棕榈酰乙醇酰胺治疗睡眠障碍。一项双盲、随机、安慰剂对照的介入研究

背景

睡眠对健康至关重要，但睡眠障碍是一个普遍的问题，与一系列健康状况有关。棕榈酰乙醇酰胺(PEA)是一种内源性脂肪酸酰胺，通过与内源性大麻素系统的相互作用来促进更好的睡眠。

方法

这项针对103名成年人的双盲随机研究比较了8周每日补充的PEA配方(350 mg Levagen +®)与安慰剂的疗效和耐受性。研究人员通过腕式活动记录仪、睡眠日记和问卷调查来测量睡眠质量和数量。

结果

在第8周，补充PEA减少了睡眠开始潜伏期，感觉完全清醒的时间，并改善了醒来时的认知。8周后，两组人的睡眠质量和数量分数都有了相似的提高。根据活动记录仪或睡眠日记测量的睡眠量或质量，在基线时或第8周，两组之间没有差异。

结论

这些发现支持PEA作为一种潜在的助眠剂，能够减少睡眠开始时间，改善醒来时的认知。

试验注册

澳大利亚和新西兰临床试验注册中心ACTRN12618001339246．注册9^th2018年8月。

睡眠对身心健康至关重要。2018；医务人员等。2017)．拥有一个正常运转的睡眠-觉醒周期可以促进生存(Worley2018)，足够的能量水平和正常的运动和认知功能(Walker等。2003；Kesner和Lovinger2020)．睡眠受损与许多健康后果有关(Medic et al。2017)，例如:消极的社会功能、事故、心血管疾病、慢性疼痛、神经退行性疾病、抑郁、肥胖、癌症和全因死亡率(Chattu et al.)。2018；医务人员等。2017；Irwin等人。2015；克鲁格等人。2008；Mullington等人。2010)．这些健康状况的潜在发病机制是炎症。睡眠质量差已被证明会增加炎症介质，潜在地诱发睡眠不足的不良身体和认知症状(Irwin et al。2015，2016；克鲁格等人。2008；Mullington等人。2010)．睡眠质量差还可能通过交感肾上腺活动增加、糖耐量降低和神经内分泌变化而增加炎症(Irwin等。2015；克鲁格等人。2008；Mullington等人。2010)．因此，睡眠中断和炎症增加可能成为一种双向关系。

内源性大麻素(endocannabinoid)系统通过视交叉上核调节多种昼夜节律过程，包括食物摄入、外周代谢和体温(Vaughn等)。2010；Ho等人。2008；普洛斯彼罗-加西亚等人。2016；Murillo-Rodriguez等人。2011)并参与睡眠/清醒周期，(Kesner和Lovinger2020；Murillo-Rodriguez等人。2011)．内源性大麻素系统由脂质介质组成，作用于特定的受体，包括神经系统(Kesner和Lovinger2020；普洛斯彼罗-加西亚等人。2016；Murillo-Rodriguez等人。2011)．它还可以影响温度调节、脂肪储存、情绪和行为调节、感觉知觉、运动活动、神经系统调节以及内分泌和胃肠道(GI)功能(Vaughn等人，2010) -之前都被证明对睡眠有影响(Vaughn等人，2010)．内源性大麻素信号遵循昼夜节律(Vaughn等。2010；Murillo-Rodriguez等人。2011)，因此睡眠不足可能会导致这种循环的中断(Vaughn et al.，2010)．开发针对内源性大麻素系统的治疗策略可能是管理睡眠障碍的潜在方法。需要注意的是，睡眠剥夺和睡眠障碍是不同的。在本研究中，睡眠剥夺被定义为睡眠数量或质量不足，而在本研究中使用的睡眠障碍，通常是难以入睡和/或无法在整个晚上保持睡眠。

棕榈酰乙醇酰胺(PEA)，一种内源性脂肪酸酰胺，与内源性大麻素，anandamide (AEA)协同工作(Ho等。2008)．AEA浓度在睡眠开始时较低，在睡眠中升高，在醒来时较高(Vaughn等。2010；Ho等人。2008)．有人提出，增加AEA信号可以通过诱导腺苷释放促进深度非快速眼动(NREM)睡眠(Prospero-Garcia等人)。2016)．然而，睡眠紊乱可能与AEA信号受损有关(Vaughn等。2010)．因此，外源性剂量的PEA可能恢复失调的AEA信号，促进更好的睡眠。PEA还被认为对睡眠有影响，因为它能够通过瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1 (TRPV1)起作用。通过增加AEA激活TRPV1，通过释放血管扩张剂启动血管舒张(Vaughn等。2010；Zygmunt等人。1999)，并可能促进睡眠(Vaughn et al。2010；Ho等人。2008；Ambrosino等人。2013；Franco-Cereceda和Rudehill1989)．

睡眠剥夺被证明会增加疼痛敏感性(Staffe et al。2019)以及疼痛和睡眠质量之间的联系(Finan et al。2013；Gerhart等人。2017)，寻找减轻疼痛的方法可能有助于提高睡眠质量。PEA的抗炎和其他免疫调节特性已在几项安慰剂对照双盲临床研究中得到证实(Keppel Hesselink等。2013；Guida等人。2017；Heide等人。2018)．PEA被认为通过下调局部肥大细胞脱颗粒作用来对抗炎症和疼痛受体刺激(Re et al。2007；加蒂等人。2012；matace Raso等人。2014；Skaper等人。2015；Seol等人。2017)．此外，PEA的镇痛和抗炎特性(Canteri等。2010；Evangelista等人。2018；Chirchiglia等人。2018；Conigliaro等人。2011；达拉·沃塔等人。2016；Keppel Hesselink和Hekker2012；Marini等人。2012)可以减轻疼痛和炎症，据报道这些疼痛和炎症会影响睡眠(Evangelista et al。2018)．Evangelista等人的一项研究发现，对等待腕管综合征手术的患者给予600mg PEA可显著改善患者的整体睡眠质量，包括增加连续睡眠时间和减少睡眠潜伏期(Evangelista等人)。2018)．据报道，这是因为它缓解了治疗组遇到神经性疼痛的疼痛症状，这导致了他们的睡眠质量差(Evangelista et al.)。2018)．这些发现表明PEA是一种潜在的睡眠障碍治疗方法，值得进一步研究。

PEA治疗效果的一个限制是其传统上较差的生物利用度(Gabrielsson等。2016)．Levagen +®是一种临床研究的PEA配方，采用冷水分散(CWD)技术(LipiSperse®)，可显著提高血浆PEA浓度约两倍(Briskey等。2020)．因此，本研究的目的是评估补充Levagen +®(PEA)对患有睡眠模式障碍的健康成年人的睡眠质量和数量的疗效。据推测，在睡眠开始前一小时补充PEA可以改善睡眠质量、数量和开始时间。

本研究由Bellberry有限公司人类研究和伦理委员会批准(批准号HREC2018-08-668-A-1)，并按照现行的良好临床实践国际协调会议指南进行，并在澳大利亚新西兰临床试验登记处注册(ACTRN12618001339246)。潜在参与者是通过数据库和主流媒体招募的。

参与者

研究人员从澳大利亚各地招募了125名年龄在18岁以上、睡眠模式紊乱的健康男性和女性(匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)为5)，参与这项家庭研究。在提供书面报名同意之前，对潜在参与者进行了纳入和排除标准的筛选。纳入标准包括:男性和女性，有生育潜力的女性被要求采取规定形式的避孕措施，同意在研究期间不改变目前的饮食或锻炼，或使用其他补充剂来治疗睡眠障碍。排除标准包括:任何不稳定或严重疾病(如肾、肝、糖尿病)、恶性肿瘤或在过去两年内接受恶性肿瘤治疗、临床显著炎症、结缔组织疾病或关节炎、患有任何情绪障碍(如抑郁症和双相情感障碍)、任何神经障碍(如多发性硬化症)、在试验期间接受或开非处方睡眠药物或辅助、诊断为睡眠呼吸暂停，诊断出或持续存在影响睡眠的胃肠问题，积极吸烟者或服用尼古丁、处方药或非法物质的人，过去和/或现在长期饮酒(每周14杯)，从中午开始经常摄入兴奋剂(例如咖啡、咖啡因补充剂或含咖啡因的饮料)，诊断出临床睡眠障碍(例如失眠)，夜班工作或任何其他使人无法正常睡眠的情况，由外部因素(如孩子、伴侣、噪音)引起的睡眠模式紊乱，对PEA或安慰剂配方中的任何成分过敏，怀孕或哺乳，或任何在研究者看来使参与者不适合纳入的状况或非药物补充剂的使用。

使用随机分配软件将参与者随机分配到安慰剂组或PEA组(www.sealedenvelope.com)，参与者和调查人员都不知道分配情况。

在研究期间(8周)，参与者每天口服350 mg PEA (2 × 175 mg Levagen +®胶囊)或麦芽糊精(2 × 175 mg胶囊)，并在睡前一小时用水服用。PEA和安慰剂产品都装在不透明的胶囊和瓶子里，看起来完全相同。试验产品由Gencor Pacific(香港大屿山)提供，Pharmako Biotechnologies(澳大利亚悉尼)制造。

干预

入组后，参与者完成了健康评估，包括饮食、运动、药物和病史、人体测量测量(体重、身高、体重指数、腰臀围)、问卷PSQI、睡眠惯性问卷(SIQ)、埃普沃斯嗜睡量表(ESS)、患者报告结果测量信息系统(PROMIS)睡眠障碍、兰德36项健康调查(SF-36)和胃肠耐受性问卷]，并提供了血液样本(如有可能)。

在完成基线测量后，参与者被随机分配，并提供试验产品和共识睡眠日记(Carney et al.)。2012)和Polar (Kempele, Finland) A370睡眠监测仪，均在基线、第5天和第2、4、8周连续完成/佩戴3天/夜。在试验期间，问卷在第5天、第2周和第4周重复进行。完成后(第8周)，再次记录所有基线测量。(表1)．

统计分析

需要100名参与者的样本量，基于检测安慰剂组和治疗组之间2个PSQI点变化的功率和效应量:0.67,Alpha错误概率:0.05，功率0.95。根据大约20%的退出率，招募了125名参与者。

使用R(奥地利维也纳)分析数据，使用一系列本地统计函数和包tidyverse、rcompanion、dplyr、reshape2和ggplot中的函数。在Microsoft Excel中进行线性回归斜率计算以供后续分析。一旦评估正态性，组均值之间的差异分别评估学生t检验和曼-惠特尼U(非参数)检验。通过重复测量ANOVA进行线性建模，以进一步测试在研究时间内产品之间存在显著差异的可能性。重复测量ANOVA/ANCOVA用于分析组内所有时间点的变量，有或没有协变量。一般线性混合建模也进行了参与者的数据，以比较群体动态。结果被认为有统计学意义，如果p< 0.05。

仅对基线时睡眠潜伏期超过10分钟的参与者(n = 78名参与者)进行了睡眠开始潜伏期分析。

在125名随机参与者中，103人完成了研究(PEA组55人，安慰剂组48人)，16人失去随访，6人因不良事件退出:PEA组2人(味觉丧失和睡眠质量下降)，安慰剂组4人(胃痛、腹泻、头晕、睡眠质量差)。

两组之间的任何基线人口统计学数据均无显著差异。(表2)．

两组的睡眠质量都被PSQI评为中等(Buysse et al。1989)评分，两组在基线时无差异(表3.)．在第8周，两组的PSQI分数都有相似的提高(表3.)．

两组间在基线或8周时，活动记录仪测量或睡眠日记的睡眠量或质量无显著差异(表2)4而且5)．两组间基线时睡眠开始潜伏期(入睡时间)无显著差异(表2)5)．使用一般线性混合模型分析基线时睡眠开始> 10分钟的个体的亚组分析显示，与安慰剂组相比，PEA组在第4周和第8周的睡眠开始潜伏期(总和变化)显著减少(表2)4；无花果。1；p< 0.05)。

在研究期间，通过一致睡眠日记、活动记录仪或PROMIS问卷测量的睡眠障碍或睡眠中断没有变化4，5而且6)．在整个研究过程中，两组在白天嗜睡水平(ESS)上没有差异(表2)6)．

有显著差异(p在第8周，与安慰剂组相比，PEA组从基线到感觉完全清醒的时间(睡眠惯性)和认知领域得分的变化< 0.05)。各组间无显著性差异(表6)．

任何病理标志物或SF-36在组内或组间均未发现显著差异。在整个研究过程中，所有病理指标均在正常范围内。安慰剂组和PEA组在依从性(分别为9.7±8.4和13.2±9.9胶囊)或胃肠道耐受问题(安慰剂组有4例报告)方面没有差异。

本研究的目的是评估补充PEA对患有睡眠模式障碍的健康成年人睡眠质量和数量的疗效。假设睡前一小时补充PEA可以改善睡眠质量、数量和开始时间。PSQI总分或睡眠时间没有治疗效果，尽管根据PSQI测量，两组在基线时都报告了较差的睡眠。这是因为两组人的PSQI分数都比基线分数有所下降。

两组患者PSQI的降低可能是由于多种原因造成的。其中一个原因可能是安慰剂效应。第二种可能是，参与者可能变得更专注于测量他们睡眠的各个方面。因此，基线分数可能会被夸大，参与者无法准确反映他们的睡眠行为。然而，在研究进行了8周后，参与者在睡眠方面的记忆力可能有所提高，因此PSQI总分的准确性可能有所提高。

为了准确测量睡眠时间，研究中采用了两种睡眠测量方法。睡眠时间由公认的睡眠日记和腕式活动记录仪测量，两者测量结果一致，但总体而言，在公认的日记报告中(0.3-0.8小时)略低，但不显著。先前的研究表明日记和活动记录仪测量之间存在中度相关性，在睡眠较少的组中差异更大(Carney et al.)。2012；Hanish等人。2017)．在我们的研究中，两组人都报告每晚睡眠时间约为6-7小时。因此，我们研究中招募的研究人群可能更多地遭受睡眠障碍和高睡眠开始潜伏期，而不是缺乏睡眠时间。这可能是因为纳入标准主要是招募那些报告睡眠障碍而不是睡眠障碍的人，任何先前被诊断患有睡眠障碍(如失眠)的人都被排除在外。

这项研究的一个关键发现表明，PEA显著减少了有睡眠潜伏期问题的个体入睡时间。这种睡眠开始潜伏期的减少可能是PEA的一些生理反应的结果。通过内源性大麻素系统增加AEA水平(Vaughn等。2010；Ho等人。2008)，炎症信号的改变或疼痛敏感性的降低都可以促进更快的睡眠(Betoni et al。2013；Di Cesare等人。2013；海耶斯等人。2003；Costa等人。2008；LoVerme等人。2006；Luongo等人。2013)．睡眠障碍与炎症有关，炎症信号可能导致睡眠障碍(Irwin et al。2015；Mullington等人。2010；Irwin等人。2016)．因此，炎症敏感性(信号或受体活动)的改变可能会改变睡眠模式。然而，由于该试验没有测量AEA浓度，也没有发现血清细胞因子的任何变化，因此这是推测性的。

补充豌豆可以提高清醒的时间和清醒后的认知能力。这是特别有趣的，因为睡眠惯性和白天昏昏沉沉是许多药物治疗睡眠障碍的常见副作用(Miner和Kryger2017)．与安慰剂组相比，PEA组报告入睡更快，醒来时感觉更警觉和清醒，这表明未来关于PEA和睡眠的研究应该集中在难以入睡和/或醒来的人群上。

这项研究的一个主要限制是它受到了COVID-19大流行的干扰，限制了能够提供血液样本的参与者数量。因此，我们只能在有限数量的参与者身上测量病理标志物，这大大降低了分析的效力，从而难以对结果进行推断。如果所有参与者都能提供血液样本，可能会为血液细胞因子的变化提供更有力的证据，并支持抗炎机制。未来关于PEA和睡眠的研究的重点领域将受益于对生化标志物(如AEA和炎症细胞因子)的研究。

总的来说，这项研究的结果支持PEA作为一种潜在的助眠剂，能够减少有睡眠潜伏期问题的个体的睡眠开始时间，并改善醒来时的认知。通过特别关注睡眠潜伏期和/或包括睡眠严重紊乱的参与者，进一步的研究将受益。

由于商业协议，在当前研究过程中生成和/或分析的数据集无法公开，但可根据合理要求从通信作者处获得。

豌豆:

Palmitoylethanolamide

阿肯色州教育协会:

叫花生四烯酸乙醇胺

非快速眼动:

非快速眼动

TrpV1:

瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1

慢性消耗病:

冷水分散

PSQI:

全球匹兹堡睡眠质量指数

缝隙:

睡眠惯性问卷

ESS:

爱普沃斯嗜睡量表

PROMIS:

患者报告结果测量信息系统

SF-36:

兰德36项健康调查

ALT:

Alanintransaminase

AST:

天冬氨酸转氨酶

GGT:

Gamma-Glutamyl转移酶

hsCRP:

高敏c反应蛋白

IL:

白介素

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

BPM:

每分钟节拍

不适用。

本研究由香港健科太平洋有限公司资助。试验发起者没有参与研究的设计、数据的收集、分析和解释，也没有参与手稿的撰写。

作者及隶属关系

1. RDC诊所，布里斯班，4006，澳大利亚

   阿曼达·拉奥，菲利帕·埃贝尔特和大卫·布里斯基

2. 悉尼大学医学院，悉尼，澳大利亚

   阿曼达·拉奥

3. 澳大利亚布里斯班昆士兰大学医学院

   Alistair野鸭

4. 昆士兰大学人体运动与营养科学学院，布里斯班，澳大利亚

   大卫Briskey

贡献

概念化，A.R.和D.B.;方法学，a.r.， A.M.， D.B.;形式分析，A.M.和A.R.;调查，体育和上午;资源，A.R.和D.B.;数据管理，A.M.和A.R;写作-初稿准备，体育和D.B.;写作评论和编辑，A.R, A.M.和D.B.;可视化，A.R.和D.B.;监督、应收帐款和银行帐款; project administration, A.R. and D.B.; funding acquisition, D.B. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

相应的作者

对应到阿曼达·拉奥．

伦理批准并同意参与

本研究由Bellberry有限公司人类研究和伦理委员会(批准号HREC2018-08-668-A-1)批准，并按照现行的国际会议良好临床实践协调指南进行。所有参与者在参加试验前都提供了书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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