对照试验

REML:

受限极大似然

罗勃:

偏倚风险

SDs:

标准差

SMD:

标准化平均差

SUCRA:

表面下累计排名

整齐:

干预描述和复制检查表模板

τ:

照常治疗

ICTRP:

世界卫生组织国际临床试验注册平台

该项目由心理肿瘤学研究奖资助，这是爱尔兰癌症协会和国家癌症控制计划(NCCP)之间的合作拨款，旨在刺激、发展和支持爱尔兰的心理肿瘤学研究。我们感谢爱尔兰癌症协会PPI小组对研究提案的宝贵审查和他们的建议。我们非常感谢ENHANCE PPI小组Katie Verling和Garret Monahan对研究设计和项目运行的持续投入。我们感谢RCSI图书馆的信息专家Paul Murphy先生，感谢他在开发搜索词方面的建议和帮助。

这项工作得到了爱尔兰癌症协会和国家癌症控制计划奖PSY19PER的支持。

作者及隶属关系

1. 爱尔兰皇家外科学院人口健康学院健康心理系，爱尔兰都柏林圣斯蒂芬格林123号，2

   Maria M. Pertl和Frank Doyle

2. 都柏林三一学院社会工作与社会政策学院，都柏林，2，爱尔兰

   塞尔吉奥·佩雷斯

3. 都柏林圣詹姆斯医院心理肿瘤科，都柏林，8，爱尔兰

   桑娅科利尔

4. 三一运动肿瘤学研究组，物理治疗学科，TCD健康科学学院，都柏林，2，爱尔兰

   埃米尔Guinan

5. 增强PPI面板，都柏林，爱尔兰

   加瑞特·莫纳汉和凯蒂·弗林

6. 爱尔兰科克大学科克学院全科科

   艾玛·华莱士

7. 爱尔兰都柏林圣斯蒂芬格林区123号，爱尔兰公共卫生与流行病学研究所，公共卫生与流行病学系

   爱丝琳沃尔什

贡献

MP和FD构想了手稿的想法。MP和SP写了初稿。FD为开发该协议做出了重大贡献。所有作者都参与了手稿草稿的完善或提供了重要的意见来修订它。所有作者都提交了最终审稿。MP是审查的担保人。作者们阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Maria M. Pertl．

伦理批准并同意参与

不适用

发表同意书

不适用

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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