成釉细胞瘤:136例WHO新分类的现状分析

简介

成釉细胞瘤是引起巨大争议和临床兴趣的肿瘤;它们的发病率、影像学特征、治疗和行为在文献中仍经常被讨论。2017年，这些病变的分类在术语上进行了修改，引入了基于当前遗传研究更新的前瞻性观点。

客观的

描述新分类的最重要特征，并评估136例成釉细胞瘤的患病率、临床和影像学特征。

方法

本文分析了São Paulo两家大型医院确诊的136例成釉细胞瘤患者的临床病理特征。使用光学显微镜(Olympus Cover)检查所有苏木精-伊红(HE)染色切片，并根据WHO新标准(2017)对肿瘤进行分类。两名独立的评估人员分析了幻灯片;如果存在分歧，则使用第三个评价者，并以协商一致意见确定结果。

结果

71%的病变为常规类型，主要的组织病理类型为丛状(40%)，72%的肿瘤表现为皮层扩张，84%的肿瘤具有多房型x线型。大多数病例的治疗选择为节段切除(45%)，13%的病例出现复发。

结论

为了提供更有效和保守的新疗法，提高患者的生活质量，近期有必要进行临床病理相关性研究。

自1971年世界卫生组织(WHO)第一版分类以来，牙源性肿瘤(OT)得到了广泛的研究。由于这些病变发生率低，仅占所有颌骨病变的2-3%，因此吸引了病理学家和颌面外科医生的兴趣。Philipsen和Reichart2006成釉细胞瘤是一种良性的起源于上皮的牙源性肿瘤，不常见，局部侵袭性强，可达到大尺寸。米尔曼等。2016；Sham等人。2009)如果不及时治疗，它们就会长得很大，导致面部毁容和功能问题。没有性偏好，发病率最高的是在生命的第三和第四十年。(Sham et al。2009；Bassey等人。2014）

2014年发表了关于成釉细胞瘤遗传学的重要研究。这些研究发现了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Hedgehog (SHH)信号通路中高度复发的突变，这对其病因和理解至关重要。(莱特，韦德2017）

本文的目的是描述新的成釉细胞瘤分类的最重要特征，并评估136例病变的患病率和临床和影像学特征。

成釉细胞瘤的新分类

新版本将分类简化为3种类型:常规，单囊和外围。固体/多囊术语被丢弃，因为它可能与单囊类型混淆。尽管其临床和影像学特征很特殊(Speight和Takata)，但由于其表现与任何常规成釉细胞瘤相似，因此粘连性成釉细胞瘤也被重新归类为一种组织学亚型，而不是一种临床病理实体2018；Dias等人。2013)(图。1）.

在这些类型中，常规成釉细胞瘤是最常见的，占所有成釉细胞瘤的85%，主要发生在生命的第3和第40年。(Sham et al。2009；Hertog等人。2012)由于其复发率较高，其生物学行为被认为更具侵袭性。(Sham et al。2009)组织学上可分为滤泡状、丛状、棘皮状和颗粒状细胞形态;其他不太常见的组织学变异是透明细胞和结缔组织细胞。一般来说，常规类型的三分之一是丛状型，三分之一是滤泡型，剩下的三分之一对应于其他变体。目前公认组织学类型与肿瘤行为或预后没有关系。此外，同一成釉细胞瘤呈现不同的组织学模式也不罕见(Dias et al。2013；Hertog等人。2012；Reichart等人。1995)(图。2）.

单囊性成釉细胞瘤(AU)是一种以囊状形态为特征的肿瘤实体，被成釉上皮所覆盖，可能表现为肿瘤向管腔和纤维结缔组织生长。(菲利佐拉等。2014)根据其组织病理学特征，它分为3个组织学亚型，其特征是上皮成分的增殖模式为:腔内、腔内和壁内。腔内和腔内变异对保守手术方法反应满意，而壁内变异的复发率较高，因此与常规成釉细胞瘤的治疗方法相同。(莱特，韦德2017)(图。3.）.

周围成釉细胞瘤是最不常见的变异，仅占病例的1%。它主要影响平均年龄为52岁的患者，最常发生在下颌骨的牙龈。即使采用保守治疗，也很少复发。(Sham et al。2009组织病理学表现为与常规类型相似的成釉上皮岛状组织。(Sham et al。2009；Effiom等人。2018）

在这种情况下，根据2017年发布的世卫组织新分类，回顾文献，我们分析了São保罗(医院Clínicas - São保罗保罗大学医学院和AC Camargo癌症中心，São保罗)2家大医院诊断的136例成釉细胞瘤患者的临床病理特征。临床和影像学信息从医院数据库中检索(经研究伦理委员会批准，协议号为171/08批准FR-216880)。

使用光学显微镜(Olympus Cover)检查所有苏木精-伊红(HE)染色的玻片，并根据WHO标准(2017)对肿瘤进行分类。两名独立的评估人员分析了幻灯片，如果存在分歧，则会请第三名评估人员进行评估，并建立一致的结果。

本研究纳入136例患者，以白种人居多(63.9%);年龄9 ~ 82岁，平均33.6岁。大多数患者为男性，男性71例(52%)，女性65例(48%)。

主要主诉为受累部位肿胀(85%)和/或疼痛(29%)。大多数病例位于下颌骨后段(83.1%)，经部分切除(45%)、冷冻刮除(40%)和单独刮除(15%)治疗。表格1进一步详细说明所有病例的分布情况。

根据新的世卫组织分类(2017年)，(Wright和ved2017)我们的样本分为:常规型97例(71.3%)，单囊型37例(27.2%)，外周型成釉细胞瘤2例(1.5%);在组织学亚型中，丛状型最具代表性(40%)，其次是滤泡型(36%)，其他亚型:棘皮状、颗粒状、结缔组织和基底样细胞，共占所有病变的24%。这些病变的组织学分类是基于最主要的亚型，考虑到存在不止一种组织学亚型。

本研究中常规成釉细胞瘤占这些肿瘤的最高比例(71.3%)，大多数诊断在40岁(58.7%)，男性略有偏好，主要位于下颌骨后区(91.8%)。其中大部分(84%)为多房型，72%为前庭或舌骨板扩张，28%为不连续性。

37例确诊为单囊性成釉细胞瘤，主要发生在年轻患者(75.6%)，平均年龄在30岁左右，偏爱下颌骨后区(92%)。大多数病例属于壁型(94%)。

骨外病变以肿瘤组织肿块为特征，均位于颊黏膜(100%)，男性患者2例，年龄分别为29岁和39岁。组织学上观察丛状和滤泡型。

平均随访时间为10年，18例患者复发(13.2%)，16例为常规成釉细胞瘤，2例为单囊肿瘤。

成釉细胞瘤可能与局部发病率相关，但很少与死亡率相关。其术语、形态、病因、诊断和治疗仍有争议。Philipsen和Reichart2006；赖特和维尔德2017；Effiom等人。2018；Siar等人。2012在拉丁美洲，很少有研究评估这些病变的临床病理特征，由于诡辩率高，因此这项研究非常重要。

所描述的病因因素与局部创伤、炎症、营养缺乏、突变和/或分子改变后的病变有关，其中不同的信号通路参与。最近的理论表明，存在与成釉细胞瘤外观相关的遗传异常，使治疗变得不那么激进。(布朗和贝茨2015）

值得注意的是，成釉细胞瘤约占所有OT的11 - 18%，是仅次于牙瘤的第二大常见肿瘤。应该强调的是，根据研究地点的不同，患病率可能会有所不同;与大学相比，许多医院研究发现成釉细胞瘤的患病率更高。Siar等。2012；弗雷纳尼等人。2002）

考虑到性别，一些研究已经描述了没有偏好，(Intapa2017；Ledesma-Montes等人。2007)，而另一些人则报告男性居多。(Reichart等。1995；Siar等人。2012；Hong等人。2007在我们的研究中，52%的患者为男性(表1）.

许多作者报告说，没有种族偏好。米尔曼等。2016；Bassey等人。2014；McClary等人。2016白皮病占63.9%，黑素皮病占33.8%，黄皮病占1.5%，联邦皮病占0.7%。据报道，在生命的第三和第40年的患者也更容易受到影响(Milman等。2016；Filizzola等人。2014；Intapa2017)，在我们的研究中也观察到，年龄范围从9岁到82岁，与Milman等人的研究相似。2016米尔曼等。2016）

我们患者的肿胀和疼痛的体征和症状与以往研究中报道的相似。米尔曼等。2016；Sham等人。2009；Intapa2017；Saghravanian等人。2016生长缓慢、进行性和扩张性是成釉细胞瘤的重要行为特征，导致患者在病变较晚期常表现为无症状的面部不对称。Siar等。2012）

病变可能在骨内或骨外，下颌骨主要受影响(80-85%)，(Sham等。2009；McClary等人。2016)，下颌骨与上颌骨的比例从5:1至90:1不等。(菲利佐拉等。2014；Saghravanian等人。2016在我们的研究中，83.1%的肿瘤位于下颌骨后区，13例(9.5%)位于下颌骨前区;上颌9例，后区6.6%，前区1例(0.7%)。

本研究中组织学亚型的分布与文献中报道的相似，并与几项以丛状和滤泡型为主的研究一致。Hertog等。2012；Filizzola等人。2014；Siar等人。2012；Saghravanian等人。2016大多数单囊性成釉细胞瘤病例被划分为壁型(94.5%)，这一发现与其他研究相似，年龄、位置和亚型相同。(菲利佐拉等。2014）

不同模式的影像学检查可用于评估，详细的诊断假设和规划这些肿瘤的治疗。这些包括根尖周、咬合、全景、螺旋计算机断层扫描(CT)、锥束计算机断层扫描(CBCT)和磁共振成像(MRI)。Fujita等。2013CT和CBCT更常用来评估肿瘤的骨骼特征，而MRI提供了病变累及软组织的详细信息。米尔曼等。2016；Sham等人。2009；McClary等人。2016）

x线上看，成釉细胞瘤为单侧或多室边界清晰的透光病变，可引起病变所涉牙齿的牙根吸收和移位。米尔曼等。2016)虽然是提示性的，但最终诊断应通过组织病理学检查来确认。CT对病变进行评估，84%的常规肿瘤表现为多房特征，72%的常规肿瘤表现为颊部或舌部皮层扩张，28%的常规肿瘤表现为颊部或舌部皮层破坏。下颌骨基部膨出和破裂的病例分别为46例和11%。

成釉细胞瘤的治疗仍然存在争议，因为它是一种良性的，局部侵袭性肿瘤，复发率高。在手术规划中，重要的是要考虑它是原发肿瘤还是复发肿瘤;病变的年龄、大小、部位和持续时间;皮质骨破裂的存在;还有软组织受累。根据这些变量，治疗可能是保守的或根治性的。Fujita等。2013；Arotiba等人。2005)保守治疗包括去核术、伴刮宫术的去核术和辅助治疗如Carnoy溶液和冷冻疗法。根治性治疗包括边缘或块切除(1-2厘米边缘)和立即骨重建。(Sham et al。2009；藤田等人。2013；Sauk等人。2010)可能需要髂骨移植或微血管腓骨皮瓣进行面部重建手术。米尔曼等。2016；McClary等人。2016）

在本研究中，大多数常规成釉细胞瘤病例的治疗选择为节段切除(45%)，其次是刮除联合冷冻疗法(40%)，其余(15%)仅采用刮除治疗。单囊性成釉细胞瘤(管腔内及管腔内)及外周成釉细胞瘤均采用保守治疗，即切除伴刮宫术或冷冻治疗;其他类型(常规和壁变)需要更多的侵入性治疗。放疗和化疗的疗效没有通过对照研究确定。(Sham et al。2009；McClary等人。2016）

目前，由于最近对成釉细胞瘤发病机制相关分子信号通路的认识取得了进展，因此有针对性的治疗方法。(布朗和贝茨2015；Sauk等人。2010mapk特异性药物(丝裂原活化蛋白激酶)选择性抑制BRAF (B-Raf原癌基因)和MEK突变体的功能，以阻止成釉细胞的增殖和分化。这些疗法包括vemurafenib和dabrafenib，它们抑制突变的BRAF基因;MEK基因突变抑制剂trametinib;ponatinib和regorafenib抑制突变的FGFR2(成纤维细胞生长因子受体2)基因。耐药机制，如表皮生长因子受体代偿性激活MAPK通路，与vemurafenib治疗成釉细胞瘤有关。(Effiom等。2018；海金海莫等人。2015；Kurppa等人。2014）

同样，靶向治疗已经被开发来控制与成釉细胞瘤发病机制相关的SMO突变的影响。这些药物包括vismodegib和itraconazole，不幸的是，它们在控制与SMO W535 L和L412F突变相关的成釉细胞瘤方面不太成功，这是由于耐药性机制阻断了针对SMO的药物的结合。(Mishra等。2015相反，三氧化二砷和kaad -环巴胺对这些突变非常有效，可能在治疗与SHH信号通路相关的肿瘤中有用。米尔曼等。2016；Sweeney等人。2014由于SHH在成釉细胞瘤中表达高，一些已经用于拮抗SHH信号的药物为这类肿瘤患者提供了其他非手术靶向治疗选择。(Mishra等。2015其中环巴胺应用最为广泛，但其主要缺点是抑制成骨细胞增殖和分化，而成骨细胞增殖和分化对骨愈合至关重要。(Effiom等。2018；斯坦顿和彭2010）

虽然可能导致畸形，但预后通常良好。米尔曼等。2016；McClary等人。2016这类肿瘤相对较高的复发率仍然是一个主要的挑战。与采用相同方法治疗的单囊性成釉细胞瘤相比，常规去核或刮除治疗的成釉细胞瘤的复发率更高。米尔曼等。2016；Sham等人。2009；Ledesma-Montes等人。2007复发性成釉细胞瘤的治疗方法是根治性手术，该手术可提供至少10年的无病生存期(Hertog等。2011)，但需要在此期间进行临床及x线监测。(Effiom等。2018本组患者复发18例(13.2%)，其中16例为常规肿瘤，2例为单囊肿瘤。其中9例采用刮痧加冷冻治疗，5例采用刮痧治疗，4例采用节段切除治疗。

在最近的一项研究中，观察到，与接受节段切除的病例相比，接受保守手术治疗的患者的复发率明显更高。Hong等。2007)我们的研究证实了引用的数据，因为与节段切除的病例(22%)相比，刮除+冷冻治疗或刮除治疗的病例复发率更高(分别为28%和50%)。了解这种肿瘤的行为是必要的，以避免局部发病率和增加复发率。

为了提供更有效和保守的新疗法，从而提高这些患者的生活质量，近期有必要进行临床-病理相关性研究。

支持本研究结果的数据尚未公开;它们属于AC Camargo中心医院数据库，但在当前研究的许可下使用。但是，如有必要，在合理要求和事先许可的情况下，它们是可用的。

作者获得了FAPESP Fundação de amparo à pesquisa do estado de São Paulo, AC Camargo医院中心的资金支持，授权号为2017/26990-8，并声明与本文的作者身份和/或发表有关，没有潜在的利益冲突。

本文由FAPESP Fundação de amparo à pesquisa do estado de São Paulo赞助，授权号2017/26990-8。

作者及隶属关系

1. 圣保罗大学牙科学院口腔科，Avenida Lineu Prestes教授，布丹塔圣保罗，SP, 2227，巴西

   Ana Maria Hoyos Cadavid, Juliane Piragine Araujo, Sheyla Bologna, Celso Augusto Lemos Junior和Silvia Vanessa Lourenço

2. 巴西圣保罗AC Camargo癌症中心病理科

   Cláudia Malheiros Coutinho-Camillo

贡献

所有作者都对手稿中报道的工作做出了实质性的贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到安娜·玛丽亚·霍约斯·卡德维德．

伦理批准并同意参与

AC Camargo中心医院的研究伦理委员会根据协议号171/8 FR-216880批准了本手稿。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

这份手稿还没有考虑在其他地方发表，所有作者都看过并批准了最终版本。作者还声明没有利益冲突。

出版商的注意

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