失眠夜间症状中抑郁症状水平的流行病学差异亨特研究的结果

背景

失眠是一种以多种夜间症状为特征的睡眠障碍(睡眠初期、维持期和终末期失眠)。然而，这些症状被认为在失眠的诊断和后果中具有相同的权重。特别是，目前还不清楚这些夜间症状是否与抑郁症同样相关。在这项研究中，我们比较了报告不同夜间失眠症状模式的个体的抑郁症状水平。

方法

我们使用的数据来自大型基于人群的HUNT3研究。最终样本包括7933人(4317例，3616例对照组)。抑郁症状采用医院焦虑和抑郁量表(HADS-D)的抑郁子量表来衡量，而失眠的三种夜间症状则采用李克特量表(“从不”、“有时”、“一周数次”)来评估。根据他们报告的症状模式和HADS-D水平的比较，研究人员将报告至少有一种失眠症状的人“每周几次”进行分组。

结果

报告睡眠发作性失眠合并终末期失眠的参与者抑郁评分最高(M = 5.4, SD = 3.4)，但报告持续性失眠并没有进一步增加HADS-D评分(M = 5.2, SD = 3.6)。因此，仅睡眠维持性失眠的得分最低(M = 3.4, SD = 2.9)。

结论

我们发现失眠症状模式之间存在一些差异，但并非所有差异都具有临床相关性。对临床样本的进一步研究可能有助于揭示症状模式之间的相关差异，这可能有助于改进伴随性抑郁和失眠的干预措施。

根据第五版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-5)(美国精神病学协会，2013)，失眠的夜间症状是难以入睡(睡眠发作性失眠)，夜间多次醒来(维持性失眠)和清晨醒来(终末期失眠)。这三种症状在临床诊断中同等重要，很少有发表的研究报告仅对这三种症状进行了罕见的描述，而没有关注这一假设的有效性。这可能导致人们认识到，失眠的不同症状与通常与失眠并存的疾病(如抑郁或焦虑)以及社会和经济后果的关系不应有所不同。

由于失眠研究领域的大多数研究都集中在最终的临床诊断上，很少根据不同症状对结果进行详细分析。考虑到症状可能组合的复杂性，已发表的研究并没有使单独评估症状变得更容易。为了更好地了解个别症状及其在诊断中的意义，需要对失眠症状的特征及其后果进行更多的研究。

尽管数量很少，但一些研究调查了这些症状如何产生不同的影响和后果。之前的研究表明，睡眠不良的人因精神疾病获得残疾养老金的可能性是睡眠良好的人的三倍左右。这种风险高于其他夜间失眠症状(Canivet et al.，2014)．在最近的一项研究中，我们报告说，单独启动睡眠困难在焦虑水平上升中起着主导作用，不同的症状组合与不同强度的焦虑症状相一致(Bragantini等人，2019)．此外，磁共振成像(MRI)研究似乎支持个体失眠症状的生物学差异，因为只有在经历清晨醒来的患者眼窝前额灰质出现减少(Stoffers et al.，2012)．DSM-5专门报道了抑郁症性抑郁症诊断标准中的失眠夜间症状，事实上，抑郁症和失眠并存的患者也显示OFC中的灰质减少(Yu et al.，2018)．

就像焦虑一样，失眠的人更有可能出现抑郁症状并发展成抑郁症(Alvaro等人，2013；Lichstein等人，2017)．一些研究表明，这两种情况之间的关系可能是双向的(janson - frojmark & Lindblom，2008；Sivertsen等人，2012)，但一些研究报告失眠会增加患抑郁症的风险，而不是相反(Johnson等人，2006)．关于抑郁症及其与失眠个体夜间症状之间关系的证据是相互矛盾的。Cervena等人报道，与睡眠良好的人相比，经历睡眠维持问题的人抑郁症水平更高(Cervena等人，2014)，而其他失眠症状则不是这样。相反，在另一项研究中，经历睡眠开始问题和睡眠维持问题与更高的抑郁水平相关(Taylor et al.，2005)．相反，第三项研究发现，经历睡眠开始和维持问题的个体之间的抑郁严重程度没有差异(Pillai et al.，2015)．然而，这些研究存在一些方法学上的缺陷:1)它们没有调查失眠夜间症状的不同模式/组合;2)他们的研究样本一般都很小。

在一个大的队列中确定失眠症状模式中抑郁症状严重程度的差异可能会提高我们对失眠和抑郁之间相互关系的理解，并有助于改进治疗干预措施。基于这些考虑，本研究的目的是评估报告夜间失眠症状的受试者自我报告的抑郁症状水平，考虑所有现有模式，并使用来自一般人群的数据，即HUNT 3队列。

更密切地研究失眠的个体夜间症状和抑郁症状之间的关系可能会促进我们对失眠症状的理解。这将有助于评估个别症状在失眠诊断和负担中的权重。

本研究中的个体是Nord-Trøndelag健康研究(HUNT研究，挪威)的参与者。本研究基于第三队列(2006-08年)期间收集的50807名公民的数据。全体市民(N= 93,860名)来自挪威北特伦德拉格地区的至少20岁的人被要求完成一份问卷，提供健康信息和生物样本。Krokstad等(Krokstad等，2013)详细总结了HUNT研究的所有信息。

本研究的选择工作流程可以在这里找到(Bragantini et al.，2019)．在HUNT 3参与者中，有5个人对与本研究相关的变量没有有效答案。在剩下的50802名回答“从不/很少”的人中(N= 18,606, 36.6%)到问卷中关于过去一个月睡眠中打鼾或呼吸中断的频率(即睡眠呼吸暂停的可能替代品)的项目。共有18473名(97.3%)参与者提供了所有三种失眠症状的完整数据，并被选为本研究的调查样本。

失眠的夜间症状

根据参与者对HUNT 3研究问卷2(睡眠部分)的回答，确定了失眠的三种夜间症状的发生频率:

“在过去的三个月里，你有多少次:

晚上难以入睡?

晚上经常醒来?

醒得太早，睡不着?”

“从不/很少”，“有时”，“一周几次”是可能的回答选项。

报告出现至少一种症状且频率为“每周数次”的参与者，被归类为病例(N= 4317)。对所有问题都回答“从不/很少”的参与者被定义为对照组(N= 3616)。对至少一个问题回答“有时”，而对没有一个问题回答“每周几次”则决定将其排除在研究之外。病例根据症状模式进一步分为7个亚组。

衡量抑郁症状

医院焦虑与抑郁量表(HADS)1983)是有效的(Bjelland et al.，2002)用于评估抑郁和焦虑症状的14项问卷。在这里，我们使用了与抑郁症相关的七个项目的总和(HADS-D)，给出了从0到21的分数。HADS-D内部一致性的Cronbach的alpha系数在0.67到0.90之间(平均得分0.82)(Bjelland等，2002)．

参与者还根据HADS-D评分的增加被分为四组:正常(0-7)，轻度(8-10)，中度(11-14)和严重(15-21)(Zigmond & Snaith，1983)．

统计分析

在我们选择的样本中，有268名受试者(2.6%)缺少一个或多个HADS-D项目的数据。这些是使用期望最大化算法单独估算的。归责模型包括HADS-D项和年龄。

首先，我们使用Student 's t检验比较失眠症患者和对照组之间的HADS-D评分。其次，我们以HADS-D为因变量，以睡眠症状类型为8类自变量进行线性回归，并对性别和年龄进行了调整。使用Bonferroni调整法对七组之间的所有两两比较进行HADS-D评分和症状模式的差异比较。由于数据不是正态分布，我们使用了1000个自举样本。对男性和女性分别进行了同样的分析。

使用卡方检验检查四组严重程度增加的HADS-D患者失眠症状及其组合的频率。我们使用1000个自举样本的方差分析比较了病例、对照组和排除的受试者之间的HADS-D评分和年龄。采用卡方检验来检验三组间性别分布的差异。所有分析均使用IBM SPSS 25 (SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行。

在我们的样本(N(7933) 66.2%为女性。其中64%报告有失眠症状，而男性为48.2% (χ(1) = 144,6，p< 0.001)。样本的平均年龄为49.7岁(SD = 16.2，范围:19.2至96.8)。病例组的平均年龄为54岁，对照组的平均年龄显著降低9岁，(t(7931) =26.29。p <0.001)。病例HADS-D评分(M = 4.1, SD = 3.2)显著高于对照组(M = 1.9, SD = 2.2)， (t(7931) =35.66，p= 0.001)。

在这两种情况下，男性的HADS-D评分均显著高于女性(M = 4.7 vs 3.9) (t(1945) =−7.25，p <0.001)和控制(M = 2.2 vs 1.7) (t(3123.5) =−6.18,p <0.001)。在病例中，男性HADS-D较高，与所经历的症状模式无关(表2)1)．

回归结果显示，HADS-D评分在不同类型失眠症状间存在显著差异(F(6,4317) =27.35，p <0.001)。表格2显示bonferroni校正组比较的结果。参与者报告所有三个失眠症状抑郁症得分最高(M = 5.2, SD = 3.6),随后在减少订单通过与终端失眠睡眠出现问题(M = 5, SD = 3.4),睡眠开始失眠,睡眠维护失眠(M = 4.6, SD = 3.2),睡眠与终端维护失眠失眠(M = 4.3, SD = 3.1),终端失眠(M = 4.1, SD = 3),睡眠开始失眠只(M = 4, SD = 3.2),和睡眠只维护失眠(M = 3.4, SD = 2.9)。维持性失眠的HADS-D平均评分显著低于所有其他症状类型。其他组之间有显著差异，见表2．纳入性别和年龄作为协变量F(6,4317) =28.7，p <0.001)没有显著改变组间的平均差异，如表所示3.95% CI。

当对男性和女性进行单独分析时，结果的模式是不同的。特别是，同时经历睡眠开始和终末期失眠的男性的HADS-D评分明显高于报告任何其他症状模式的男性(平均差3分)。在女性中，同样的睡眠发作性失眠和终末期失眠组合仅与睡眠维持性失眠有显著差异(p= 0.004，平均差值= 1.12 95%CI [0.01 ~ 2.23]4)．

根据四种HADS-D水平失眠症状的分布如图所示。1．在“正常”HADS-D组中，经历睡眠维持问题的人的比例(33%)明显高于其他所有人(p <0.001)。关于失眠的所有三种症状，在“正常”组中只有13%的人经历了这种模式，而在其他组中，“严重”组的比例要高得多，最高达到41%。

该研究排除的10540名受试者的HADS-D平均评分为(M = 2.9)，介于对照组(M = 1.9)和病例(M = 4.2)之间。年龄则呈现出不同的趋势，被排除的参与者平均年龄最高(M = 54)，其次是病例(M = 52)和对照组(M = 45)。最后，被排除的受试者的女性比例(73.2%)高于其他组(病例组66.3%，对照组58%)。

在这项研究中，我们分析了报告不同夜间失眠症状模式的个体之间抑郁症状水平的差异。我们发现，与失眠症患者相比，对照组的HADS-D评分较低，并且在症状模式之间存在一些统计学上的显著差异。这些差异在男性中比女性更大。

报告有失眠症状的人平均得分比对照组高2.2分。这一差异具有统计学意义，可以被认为是有意义的，因为它超过了HADS-D的最小重要差异(MID)，估计在1.9至2.3点之间(Chan et al.，2016)．此外，这些结果与2016年的一项荟萃分析报道的失眠与抑郁有关的观点一致(Li等人，2016)．

HADS-D结果在几种症状模式中也有统计学差异。单独经历终末期失眠(M = 4.1)与仅经历睡眠开始问题(M = 4.0)在HADS-D评分上没有显著差异。然而，同时经历这两种症状会产生显著较高的HADS-D平均评分(M = 5.0)。如前所述(Bragantini et al.，2019)，这种症状组合可能比其他模式更影响睡眠长度，因此产生更严重的后果(Vgontzas等人，2013)．在之前的一篇文章中，我们报道了HADS焦虑子量表(HADS- a)的类似结果(Bragantini et al.，2019)．这表明，与其他症状模式相比，经历睡眠开始问题并伴有终末期失眠反映出更严重的心理困扰。

这种症状的组合可能是一种特殊的病因或不同的伴随因素的存在的结果。先前的研究表明，睡眠性失眠会增加精神衰弱问题的风险(Canivet et al.，2014)，而神经成像带来了清晨醒来和抑郁之间联系的证据(Stoffers et al.，2012；Yu等人，2018)．推测起来，这两种失眠症状和抑郁有可能以一种连续的、不断升级的方式联系在一起。清晨醒来可能从一开始就是抑郁症的症状，因为OFC的功能变化，而当抑郁症加剧时，就会出现睡眠。

令人惊讶的是，同样经历第三种症状，维持问题，并没有显著增加HADS-D评分(M = 5.2)。这与维持性失眠的hads评分最低(3.4分)这一事实是一致的，这是症状模式中最低的得分。但维持期失眠与其他单一症状的差异有统计学意义，但无统计学意义，睡眠期失眠仅为0.5分，而终末期失眠仅为0.7分。这与先前的研究一致，即失眠的单一夜间症状在抑郁症的测量上没有差异(Taylor et al.，2005；皮莱等人，2015)．

从另一个角度分析数据也得出了类似的观点。当参与者根据HADS-D分数的增加被分为四组时，在“正常”组中，33%的人报告患有持续性失眠。这一比例明显高于所有其他组。另一方面，在HADS-D“正常”组中，报告所有三种失眠症状的人的百分比明显较低(13%)。

一般来说，维持性失眠似乎比其他症状更常见(Canivet et al.，2014；Bragantini等人，2019；泰勒等人，2005)，但在本研究和我们之前关于焦虑的研究中，它与较低的心理痛苦相关(Bragantini等人，2019)．因此，人为制造的睡眠碎片似乎对增加夜间和早晨的皮质醇水平只有有限的影响(Späth-Schwalbe等人，1991；哈克布里奇等人，2000)．在睡眠中断时皮质醇的最初爆发后，个体似乎习惯了，皮质醇水平在随后的中断中下降。这些差异可能与睡眠中断的阶段(即N-REM或REM)有关，也可能与睡眠时间的积累有关，以抵消中断带来的压力(Späth-Schwalbe等人，1991)．

或者，这种症状可能是其他器质性睡眠障碍的表现，而不是与心理困扰相关。睡眠呼吸暂停(SA)、不宁腿综合征(RLS)和其他疾病可能会在夜间多次扰乱睡眠(Bonnet & Arand，2003)，而不会导致严重的抑郁或焦虑。

先前的研究发现，报告“合并失眠”(即睡眠发作性失眠和维持性失眠)的个体在抑郁症测量中的得分明显高于单一症状的个体(Taylor et al.，2005；皮莱等人，2015)．同样，在我们的研究中，报告睡眠发作和维持/终末期失眠的参与者比只有一种症状的受访者得分更高，这在统计学上具有显著性，除了终末期失眠。这可能表明，只有在出现另一种症状时，睡眠性失眠的负担才会以某种方式被放大。如前所述，持续性失眠可能是躯体疾病的结果。这些条件相对较低的心理负担可能与伴随睡眠发作性失眠引起的心理负担产生负面相互作用，加剧抑郁症状。

与之前的研究结果相反，在我们的样本中，男性的HADS-D评分更明显(M = 3.3)。2017年的一项荟萃分析显示，女性被诊断出患有重度抑郁症(MDD)的可能性是男性的两倍，出现抑郁症状的可能性是男性的1.6倍(Salk等人，2017)．即便如此，HADS-D评分的反转趋势之前已经被描述过，并且似乎是HUNT队列的一个特点。其原因尚不清楚，但缺乏关于HADS-D患者抑郁症的躯体症状的问题，这在女性中更常见，被假设为这一不寻常趋势的原因(Langvik et al.，2016)．

HADS-D问卷中抑郁症躯体症状的缺失导致快感缺乏症症状的过度表现。这些是典型的抑郁症亚型(Fletcher et al.，2015)，其特征还包括睡眠困难，特别是以早起的形式出现(美国精神病学协会，2013)．从我们的研究结果来看，我们无法证实这一似乎更多地来自临床实践而非科学文献的观点。未来的研究可以通过包括抑郁症单一症状的测量来加深对失眠和抑郁症之间关系的认识。这种方法可以明确抑郁症的哪些症状和失眠的哪些症状更紧密相关。

优势，局限性和未来展望

在这项研究中，由于使用了HUNT研究的数据，我们能够分析失眠夜间症状的所有可能模式。此外，挪威的免费保健和强有力的福利措施减少了社会经济因素的潜在混杂因素。

HUNT3研究睡眠问卷只提出了上述三个关于失眠夜间症状的问题。睡眠长度、睡眠满意度和睡眠问题持续时间在HUNT数据集中不存在，因此我们无法对失眠的三种夜间症状给出更明确的定义。

即使我们在经历不同失眠症状模式的人群中没有发现HADS-D有很大差异，但在临床样本中，情况可能是不同的。在未来的研究中，使用更高分辨率的工具关注被诊断为失眠症的患者可能会突出这些差异。

将失眠研究结果按夜间症状分层的方法，可以从多个层面提高对失眠的认识。特别是，确定症状的具体精神病理学特征，并将其与睡眠研究的发现相结合，可以帮助阐明失眠和抑郁症之间的神经生物学机制。此外，确定哪些失眠症状更可能伴有严重的抑郁症状，可能是临床有用的信息。例如，报告夜间症状与更多抑郁症状相关的患者可以更密切地监测抑郁症。与此同时，治疗方案也可以根据失眠症状进行调整，包括针对抑郁症的干预措施。

不同类型的夜间失眠症状与不同程度的抑郁有关。与此相关的是，睡眠性失眠合并终末期失眠的患者抑郁水平最高，但报告持续性失眠并没有进一步增加HADS-D评分。总的来说，单独经历维持性失眠的人在HADS-D测试中得分最低。这表明，抑郁症和失眠之间的关系可能会根据所经历的症状模式而有所不同。对临床样本的进一步研究可能有助于揭示症状模式之间的相关差异，这可能有助于改进伴随性抑郁和失眠的干预措施。

本研究中使用的数据可按要求向HUNT数据库提供。

第五:

精神疾病诊断与统计手册第五版

罗斯福:

错误发现率

有:

医院焦虑抑郁量表

亨特:

Helse Undersøkelse Nørd-Trøndelag (Nord-Trøndelag健康研究)

MDD:

重度抑郁症

中期:

最小重要差异

核磁共振成像:

磁共振成像

北特伦德拉格健康研究(HUNT研究)是HUNT研究中心(挪威科技大学NTNU医学院)、北特伦德拉格县议会、挪威中部卫生局和挪威公共卫生研究所之间的合作。

这项研究是由挪威中部教育、研究和创新联络委员会(资助号90061500)和挪威科技大学精神卫生系研究与发展司(AFFU)。

资助机构在研究的设计、数据的收集、分析和解释或撰写这篇手稿中没有任何作用。

作者及隶属关系

1. 挪威科技大学(NTNU)研发部(AFFU)，挪威特隆赫姆，NO-7006, Sluppen, PO Box 3250

   丹妮拉·布拉甘蒂尼&伊斯梅尔Cüneyt Güzey

2. 挪威科技大学(NTNU)心理健康系，挪威特隆赫姆，NO-7006, Sluppen，邮箱3250

   Daniela Bragantini, Børge Sivertsen & Ismail Cüneyt Güzey

3. 圣奥拉夫大学医院精神保健科，Østmarkveien 15，挪威特隆赫姆NO-7040

   丹妮拉·布拉甘蒂尼&伊斯梅尔Cüneyt Güzey

4. 挪威公共卫生研究所健康促进司，挪威卑尔根市森特拉姆5808邮编973号信箱

   Børge Sivertsen

5. Helse-Fonna HF豪格松医院研究与创新部，邮箱2170,5504，豪格松，挪威

   Børge Sivertsen

6. 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院精神病学系，美国宾夕法尼亚州费城市场街3535号670套房，邮号19104

   菲利普Gehrman

7. 挪威科技大学儿童和青年心理健康和儿童福利区域中心，挪威特隆赫姆N-7491号信箱8905号

   Stian Lydersen

贡献

DB:对数据和草稿的分析;BS:研究督导;PG:对手稿进行批判性阅读和讨论;SL:设计和解释统计方法和结果;ICG:研究的设计和监督;所有作者:对手稿的批判性修订和对工作的知识内容的贡献。作者们阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到丹妮拉Bragantini．

伦理批准并同意参与

该研究于2016年27月4日由挪威东南部医学和健康研究伦理区域委员会(文献编号2016/672)批准。HUNT研究的所有参与者都签署了一份书面知情同意书，允许将他们的数据和样本用于研究目的。参与者可以随时要求从HUNT数据库中提取他们的数据。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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