重新利用2019年冠状病毒疾病的现有药物:快速和实时系统评价的方案

背景

2019冠状病毒病(COVID-19)没有确认的特定治疗方法。然而，可能有体外和早期临床数据，以及来自严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征的证据，可以为临床医生和研究人员提供信息。本系统综述旨在为用于COVID-19的药物的未来研究确定优先事项。

方法

本次系统综述将包括体外、动物和临床研究，评估先前范围综述中确定的34种特定化合物和4组药物的疗效。研究将从传统文献数据库和预印本服务器进行识别。评估结果将分别包括临床改善时间、病毒清除时间、死亡率、住院时间、转移到重症监护病房和插管的比例。我们将使用GRADE方法来评估证据的质量。

讨论

应对COVID-19带来的挑战，不仅需要对可重新利用的药物进行快速审查，还需要持续努力，将新证据纳入活的系统审查。

试验注册

普洛斯彼罗2020CRD42020175648

2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行是大约100年来最致命、经济影响最大的疫情之一[1，2］．迄今为止，只有瑞德西韦(Gilead Sciences)被证明可能缩短康复时间[3.，4］．过去，开发抗病毒药物平均需要5.9年的时间[5］．在当前的危机中，如果有早期的有效迹象，这一时间表似乎有可能大幅缩短。此外，候选药物可以获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，以及世界各地监管机构的类似指定，就像瑞德西韦的情况一样。

药物再利用一直是多种治疗领域的成功策略[6］．就COVID-19而言，感兴趣的化合物包括先前已发现对引起严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒具有临床有效或体外活性的化合物，这些化合物与引起COVID-19的SARS- cov -2病毒在结构上有显著相似之处[7，8］．然而，现有的临床和临床前研究这些病毒作为一个整体，从未被系统地回顾。随着正在进行的和未来的研究结果出炉，关于可能对COVID-19有效的药物的信息预计将迅速改变。至关重要的是，研究人员和卫生保健提供者都能够获得最佳和最新的信息，为未来或正在进行的研究提供信息，并提供临床护理。

当前方案的目标是(1)系统地审查哪些现有药物已显示出对SARS或MERS可能有效，因此可能被重新利用;(2)提供支持测试现成抗SARS-CoV-2药物的早期证据;(3)为每个候选药物的疗效提供最佳可用水平的证据;(4)报告与使用这些药物相关的有害影响。

本方案规定了根据2015年系统评价和元分析方案首选报告项目声明(PRISMA-P)进行系统评价并进行系统评价报告[9］．该方案已在国际系统评价前瞻性注册(PROSPERO)注册，并分配标识符CRD42020175648。这是一项实时系统综述，将通过半自动方法持续更新，并将间歇发布基于触发因素的更新，包括任何纳入干预措施的证据基础的重大变化。

数据源

用于文献检索的书目数据库包括Medline(通过PubMed)、Embase、国际临床试验注册平台(ICTRP)、ClinicalTrials.gov(用于非随机研究和有总结结果的试验)，以及以下预印本服务器:MedRxiv、BioRxiv、chemRxiv、Preprints.org和中文服务器ChinaXiv。我们的搜索策略根据以下资格标准将COVID-19、SARS、MERS及其病原体与药物名称结合在一起(见附加文件)2:附录)。

合格标准

所有测试用于治疗与SARS-CoV-2、SARS-CoV或MERS-CoV相关疾病的干预措施的临床、体外和动物研究都有资格纳入系统综述。

研究设计

单臂和对照研究包括随机或不随机，以及开放标签或盲法设计。未来的临床研究应该集中在在体外或动物实验中被发现有前景的药物上，这些应该包括在这里，因为我们的目标是确定潜在有效的治疗方法。

干预措施

我们研究的干预措施来自世界卫生组织(世卫组织)的范围审查[10］．它们包括单药方案和与以下一种或多种药物的联合方案:阿他那韦，阿奇霉素，巴洛沙韦，巴瑞替尼，贝伐单抗，氯喹，秋水仙碱，达若那韦/cobicistat，恩曲他滨/替诺福韦，碘化依尼舒，法vipiravir (T-705)， fingolimod，更昔洛韦，羟氯喹，茚地那韦，洛匹那韦/利托那韦，霉酚酸/莫非替尔，奈非那韦，氯硝柳胺，硝唑氧胺，氧化一氮，诺伐菲隆，奥司他韦，吡非尼酮，槲皮素，瑞德西韦(GS-5734)，利巴韦林，鲁索利替尼，西罗莫司，索福布韦，托齐珠单抗，胸腺素α -1，三氮唑韦林和乌非诺韦。我们还包括糖皮质激素(含或不含矿物皮质激素)、干扰素、他汀类药物和恢复期血清或血浆。

比较者、参与者、随访期和语言

对于临床研究，符合条件的研究包括在门诊和住院环境中患有轻中度或重度疾病的患者，后者包括重症监护病房(ICU)和非ICU患者。要纳入临床研究，参与者不仅必须具有与COVID-19相符的症状，而且必须在实验室确认感染了相应的病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)，或者经过仔细考虑后根据临床原因被假定感染。不包括对最短随访期或文章语言的限制。我们的团队包括以多种语言为母语的人，并将根据需要提供额外的翻译服务。

如果动物和体外研究试图提供关于上述条件下干预措施的潜在人类使用的证据，则有资格纳入。这些研究将与临床研究在研究结果摘要表中分开总结，并与临床研究一起可视化，说明目前对新治疗方法进行早期调查的证据。

结果

如果研究包括与临床改善时间、病毒清除时间、死亡率、住院或转移到更高级别护理相关的临床终点，包括转移到ICU或类似ICU的环境、总和ICU住院时间、插管比例、机械通气时间、选定实验室数据的正常化(如c反应蛋白、d-二聚体、乳酸脱氢酶、铁蛋白和淋巴细胞计数)和不良事件，则符合研究条件。

研究选择、数据管理和数据提取

两名审稿人将使用相同的资格标准来评估研究。冲突将通过讨论解决。研究选择过程的数据管理将在Covidence (Veritas Health Innovation，墨尔本，澳大利亚)进行。研究数据将由一名审稿人提取，并由另一名审稿人验证。除了结果测量外，还将提取经验证的rct的以下特征:(1)参考文献细节(包括第一作者的姓氏和出版年份);(二)原产国;(3)研究的特定冠状病毒(SARS-CoV-2、SARS-CoV或MERS-CoV);(4)所研究的细胞或动物的类型(只适用于体外或动物研究);(5)盲法vs开放标签设计(适用于对照研究);(6)纳入和排除标准; (7) baseline patient characteristics, in particular duration since onset of symptoms, outpatient versus non-ICU versus ICU setting, and mild-to-moderate versus severe disease; (8) intervention(s) studied; (9) control(s, if any); (10) total number of participants; (11) primary outcome; (12) secondary outcome(s); (13) results; and (14) conclusions. Corresponding authors will be contacted for clarification where necessary.

偏倚评估的质量和风险

现有证据的质量将采用建议分级评估、发展和评估(GRADE)框架进行评估[11]并分别应用于每一项干预措施，其中包括一项或多项人类研究。将使用修订后的Cochrane偏倚风险工具评估任何随机试验的偏倚风险[12]，以及非随机干预研究(ROBINS-I)工具的偏倚风险[11］．动物和体外研究将不评估偏倚风险，这些研究将分别进行叙述性回顾。

数据综合与分析

我们会透过互动机制，对撷取的资料进行整理及定性综合，以选择、排序及筛选网页结果表的列(www.CovidDrugs.org)．我们将设计各种可以查看和下载的预填充表。将为每种治疗制定包含结果摘要的表格(每个表格包含多个结果)，并包括在网站和附加文件中2:稿件附录及更新。

虽然审查最初的重点是绘制正在测试用于治疗COVID-19的每种疗法的现状和证据质量，但我们将在可能的情况下进行安全性和有效性荟萃分析。对于相似的患者群体，如果有多个对照研究可用，我们将通过RevMan、STATA或R元分析包中的随机效应元分析，计算具有95%置信区间的相对风险。异质性将被评估为τ²．漏斗图和Egger 's检验将被报告以评估发表偏倚。

生活系统评价

COVID-19现在是地方病，需要以持续的方式确定、审查、严格评估和综合新的研究[13］．系统综述首次完整发表后，将转变为活的、公开的系统综述[14，15，16，17］．这包括自动搜索更新，半自动地合并和删除所有搜索结果，以及半自动地更新网站上和可扩展标记语言(XML)流中提供的研究列表和汇总表。当每天通过数据库搜索发现新的文章或注册时，它们会被分配给审稿人，使用警报系统进行筛选。一旦筛选，它们的相关性和包含状态将在网站和XML流中更新。搜索词将间歇性地进行审查，并在审查小组会议期间达成一致意见后进行更新，至少每季度进行一次。

拟议的活体系统评价旨在监测用于COVID-19的重新用途药物的证据质量。我们最初的重点是提供一个平台，以获取相关的对照研究，因为它们已注册、完成和报告，以及可能支持临床研究需求的动物和体外研究。综合侧重于可视化重要信息，包括设计、分级、偏倚风险和提取的摘要结果。随着更多试验的结果可用，系统评价将扩展到包括一些干预措施和结果的个体安全性和有效性元分析。如果未来的更新包括对个别治疗和结果的元分析，将应用适当的异质性和元偏倚检验。

在传播方面，完整的综述手稿和间歇性更新(例如，当纳入的研究数量发生变化时，当任何干预措施的结论发生变化时，或任何其他预定义的触发因素时)将发布到medRxiv。这确保了每个重要的更新都可以被引用，但完整的历史和最近可用的证据可以在一个位置使用单个数字对象标识符(DOI)获得。

我们将适应和使用自然语言处理和众包的方法来支持审查过程，并从最近开发的工具和流程中学习，以增加非人工和基于人群的筛选和提取[18，19，20.］．我们将开源我们的方法和结果，并打算将未来的评审工作集中在一起，这可能会改变评审更新的作者数量。

本系统综述将根据COVID-19本身以及SARS和中东呼吸综合征的早期证据，总结用于治疗COVID-19的重新使用药物的新证据。该方案不仅是综合世卫组织范围审查中确定的潜在治疗化合物的证据，还包括预打印服务器和试验注册表，并对每种治疗的现有证据进行持续监测。初步综合的重点是绘制动物、体外和临床研究中可用的证据，以及任何临床研究的质量和偏倚风险。该协议是根据PRISMA-P声明(附加文件)编写的1)，并与普洛斯彼罗注册。

应对COVID-19带来的挑战，不仅需要迅速审查可以改变用途的药物，还需要持续努力监测证据基础的演变。通过结合动物和体外研究，这种方法应该在临床研究中优先选择候选测试和比较广泛的已提出的药物方面特别有用。最后，未来的研究人员可以在适当的情况下从效能的初步估计中受益，他们的研究设计可以告知相关的临床安全性和有效性终点，以及应纳入未来研究的结果测量的差距。

所有数据和资料可在www.CovidDrugs.org．

COVID-19:

2019冠状病毒病

成绩:

建议分级、评估、发展和评价

即:

中东呼吸综合征

MERS-CoV:

中东呼吸综合征冠状病毒

PRISMA-P:

系统评价和元分析方案的首选报告项目

普洛斯彼罗:

国际系统评价前瞻性登记

“非典”:

严重急性呼吸系统综合症

冠:

严重急性呼吸综合征冠状病毒

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

XML:

可扩展标记语言

人:

世界卫生组织

作者要感谢Lisa Liang Philpotts，麻省总医院的MSLS，波士顿，马萨诸塞州，美国，审查了搜索策略的早期版本。

DIFUTURE (BPG, LCH)由德国联邦教育和研究部资助，项目编号01ZZ1603[A-D]和01ZZ1804[A-I]。资金来源在发表的决定中没有任何作用。由Projekt DEAL启动和组织的开放获取资金。

作者及隶属关系

1. 路德维希·马克西米利安大学，德国慕尼黑，Marchionistr. 15,81377

   本杰明·p·盖斯勒和路德维希·克里斯蒂安·欣斯克

2. 马萨诸塞州总医院/哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿，美国

   本杰明·p·盖斯勒，黛比·特奥多雷斯库，法林·a·马尼安

3. 麦吉尔大学，蒙特利尔，加拿大

   劳拉Zahabi

4. 麦克唐纳陆军健康中心，尤斯蒂斯堡，弗吉尼亚州，美国

   亚当·爱德华·朗

5. 威勒尔大学教学医院NHS基金会信托，威勒尔，英国

   娜奥米·伊斯特伍德

6. 澳大利亚新南威尔士州悉尼皇家北岸医院

   伊莱恩·坦南特

7. 新南威尔士大学，悉尼，新南威尔士，澳大利亚

   伊莱恩·坦南特

8. 萨格勒布传染病大学医院"弗兰·米哈耶维奇医生"，萨格勒布，克罗地亚

   Ljiljana Lukic

9. 美国贝塞斯达国家癌症研究所

   兰德沙龙

10. 长庚纪念医院/长庚大学，桃园，台湾

    庄海华，李文成

11. 国立台北科技大学，台北市

    Hai-Hua壮族

12. 盖辛格医疗中心，丹维尔，PA，美国

    Hai-Hua壮族

13. Proof生物技术有限公司，哥伦比亚，SC，美国

    Chang-Berm康

14. 牙买加波特莫尔波特莫尔综合医院

    Knakita Clayton-Johnson

15. 布里格姆妇女医院，波士顿，马萨诸塞州，美国

    艾哈迈德Aljaberi

16. 加州大学旧金山医学中心，旧金山，CA，美国

    海宁余

17. 麻省理工学院，美国，剑桥

    Chinh Bui和Debbie Teodorescu

18. 高性能计算研究所，新加坡，新加坡

    段乐茂

19. 加州州立理工大学，圣路易斯奥比斯波，美国

    Dennis L. Sun

20. 悉尼大学，悉尼，新南威尔士，澳大利亚

    亚当·g·邓恩

贡献

BPG构思了这项研究，制定了标准，搜索了文献，并撰写了方案。LZ、AEL、NE、ET、LL、ES、HHC、CBK、KCJ、AA、HY、WCL和FM协助方案设计、文献管理、研究选择和数据提取。BPG, CB, TLM, DT, LH, DLS和AGD开发了自动化系统的概念，并实现了网站。AGD对方案设计提出建议并修改了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。本文所包含的观点或断言是共同作者的私人观点，不应被视为官方观点或反映其雇主的真实观点。

相应的作者

对应到本杰明·p·盖斯勒．

伦理批准并同意参与

不适用

发表同意书

不适用

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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