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COVID-19大流行期间的潜伏期:系统回顾和荟萃分析

系统评价体积10，文章号:101（2021）引用本文

摘要

背景

本研究的目的是通过系统回顾和荟萃分析确定COVID-19的潜伏期。本研究基于系统评价和荟萃分析(PRISMA)的首选报告项目进行。入选标准均为自2019年12月至2020年12月在PubMed界面和Science Direct上发表的基于人群的主要文献，涉及COVID-19的潜伏期，以英语撰写。我们使用元分析估计潜伏期的平均值，考虑到研究间的异质性，并使用调节变量进行分析。

结果

本综述包括42项主要在中国完成的研究。平均潜伏期最长8天，中位潜伏期最长12天。在各种参数模型中，第95个百分位数在10.3-16天范围内。最高的99百分位则长达20.4天。荟萃分析纳入的10项研究中，8项在中国进行，1项在新加坡进行，1项在阿根廷进行。合并平均潜伏期为6.2天(95% CI 5.4, 7.0)。异质性(我277.1%;p< 0.001)，当我们将研究质量和计算方法作为调节变量(我20%)。平均潜伏期为5.2天(95%可信区间4.4 ~ 5.9)至6.65天(95%可信区间6.0 ~ 7.2)。

结论

这项工作提供了COVID-19潜伏期的额外证据，并表明在疫情的这个阶段，不排除潜伏期长达14天的可能性是谨慎的。

同行评审报告

背景

自2019年12月以来，全球正面临新冠肺炎大流行。截至2020年12月8日，累计确诊病例总数估计超过6800万例，累计死亡150万例，病死率为2.28% [1，2］．

自1月下旬以来，在等待疫苗的同时，国家和全球实施了大规模公共卫生干预措施，如社会意识、社交距离、隔离、隔离、接触者追踪、定向筛查和边境控制，以限制传播性并控制疫情。[3.，4，5，6］．潜伏期是关键的流行病学参数之一，对于确定流行病学病例、确定适当的隔离时间和估计流行病的规模至关重要。因此，随着疫情的继续，人们正在迅速从传入的病例报告中对其进行研究。多项研究已证实，病例在发病前的无症状期(潜伏期)具有传染性，并可进行疾病传播[7，8，9，10］．到目前为止，暴露或疑似病例的隔离和隔离时间定为14天，这是基于SARS-CoV-2的初步观察以及与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的相似性而预计的最长潜伏期[11］．

在大多数文献中，潜伏期的分布要么是通过参数模型描述的，要么是根据接触追踪数据(表明接触时间的具体数据)观察到的潜伏期的经验分布描述的。然而，接触追踪数据是具有挑战性的和昂贵的获取，其准确性可能受到回忆偏差的高度影响。因此，以前的种群动力学研究倾向于对潜伏期的分布做出假设，而不使用称为建模研究的观测数据，而我们在这里讨论的是对潜伏期的估计。

此外，COVID-19潜伏期的估计和标准化可能因气候而异[12]，个人的年龄或基因、病理或治疗，如长期使用糖皮质激素，可能会导致非典型感染和长潜伏期[13］．

因此，需要一个具体的最长潜伏期来回答14天的隔离是否足以防止大流行的传播。在这项系统综述和荟萃分析中，我们试图确定招募有症状患者(无论性别或年龄)的研究，并计算或估计2019年12月至2020年12月之间的潜伏期。

方法

考虑本综述研究的标准

研究类型

本次综述的方案在PROSPERO(国际前瞻性系统综述注册中心)注册，编号为CRD42020196347 (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/)．

本系统评价基于系统评价和荟萃分析(PRISMA)首选报告项目，以研究COVID-19大流行期间的潜伏期长度。

入选标准均为自2019年12月以来发表的、以人群为基础的、涉及COVID-19潜伏期的主要文献。我们收录了全文出版物，并排除了所有未被接受或同行评审、非英文撰写的文章、社论、观点、致编辑的信、评论、文章信息和评论。我们只选取了使用RT-PCR诊断COVID-19的文章。由于随机对照试验(rct)不适用于本课题，因此只纳入了对参与者数量没有限制的观察性研究。考虑到结果测量的类型，我们没有限制:我们接受所有提出结果的文献，即使没有可变性的统计参数。

参与者类型

我们纳入了确诊为COVID-19的个体，无论症状的严重程度或相关合并症如何。没有年龄、性别或种族限制。我们排除了包括患有其他冠状病毒疾病(严重急性呼吸综合征(SARS)或中东呼吸综合征(MERS))人群的研究。我们还排除了包括混合病毒疾病人群(例如，COVID-19 +流感)的研究。

结果测量的类型

潜伏期定义为从接触SARS-CoV-2到出现症状之间的时间[14］．

估计和计算潜伏期

  1. 1.

    潜伏期是根据表明暴露时间的具体日期的观测数据计算出来的。集中倾向的度量是范围、平均值和中位数，具有适当的分散参数(四分位间距(IQR)和标准偏差(SD))。

  2. 2.

    潜伏期是根据不完全数据或不精确的暴露时间估计的，使用的分布模型包括对数正态分布、威布尔分布和伽马分布[15，16］．在一些研究中，它们由平均值及其95%置信区间(95% CI)与分布的百分位数表示。

研究鉴定的检索方法

电子搜索

文献检索由WD开发，并由研究图书馆员验证。截至2020年12月1日，调查通过以下文献查询在Medline上通过PubMed界面进行:(“传染病潜伏期”[网目])和(“COVID-19”[所有领域]或“COVID-2019”[所有领域]或“严重急性呼吸综合征冠状病毒2号”[补充概念]或“严重急性呼吸综合征冠状病毒2号”[所有领域]或“2019-nCoV”[所有领域]或“SARS-CoV-2”[所有领域]或“2019nCoV”[所有领域]或(“武汉”[所有领域]和(“冠状病毒”[网目术语]或“冠状病毒”[所有领域])和(2019/12[PDAT]或2020[PDAT]))))。没有应用过滤器。

此次研究也是通过Science Direct的高级研究(只有在标题、摘要或作者指定的关键词中使用COVID-19的研究文章和潜伏期)进行的。文献检索于2020年12月1日完成。

数据收集与分析

研究选择和数据提取

引用使用Zotero软件进行管理。首先，在排除重复后，对通过初步检索确定的所有出版物的标题和摘要进行单次相关性审查。

其次，最终的文章选择是基于论文全文，由两位作者(WD, AI)独立检索并检查相关性，意见不一致时参考MJ。如果研究偏离主题或没有给出数字或统计数据，就会被排除在外。一篇文章在最终评选过程中被撤回。我们用流程图记录了研究选择过程，并显示了检索文献的总数以及纳入和排除研究的数量(图2)。1)．

图1
图1

截至2020年12月1日的PRISMA研究流程图

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一个综述作者WD执行所有的数据提取。另外两位综述作者(AI和MJ)验证了提取的准确性和合理性。

所有作者都参与了质量评估、证据水平和推荐等级。DW和AI独立审查了所有研究，分歧通过转介MJ解决。

提取了以下文献计量学和流行病学数据:作者、研究设计、国家或地理区域、研究时期、样本量、数据和来源收集、研究人群的一般特征(年龄、性别比例)、接触史和潜伏期。

元分析基于观察到的或估计的对数正态分布数据的分布平均值。荟萃分析包括所有报告了观察到的潜伏期的平均值及其SD或正态对数分布的平均值及其相应CI的研究。排除了那些代表结果报告偏差的研究。纳入荟萃分析的研究的选择由主要作者WD进行。

偏倚风险评估

质量评估是根据加拿大有效公共卫生实践项目(EPHPP)开发的“定量研究质量评估工具”的建议进行的[17］．一旦使用一些预先确定的标准完成评估，每个被检查的实践都会在三个类别(研究设计、数据收集实践和选择偏差)中获得“强”、“中等”和“弱”之间的标记。在讨论评级并解决任何差异后，每篇论文的全球评级是根据三个类别的“弱”评级的总和(1:强=0“弱”;2:中度=1“弱”;和3:弱=≥2“弱”)(附加文件1)．

的第25章进行偏倚风险分析Cochrane手册:评估非随机研究中的偏倚风险[: /手册/经常/第25章);使用Revman 5工具(Review Manager (Revman)[计算机程序]version 5.3)评估偏倚风险。哥本哈根:北欧Cochrane中心，The Cochrane Collaboration, 2014.)。

根据苏格兰校际指南网络(SIGN)评估证据水平和建议等级[18］．

证据级别被分为8个级别，从1++(高质量的荟萃分析，随机对照试验(rct)的系统综述，或具有极低偏倚风险的rct)到4(专家意见)。

根据证据水平的结果，有4个等级的建议(A、B、C和D)。如果证据级别为3或4或从2+的研究中推断出来，则给予D。18］．

数据合成

在Open Meta analysis软件中进行随机效应元分析[19]表示对数正态分布的计算和估计均值。森林地块是用同样的包装制作的。研究间的异质性采用两种方法进行评估我2统计数据的截点是50%χ2测试P-value <0.10，并通过以下调节变量对数据集进行亚组分析进行调查:研究的总体数量(中国或非中国)、严重程度(住院或未住院)、性别比例(>或< 1)、研究质量和计算方法(估计或计算)。

结果

查册结果

我们通过Medline和Science Direct数据库搜索确定了117条记录。去除3份副本后，我们根据它们的标题和摘要筛选了114份记录，留下48份完整的手稿进行资格评估(图2)。1)．评估结果显示，42项研究符合纳入标准。

研究特点

在42项观察性研究中，质量评估给出了9项强研究、19项中等研究和14项弱研究(附加文件)1)．大多数研究都收集了回顾性数据;10 .有一个潜在的7，8，9，20.，21，22，23，24，25，26］．不同研究的抽样方法和样本量有很大差异。在某些情况下，整个省份或村庄都被选中。8，9，20.，24，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37]而在其他国家，重点是连环病例或家庭群集[7，8，24，38，39，40，41，42]、医院及实验室[43，44，45，46，47，48，49，50］．大部分研究都是在中国进行的(30项研究)，包括对30个省份约8579人的研究[23］．在韩国进行了四项研究[9，28，34，51]、3个在新加坡[21，48，52]，一个在法国[41]，一个在文莱[32]，一个在阿根廷[33]，一间位于沙特阿拉伯[53]，以及德国的两家[37，42］．所有研究的时间为2020年1月至5月(表2)1)．

表1计算SARS-COV-2潜伏期的研究特征
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研究中的偏倚风险

所有42项观察性研究都有第三级证据(非分析性研究)，推荐等级为D。

大多数研究存在回忆偏倚的风险(图2)。2)．

图2
图2

42项研究中总体和详细的偏倚风险评估

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个别研究结果

基于计算SARS-CoV-2潜伏期的研究

17项研究计算的中位潜伏期为2 - 12天，IQR下限为2天，上限为14天。在9项研究中，平均时间为3.9天至8.98天。

在9项研究中，总潜伏期为0 - 26天。一项研究仅限于7个月至17岁感染SARS-CoV-2的儿科患者。平均潜伏期为8天，由1天至13天不等[43)(表2)．

表2计算SARS-CoV-2潜伏期的研究概况
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基于对SARS-CoV-2潜伏期的估计研究

对数正态分布最适合7项研究的数据，估计平均值在5.0至7.4之间(95%置信区间，2至20天)(表2)3.)．9项研究估计中位数，最大值为7.2 (95% CI, 6.4 ~ 7.9天)[58］．估计分布的第95百分位的最大值为16.32天。分布的97.5和99百分位的最大值分别为11.5天和20.4天3.)．

表3 SARS-CoV-2潜伏期估计研究概况
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平均潜伏期和meta分析

从纳入的研究中获得的估计平均潜伏期和汇总平均值显示在无花果。3.荟萃分析纳入的10项研究中，8项在中国进行，1项在新加坡进行，1项在阿根廷进行。合并平均潜伏期为6.2天(95% CI 5.4, 7.0)。异质性测试(我2= 77.1%;p< 0.001)显示meta分析中纳入的研究之间存在显著差异。

分析调节变量以确定和消除观察到的异质性:研究的总体数量、严重程度、性别比例、研究质量和计算方法(表2)4)．

表4含调节变量的潜伏期估计
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当我们将研究质量和计算方法作为调节变量(我20%)。平均潜伏期为5.2天(95%可信区间4.4 ~ 5.9)至6.65天(95%可信区间6.0 ~ 7.2)。3.)．

图3
图3

平均潜伏期(天)森林图

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讨论

本综述包括42项主要在中国完成的研究，平均潜伏期最长分别为8天和12天。COVID-19的合并平均潜伏期为6.2 (95% CI 5.4, 7.0)，可能因研究人群、严重程度、性别比例、研究质量和计算方法而有所不同。在各种参数模型中，第95个百分位数在10.3-16天范围内，这与世卫组织的第一次报告不一致[61］．虽然基于小样本量很难估计潜伏期分布的右尾，但最高的99百分位长达20.4天，这表明长潜伏期是可能的。劳尔等人。[56据估计，每1万名患者中有101人(第99百分位=482人)在积极监测或隔离14天后会出现症状。王等。[57]报告称，约7.45%的患者被高估，潜伏期超过14天。虽然很多研究不符合我们的纳入标准，但值得提及。Bai等在研究中国6例SARS-CoV-2感染者系列病例的研究信中报道，患者1的潜伏期为19天[63］．根据2020年1月20日至2020年2月12日期间64个网页报告的175个病例细节，Leung估计平均为7.2 (95% CI 6.1至8.4)，威布尔分布的第95百分位为14.6天(95% CI 12.1至17.1)[64］．另一方面，在新冠肺炎大流行初期，有研究发现SARS-CoV-2、SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)潜伏期无明显差异[11］．

在我们的研究结果中，有接触者追踪或密切接触史的研究显示潜伏期范围不超过14天[8，38，40，41］．事实上，潜在的直接传播可能与较高的感染剂量和较高的毒力有关，这可能导致较短的潜伏期[65］．事实上，Yu等人的研究表明，在同一省份(上海)多次接触确诊病例的患者中，潜伏期明显较短(中位数7.5天;四分位差(IQR) 5 ~ 7.9天)与有武汉旅行史的患者(中位7.8天;(IQR) 5 - 8.2天)[30.］．这些结果加强了这一假设，即与“间接”传播相关的病例相比，指示病例可能传播了较高的感染剂量，从而导致潜伏期较短。

在我们的研究中，亚组分析研究了相当大的异质性。几篇文章表明，潜伏期因个人的年龄或性别而异。Tan等人的研究表明，不同年龄段的平均潜伏期在统计学上有显著差异。70岁以上年龄组最长(7.56天，95% CI 5.31-9.80)， 60-69岁年龄组最短(4.69天，95% CI 3.86-5.52)， <30岁年龄组最短(4.95天，95% CI 4.31-5.58) [48］．然而，Qin等人的结论是，没有证据表明潜伏期与年龄有关[35］．

2019年12月1日至3月11日进行的系统综述和荟萃分析显示，合并潜伏期平均为5.68天(99% CI: 4.78, 6.59)，异质性检验(我2= 98.4%) [66］．与我们的研究结果一样，异质性检验显示纳入的研究之间存在显著差异。

另一方面，基于对数正态分布，McAloon等[67在2019年12月1日至2020年4月8日进行的一项荟萃分析中发现，相应的潜伏期平均为5.8天(95% CI 5.0-6.7)。然而，由于异质性检验为零，我们的结果更可靠，估计孵化均值为5.2 (95% CI, 4.4-5.9)。

我们的研究有一些明显的局限性。首先，在大多数研究中，数据是回顾性收集的，这导致了回忆偏差(不确定暴露的确切日期)和一些缺失的数据，这将不可避免地影响我们的评估。其次，由于数据提取和分析的时间紧迫，许多研究在短时间内估计了有限病例数的潜伏期，这就需要谨慎地解释我们研究结果的普遍性。这些数字太小，无法检测出不同年龄或性别的孵育时间的系统性差异。第三，并非所有研究(Tian等人除外)。44)关注无症状患者，因此我们的回顾可能代表了一个错误的潜伏期。虽然人们对无症状传播感兴趣，但我们在综述中无法解决这一点，应该做进一步的研究来更好地了解无症状病例的疾病传播能力。

结论

这项工作提供了COVID-19潜伏期的额外证据，并表明在疫情的这个阶段，不排除潜伏期长达14天的可能性是谨慎的。随着疫情的持续，通过对更多患者的纵向研究，收集更多关于潜伏期的信息仍然很重要，这样我们就可以进行亚群分析，更好地了解covid - 19的传播性。

数据和材料的可用性

不适用

缩写

EPHPP:

有效公共卫生实践项目

MERS-CoV:

中东呼吸综合征冠状病毒

差:

四分位范围

相关的:

随机对照试验

冠:

严重急性呼吸综合征冠状病毒

SD:

标准偏差

签名:

苏格兰校际指导方针网络

95%置信区间:

95%置信区间

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作者信息

作者及隶属关系

  1. 突尼斯苏塞大学流行病学和预防医学系

    Wafa Dhouib, Jihen Maatoug, Imen Ayouni, Nawel Zammit, Rim Ghammem, Sihem Ben Fredj和Hassen Ghannem

作者
  1. 瓦法份
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  2. 事变Maatoug
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  3. 实施Ayouni
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  4. Nawel Zammit
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  5. Rim Ghammem
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  6. Sihem Ben Fredj
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  7. •Ghannem
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贡献

WD:概念化，研究文献，写作初稿。

IA和JM:研究文献和质量评估。NZ, RG, SBF:稿件撰稿人。HG:所有手稿的修订。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到瓦法份．

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引用本文

Dhouib, W, Maatoug, J, Ayouni, I。et al。COVID-19大流行期间的潜伏期:系统回顾和荟萃分析系统加速10， 101(2021)。https://doi.org/10.1186/s13643-021-01648-y

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  • 新型冠状病毒肺炎
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