健康儿童睡眠障碍与大脑皮层形态的相关性

背景

虽然充足的睡眠时间对正常大脑发育的重要性是众所周知的，但还需要更多的研究来确定未确诊的睡眠障碍(而不是次优睡眠时间)如何影响大脑发育。在这项研究中，我们的目的是了解睡眠障碍测量和皮层形态测量之间的关系，在没有睡眠病理诊断的典型发育儿童。

方法

前瞻性招募没有临床诊断为睡眠障碍的健康8岁儿童(30名男孩，37名女孩)进行脑MRI检查，其父母填写儿童睡眠习惯问卷(CSHQ)。计算总睡眠障碍评分，包括就寝时间抗拒、睡眠开始延迟、睡眠时间、睡眠焦虑、夜间清醒、睡眠异常、睡眠呼吸障碍和白天嗜睡等8个分量表，并研究它们与皮质灰质体积、皮质厚度和表面积等皮质形态计量特征的关系，并控制皮质总体积和性别。

结果

CSHQ总睡眠障碍评分与左侧颞中回的皮质表面积呈显著相关(P< 0.001,R= -0.54)。此外，在右侧梭状回的一个簇中，就寝阻力子量表与皮质表面积呈负相关(P< 0.001,R= -0.50)。在该队列中，没有其他聚类显示CSHQ总分或子量表与皮质特征之间存在显著关系。

结论

在没有临床诊断为睡眠病理的典型发育儿童中，睡眠障碍评分与他们两个颞叶区域的大脑皮层表面积之间存在显著关系，这表明未诊断的睡眠障碍可能潜在地影响大脑发育，即使是健康儿童。

充足的睡眠对儿童正常大脑发育的重要性是众所周知的(Bell-McGinty等。2004)．睡眠被认为对儿童的学习和学业表现至关重要(Cheng2020；Collins等人。1994)，但目前的数据表明，大多数学龄儿童每晚的睡眠时间低于建议的睡眠时间(Collins et al。1994)．在婴儿、儿童和青少年的发育过程中，睡眠发生了显著变化(Dale et al。1999)．婴儿睡眠是高度碎片化的，白天和晚上都有短时间的睡眠，这种节律逐渐巩固为夜间较长时间的睡眠，总睡眠时间从婴儿的12-15小时减少到学龄儿童的9-11小时(Desikan等)。2006；Ducharme等人。2016；Dutil等人。2018)．睡眠的发育变化与大脑结构和功能的发育是一致的(Bell-McGinty et al。2004；Fischl等人。1999；Fjell等人。2015；Gogtay等。2010)，并与包括语言在内的重要神经行为因素相关(Hirshkowitz et al。2015)，记忆(程2020；詹姆斯等人。2017)和执行功能(Knickmeyer et al。2008；Kocevska2017)．

在正常的大脑发育过程中，皮质旋回开始于妊娠的前三个月，并持续到胎儿和产后时期，而突触的形成则在子宫内和生命早期动态发展，随后在整个儿童时期逐渐修剪。大脑皮层发育轨迹可以在皮层特征的成像测量中反映出来，因为灰质体积和皮层表面积在生命的第一年迅速增加，并在幼儿期直到青春期前继续逐渐增长(Konen等。2015；李等人。2007；Lucas-de la Cruz等人。2016)，而皮层厚度在1-2岁之间达到峰值(Macey et al。2018)，然后开始减少(Macey et al。2018)．像许多其他可能影响儿童大脑发育的家庭环境和生活方式因素一样，睡眠质量对儿童的大脑发育也很重要，因为研究已经证明，儿童的睡眠时间和皮质灰质体积之间存在显著的关系，对认知表现有影响(Gogtay等。2010)和皮层灰质体积的减少(Mindell et al。2016)和皮层厚度的变化(Okada et al.;2017)在患有阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童中。然而，还需要更多的研究来表征睡眠质量与儿童大脑结构发育之间的关系，包括灰质体积、皮层厚度和表面积等皮层形态测量。此外，大多数睡眠和大脑发育研究只关注睡眠时间和阻塞性睡眠呼吸暂停等病理，很少研究大脑发育与其他常见类型的睡眠障碍之间的关系，特别是在健康、发育正常的儿童中(Owens et al.)。2000)．

在这项研究中，我们招募了没有临床诊断为睡眠障碍的8岁健康儿童，对其大脑皮层结构进行MRI研究，并使用父母报告的儿童睡眠习惯问卷(CSHQ)评估睡眠障碍。测量不同脑区皮层灰质体积、皮层厚度和表面积，计算睡眠障碍总评分及代表睡眠障碍不同方面的8个亚量表。然后评估了这些大脑皮层形态测量特征与儿童睡眠障碍评分之间的关系。我们假设较高的CSHQ总分或特定子量表分数反映的睡眠障碍增加与皮质形态测量参数的变化有关，如皮质表面积的减少。

主题

所有实验程序都得到了阿肯色大学医学科学机构审查委员会的批准。所有家长都提供了书面知情同意书，所有儿童都表示同意。潜在的研究对象是通过在当地报纸、杂志和通告上刊登的平面广告招募的;地方和机构网站以及社交媒体上的数字广告;在医生办公室、药房、学校、教堂、儿童娱乐中心和零售店张贴学习传单/明信片;在保健博览会上展示;还有电视/广播广告。资格筛选由临床研究发起人使用标准的电话管理招募/筛选脚本完成。纳入标准包括:健康，年龄7.5-8.5岁;右撇子; parental report of full-term gestation at birth; parental report of birth weight between 5-95^thpercentile-for-age;现在的体重指数在5-95之间^thpercentile-for-age。参与者的排除标准包括:母亲在怀孕期间使用酒精、烟草、药物或精神药物;可能影响儿童生长发育的疾病和慢性疾病;心理/精神科诊断;神经损伤或损伤;既往或目前使用抗惊厥药、兴奋剂或情绪稳定药物;以及以往或目前使用特殊教育补习服务的情况。最初纳入了81名儿童，其中71人有有效的MRI。其中3人未完成睡眠问卷，1人睡眠障碍总分比平均得分高出2个标准差以上，因此被排除为异常值。共有67名儿童完成了父母报告的睡眠障碍数据和有效的MRI数据，并被纳入本研究。 The demographic information of the participants as well as their sleep test scores are listed in Table1。

MRI数据采集

所有儿童都在阿肯色儿童医院放射科使用1.5 T Achieva扫描仪(Philips Healthcare, Best, Netherlands)进行了脑部MRI检查，孔径为60厘米，梯度振幅为33 mt /m，最大旋转速率为100 mt /m/ms。内置体线圈作为发射机，标准8通道灵敏度编码头线圈作为接收机。成像协议包括t1加权3D涡轮场回波脉冲序列，用于结构成像，参数如下:7.3 ms TR;3.4 ms TE;8°翻转角度;1 × 1x1 mm采集体素尺寸;256 × 232x150矩阵尺寸;2平均值;扫描时间为7分钟。扫描时在扫描仪上复查所有T1图像，并重复具有大量运动伪影的扫描。 Children unable to complete the scan with valid data were excluded.

MRI数据分析

所有MRI数据导出到安装了FreeSurfer软件(7.1.0版本，由Athinoula a . Martinos生物医学成像中心的计算神经成像实验室开发)的Macintosh工作站，用于皮层分析。应用标准预处理步骤，包括运动校正、非脑组织移除和转换到Talairach空间(Papeo等。2019)．图像分割为灰质、白质和脑脊液(CSF)，随后进行强度归一化、皮层灰质/白质边界细分、自动拓扑校正和表面变形(Philby等人)。2017；Remer等人。2017)．生成、膨胀皮质表面模型，并基于局部曲率、表面积和表面法线的计算，注册到皮质碎片化的球形图谱(Ronan2019)．此外，在将数据重新采样到平均受试者上后，应用10 mm的全宽/半最大高斯模糊核来平滑参数映射。所有处理过的或中间的图像都经过目视检查以确保质量。皮质厚度以灰色/白色到灰色/脑脊液边界之间的最短距离来估计;表面积是通过给每个顶点分配一个等于其周围三角形平均值的面积来测量的;皮层灰质体积是通过灰色/白色和灰色/脑脊液边界之间的体积来测量的。然后将这些参数图输入到FreeSurfer的通用线性模型(GLM)中，以评估与睡眠障碍评分的关系。

睡眠障碍评估

所有家长都现场为孩子填写了一份儿童睡眠习惯问卷(CSHQ)。他们得到了详细的指导，任何关于完成CSHQ问卷的问题都由训练有素的研究人员回答。CSHQ包括33个睡眠项目，用于评分和评估睡眠障碍的8个分量表，包括就寝时间抗拒、睡眠开始延迟、睡眠持续时间、睡眠焦虑、夜间清醒、睡眠异常、睡眠呼吸障碍和白天嗜睡。有31个问题被回答为“通常”(如果每周出现5次或以上)，转化为该项目的数值得分为3，“有时”(如果每周出现2 - 4次)，转化为该项目的数值得分为2，或者“很少”(如果每周出现1次或从未出现)，转化为该项目的数值得分为1。有两个问题被回答了，分别是“睡着了”，得分为3分，“很困”，得分为2分，“不困”，得分为1分。使用基于33个单项得分的公式计算CSHQ子量表以及CSHQ睡眠障碍总分。CSHQ在儿童睡眠障碍筛查中的有效性已得到验证(Sadeh et al。2014；Schlarb等人。2010；Seehagen等人。2015)．总分与子量表之间的内部一致性，评分者之间的一致性，以及测试-重测信度都表现良好(Short等。2018)．此外，CSHQ评估与活动记录仪测量的睡眠质量指标(如睡眠潜伏期和觉醒时间)之间的相关性已被报道(Taveras等。2017)．

统计数据

在FreeSurfer中使用GLM结合DODS(不同偏移量，不同斜率)方法测试睡眠障碍总分和各分量表与大脑皮层特征(如皮层灰质体积、表面积和皮层厚度)之间的关系。具体来说，为了测试睡眠障碍评分与皮层形态测量之间的关系，使用带有DODS的GLMs对每个顶点的皮层厚度、皮层表面积或灰质体积进行拟合，这些顶点被定义为因变量。性别被作为协变量，因为有报道称儿童大脑皮层发育存在性别差异。总皮质体积也被包括在分析中作为协变量，以解释个体大脑皮质大小的变化。所有分析分别应用于每个半球。FreeSurfer GLM中的操作分别在每个体素或漩涡中执行。输入皮层灰质体积、表面积和皮层厚度特征图，用全宽/半最大10毫米的高斯核平滑。将带有FreeSurfer DODS组描述符文件的全局设计矩阵输入GLM，其中行表示所有受试者，列表示协变量和每次评估中相应的睡眠分数。为了纠正多重比较，在原假设下进行了大量模拟，以查看真实分析的统计值被超过的频率。该模拟器基于FSL的置换模拟器(randomise)和AFNI的零-z模拟器(AlphaSim)，这种方法适用于基于表面的数据，因为传统随机场理论难以实现。 In our study,P顶点分析采用≤0.0001阈值进行聚类形成。在回归出所有协变量的影响后得到聚类。为了在适当的多次比较校正后识别具有显著关系(睡眠障碍评分和皮层形态特征之间)的聚类，将10,000次迭代的聚类预计算Z蒙特卡罗模拟应用于每个聚类。一个正确的集群P≤0.05为显著。

在确定具有显著相关关系的聚类后，提取每个受试者的每个聚类中的平均皮层形态测量参数，并与睡眠障碍评分进行相关，使用Spearman偏相关检验计算与性别和皮质总体积控制的相关系数。

所有儿童T1加权图像MRI正常，无需要就医的意外发现。CSHQ总睡眠障碍评分和8个子量表(表2)1)均具有均值和标准差，与已发表的更大样本量的学龄儿童社区样本队列相当(Sadeh et al。2014)．除了被排除的单个受试者(总分为62)外，所有儿童的睡眠障碍总分均低于临床队列报告的平均分(54分)。

皮层形态测量分析显示，睡眠障碍评分与皮层特征之间存在两个显著相关的聚类。表中总结了这些集群2。具体而言，CSHQ总睡眠障碍评分与左侧颞中回一簇皮层表面积显著相关(按簇数校正)P相关系数< 0.001R= -0.54)(图1)．此外，就寝阻力分量表(由测量频率确定:同时就寝;在自己或别人的床上睡着了;需要父母在房间睡觉，睡前挣扎，害怕独自睡)与右侧梭状回的一个簇的皮质表面积呈负相关(按簇数校正)P相关系数< 0.001R= -0.50)。(无花果。2)．这些负相关关系表明，睡眠障碍越多，大脑颞区皮层表面积发育越少。

虽然也计算了皮质灰质体积和皮质厚度，并在GLM模型中评估了它们与睡眠障碍评分的关系，但没有显示出与校正后的显著关系的聚类P≤0.05。

行为学证据表明，睡眠对儿童的认知功能很重要(Tham et al。2017)，以便更好地了解睡眠、大脑区域和网络结构与儿童认知功能之间的发展关系。最近一项针对9-11岁儿童的大规模研究发现，较长的睡眠时间与较高的眶额叶皮层、前额叶和颞叶皮层、楔前叶和边缘上回的脑容量之间存在显著关系(Gogtay等人)。2010)．此外，较高的认知得分与这些大脑区域的较高容量有关(Gogtay等人)。2010)．然而，该研究并未调查大脑结构与睡眠质量其他方面(如不同类型的睡眠障碍)之间的关系，也没有调查其他皮质特征，如表面积和厚度。在我们的研究中，我们报告了低龄儿童大脑皮层形态特征(包括皮层灰质体积、皮层表面积和皮层厚度)与父母报告的睡眠障碍之间关系的结果。

我们的研究结果显示，颞叶的两个区域显示出与睡眠障碍有关的皮质表面积减少。左侧颞中回的一个簇与CSHQ总分反映的整体睡眠障碍显著相关。这一结果与最近的研究报告颞皮质体积减少与睡眠时间短和认知功能差有关(Gogtay等。2010)．总之，这些数据表明，较差的睡眠质量和较短的睡眠时间与颞叶发育的变化有关，而这些变化会对认知功能产生不利影响。颞中回是一个时间关联区域，是几个功能性脑网络的一部分，包括额颞顶叶执行控制网络、社会-语义网络和听觉处理网络。此外，中颞回与意义的表征有关，研究报告了与观察到的动作、文字处理和语义记忆相关的激活(Urbain et al。2016；Vermeulen等人。2019)．患有阻塞性睡眠呼吸暂停的儿童表现出广泛的皮质厚度和体积减少，包括颞皮质区域(Mindell等。2016；Wang等。2019)，这被认为是由于正常发育过程的中断，而不是成人阻塞性睡眠呼吸暂停患者的神经退行性改变(Wang et al。2019)．

我们还发现右侧梭状回的皮质表面积与CSHQ睡眠阻力评分之间存在显著相关性。梭状回在功能上是颞叶网络的一部分，它形成了后部视觉处理流的一部分。在其后部区域，该区域显示出与颞上回、顶叶和额叶区域的功能连接，而左侧梭状回与负责视觉-语言感知的区域耦合更紧密(Wurm等。2019)．先前的一项研究表明，睡眠剥夺后，右侧梭状回非语言识别任务的激活降低(Zhang等人。2016)，另一项研究表明，睡眠剥夺后梭状回对抑制性控制的反应降低(Zhao et al。2019)，两者都暗示了与睡眠障碍相关的这一区域的潜在功能后果。

我们的研究不是为了测试睡眠障碍和大脑发育变化之间的因果关系，也不是为了探索两者之间关系的潜在机制。在我们的队列中，没有一个儿童被诊断患有睡眠障碍，他们的睡眠障碍得分都低于临床队列。尽管如此，我们仍然能够证明睡眠障碍评分的变化与特定大脑区域的大脑皮层形态测量特征(特别是皮层表面积)变化之间存在统计学上的显著关系。我们的研究结果表明，睡眠质量(较少的睡眠干扰)可能对典型的发育中的大脑很重要。

这项研究有几个局限性。这项研究是横断面的，被确定为睡眠障碍和皮层形态特征变化之间关系的区域相对较小。具有较大样本量的纵向队列可能识别出更多皮层形态特征与睡眠障碍之间具有一致或传输相关性的区域，并可能允许控制更多潜在的混杂因素，如家庭环境和生活方式。此外，虽然心理诊断是一个排除标准，但亚临床抑郁和焦虑没有筛选，抑郁和焦虑症状的测量方法也没有，这可能是改变这些儿童睡眠障碍和皮质表面积之间关系的重要中介因素。最后，虽然我们已经证明了大脑区域显示了皮层结构发育和睡眠障碍之间的关系，但我们没有与这些大脑区域特别相关的功能结果测量。

在正常发育儿童中，父母报告的睡眠障碍评分(包括总分和入睡阻力等子量表)与他们两个颞叶区域的大脑皮层表面积之间存在显著关系，这表明未诊断的睡眠障碍可能潜在地影响大脑发育，即使是健康儿童。

在本手稿中使用的数据将提供书面请求给相应的作者。

CSHQ:

儿童睡眠习惯问卷

核磁共振成像:

磁共振成像

全球语言监测机构:

一般线性模型

作者要感谢阿肯色州儿童营养中心临床研究核心和阿肯色州儿童医院放射MRI团队对本研究的贡献。这项研究得到了阿肯色州儿童营养中心的USDA-ARS项目6026-51000-012-06S的支持。PI也得到了NIH 1R01HD099099的支持。

这项研究得到了阿肯色州儿童营养中心的USDA-ARS项目6026-51000-010-05S的支持。Ou博士也得到了NIH 1R01HD099099的支持。

作者及隶属关系

1. 阿肯色大学医学科学放射科，美国小石城儿童路1号105槽，AR, 72202

   娜晓旭，李婷，欧夏伟

2. 美国阿肯色大学小石城分校信息科学系

   挺李

3. 阿肯色州儿童营养中心，小石城，AR，美国

   琳达·j·拉尔森-普赖尔，卡罗琳·e·鲍德温，托马斯·m·獾，欧夏伟

4. 美国阿肯色州小石城阿肯色大学医学科学精神科

   琳达·拉尔森-普赖尔

5. 美国阿肯色州小石城阿肯色大学医学院神经内科

   琳达·拉尔森-普赖尔

6. 美国阿肯色州小石城阿肯色大学医学科学儿科

   琳达·j·拉尔森-普赖尔，托马斯·m·巴杰，欧夏伟

贡献

XN和TL进行数据分析;LJLP起草了部分手稿;CEB辅助数据分析;TMB为研究的设计和实施做出了贡献;XO设计并监督了研究，并起草了大部分手稿。所有作者都编辑了手稿。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到Xiawei欧。

伦理批准并同意参与

所有实验程序都得到了当地机构审查委员会的批准。所有家长都提供了书面知情同意书，所有儿童都表示同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

一个也没有。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

转载及权限