从睡眠癫痫学的角度看睡眠异常行为:诊断的现状和未来展望

睡眠过程中的异常行为(ABDS)表现出多种症状。他们的基础疾病也多种多样，包括非快速眼动/快速眼动相关的异常睡眠、癫痫和精神障碍。由于ABDS可能严重影响患者的生活质量，早期准确诊断潜在疾病(通过分析ABDS表现期间的视频多导睡眠图数据)非常重要。然而，ABDS的准确诊断是相当困难的。最近有研究表明，非快速眼动/ rem相关的异常睡眠与癫痫密切相关。为了揭示ABDS的病理生理基础，有必要开发一种基于睡眠癫痫学的新方法，这是一个针对睡眠医学和癫痫学之间接口的领域。

睡眠中的异常行为(ABDS)范围很广，从简单和轻微的运动活动(例如，发作性觉醒，肢体肌阵挛)到复杂和激烈的行为(例如，徘徊，说话，尖叫，多动，暴力)。

ABDS的诊断很困难，原因如下(Breen et al。2018；Ingravallo等人。2014)．在患者方面，i)由于ABDS很少被观察到(或录像记录)，患者对症状的主观信息很少或没有(也经常是没有人注意到它们);ii)患者在意识到社会生活中的不利条件或经历ABDS造成的创伤后才进行体检。在医生方面，i)虽然使用全蒙太奇脑电图(EEG)的视频多导睡眠描记术(V-PSG)是一项备受推崇的测试，但它需要大量的时间和金钱。只有少数患者服用V-PSG;(二)能够准确诊断ABDS的医学专家人数仍然较少。

ABDS不仅发生在夜间。ABDS会导致夜间睡眠数量和质量不足，从而导致白天过度嗜睡。ABDS往往在各种情况下导致功能障碍，包括患者的家庭生活、社会生活、职业规划和学校生活。由于ABDS，患者和他们的床伴甚至可能受伤，这有时需要法医精神病证据/决定(Ingravallo et al.)。2014)．总之，ABDS可能严重影响患者及其家属的生活质量(QOL) (Breen et al。2018；Ingravallo等人。2014)．

在本文中，我提出了一种基于临床实践的ABDS基础疾病分类，并提出了一些关于异位性睡姿和癫痫之间病理生理关系的最佳研究的观点，这两者都代表了典型的ABDS。我还认为，必须开发一种基于睡眠癫痫学的新方法(Chiba2019)，这一领域的目标是睡眠医学和癫痫学之间的接口，以揭示ABDS背后的病理生理学。

ABDS的基础疾病分为两类(表1): i)睡眠障碍和ii)精神障碍。对于第一类，我采用了最近Breen et al. (Breen et al.)的分类。2018)，他将最新的见解纳入了《国际睡眠障碍分类》(ICSD)第三版(ICSD-3, 2014)(美国睡眠医学会2014)．在另一类中，从我的临床经验来看，特别重要的是谵妄、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、心因性非癫痫性发作(PNES)和分离性(转换)障碍，这些在医疗实践中经常观察到。因此，当我们对ABDS进行鉴别诊断时，我们总是把它们放在最重要的位置。

谵妄以短暂性意识障碍为主要症状，常见于综合医院住院患者(10-82%)(Inouye等。2014)．亢进性谵妄需要及时的临床治疗。可能的亢奋性谵妄有时可被证明是癫痫发作引起的发作性/产后谵妄。经常观察到老年患者表现为夜间失眠、睡眠-觉醒周期紊乱和谵妄前的噩梦(Hatta等。2017)．据报道，这些睡眠障碍的早期治疗可以防止谵妄的发展(Hatta等。2017)．

大多数恐慌症患者不仅在白天而且在晚上都经历过恐慌发作(Staner2003)．惊恐发作有时被错误地诊断为睡眠恐怖症、噩梦障碍或癫痫。对惊恐发作表现的V-PSG观察表明，惊恐发作可能发生在非快速眼动睡眠(NREM)的第2阶段到第3阶段的过渡时期，而不是在清醒时或快速眼动睡眠期间(Staner)2003)．另一方面，睡眠异常和噩梦障碍分别发生在NREM睡眠和REM睡眠的第4阶段(Staner2003)．

PTSD患者的睡眠障碍发生率很高。美国的一项研究调查了277名成年PTSD患者，报告称约93%的患者也出现了睡眠障碍:56.7%的患者同时失眠和做噩梦，24.9%的患者只失眠，11.3%的患者只做噩梦(Milanak et al.)。2019)．没有睡眠障碍的患者仅占6.9% (Milanak et al。2019)．注意，创伤后应激障碍也可能导致梦境再现和异梦状态(Breen et al。2018)．

PNES的特征是突然的和有时间限制的运动、感觉、自主、认知和/或情绪功能紊乱，常被误诊为癫痫发作。虽然PNES大多发生在白天，但也可能发生在夜间的任何时间。PNES通常发生在醒时，而不是在睡眠时。与癫痫发作相反，PNES与脑电图中看到的癫痫样放电无关，而是来源于心理基础(Chen et al。2017；盖茨等人。1985)．难治性癫痫合并PNES的发生率很高。在转诊到门诊癫痫中心的患者中，5%至25%被认为患有PNES，而在住院癫痫监测单位评估顽固性癫痫发作的患者中，25%至40%被诊断患有PNES(千叶2019；Szaflarski等人。2000)．由于难治性癫痫患者会出现高频率的PNES，因此对真正的癫痫发作和PNES做出准确的鉴别诊断是很重要的。

分离性(转换)障碍也表现出各种ABDS，可能类似于癫痫发作和PNES。解离性(转换)障碍被认为是大多数PNES的基础(Lawton等。2008)．

表格1列出ABDS的潜在潜在疾病。在实际的医疗实践中，患有ABDS的患者可能有多种潜在疾病(例如，睡眠异常症和创伤后应激障碍，睡眠相关癫痫和PNES)。

V-PSG和立体脑电图的意义

20世纪80年代，V-PSG引入临床实践，为ABDS提供了高精度的鉴别分析。此外，它还在检测大量有用的临床信息以治疗患者方面发挥了重要作用，这些信息包括睡眠结构异常、睡眠障碍(如失眠和睡眠呼吸暂停)、癫痫发作和间断性/发作性癫痫样放电，这些在白天往往被忽视。例如，癫痫患者主观睡眠障碍的发病率很高，约为40% (van Golde et al。2011)，这些疾病已被几种V-PSG诊断证实，如夜间睡眠的数量和质量下降。例如，广泛性癫痫的研究已经报告了NREM睡眠的百分比减少(Krishnan et al。2014)，减少快速眼动睡眠(Mekky et al。2017；Roshan等人。2017)和增加睡眠后清醒时间(Krishnan et al。2014；Mekky等人。2017)与对照组相比。在局灶性癫痫中，有快速眼动睡眠减少的报道(Parrino等。2012年,一个)，减少(Miller et al.;2016)或N3增加(Parrino et al.;2012年,一个)和增加睡眠后的清醒时间(Parrino et al。2012年,一个)．然而，只有少数研究在控制影响睡眠的关键因素的情况下客观评估了成人癫痫患者的睡眠(Sudbrack-Oliveira et al.)。2019)．需要进一步研究以了解成人癫痫患者睡眠结构异常的程度(Sudbrack-Oliveira et al.)。2019)．

V-PSG是一种高度重视的测试，在鉴别诊断异常睡眠症和癫痫。V-PSG必须同时记录视频记录的行为，以及记录眼电图、肌电图和各种其他生物现象。为了对ABDS进行鉴别诊断，以下信息至关重要:在哪种大脑状态下(觉醒、非快速眼动睡眠或快速眼动睡眠)以及在其他什么情况下(面部表情、身体运动、循环和呼吸动力学等)发生了ABDS ?我们通常使用全蒙太奇脑电图连续记录V-PSG 1 - 3天(9-72 h)。其他电极，如蝶形电极，可根据诊断目的添加到全蒙太奇电极中。

对于可能接受神经外科手术的顽固性癫痫患者，可将深度电极或硬膜下电极植入大脑，作为术前检查。对这类患者进行V-PSG的脑电图被称为立体脑电图(S-EEG)[基于许多脑内多导电极的立体定向放置，以获得三维排列的长期脑电图记录](Gibbs et al.)。2016）．S-EEG是一种对脑组织的侵入性测试，因此它应该只被允许作为癫痫手术前的检查。虽然S-EEG在非常受限的环境中使用，但它提供了宝贵的机会来观察患者的深部大脑结构如何参与癫痫发作和各种ABDS (Gibbs et al。2016）．

睡眠癫痫

Janz (1974)对2825例全身性强直-慢性癫痫患者进行研究，并通过临床观察探讨癫痫发作与睡眠/清醒周期的关系。症状分为三组:在睡眠中发生癫痫发作的睡眠癫痫(44%)、醒来后不久发生癫痫发作的觉醒癫痫(33%)和与睡眠/清醒周期无关的癫痫发作的弥漫性癫痫(23%)。

睡眠相关癫痫一词包括睡眠癫痫(如夜间额叶癫痫)和觉醒癫痫(如青少年肌阵挛性癫痫)。虽然它不在ICSD-1(1990)(美国睡眠障碍协会(Thorpy MJ，主席))1990)， ICSD-2(2005)(美国睡眠医学会2005)和ICSD-3(2014)(美国睡眠医学会2014)．根据Janz (1974)，与睡眠有关的癫痫，包括睡眠癫痫(44%)和觉醒癫痫(33%)，占癫痫事件总数的77%。可以说，癫痫是一种与睡眠密切相关的脑部疾病。

正如我们已经看到的，Janz (1974)是睡眠与癫痫关系临床研究的先驱，为睡眠相关性癫痫提供了概念基础。

表格2总结睡眠相关癫痫。睡眠相关的高运动性癫痫(夜间额叶癫痫)是局灶性癫痫的代表，多发生在非快速眼动睡眠期间，很少发生在快速眼动睡眠期间。稍后将对此进行更详细的讨论。预期的原因是非快速眼动睡眠期间丘脑皮质超同步运动促进癫痫发作的产生(Herman等。2001)．

从夜间阵发性肌张力障碍到夜间额叶癫痫

Lugaresi和Cirignotta (1981)描述了5例患者在睡眠中频繁发作，特征为奇怪的运动和/或肢体张力不稳定的姿势。这些患者在头皮脑电图上无间歇期和发作期癫痫样放电，但对卡马西平有良好的反应。基于这些发现，作者认为这种情况是一种不寻常的睡眠运动障碍，病理生理学不明确，并将其标记为“催眠性阵发性肌张力障碍”，后来修改为夜间阵发性肌张力障碍(NPD) (Lugaresi et al.)。1986)．

几年后，Wada (Wada and Purves1984；和田1988)报道，顽固性癫痫患者的术前S-EEG评估显示，在NPD发作期间，额叶源性癫痫样放电。其他研究人员也报告了类似的发现(Waterman et al。1987；Williamson等人。1985)．此外，Tinuper et al. (1990)在三名先前诊断为NPD的患者的发作期和间歇期脑电图记录中显示出明确的癫痫样放电。这些发现表明NPD起源于癫痫，该术语被改为夜间额叶癫痫(NFLE)。

V-PSG对NPD的研究极大地促进了ICSD标准的完善。特别需要注意的是，在ICSD-1(1990)中，NPD最初属于睡眠异常的范畴(美国睡眠障碍协会(Thorpy MJ，主席))1990)，在ICSD-2(2005)(美国睡眠医学学会)中被重新归类为NFLE类别2005)和ICSD-3(2014)(美国睡眠医学会2014)，这意味着如果没有V-PSG，就很难鉴别癫痫与异常睡眠症。

nflle的临床界限大多由博洛尼亚学派(意大利)(Provini等。1999，2000；Tinuper等人。1990，2002，2005；Tinuper和Lugaresi2002)．NFLE的临床症状与NPD相似，包括:(1)发作性觉醒，(2)高运动性癫痫，(3)不对称双侧强直性癫痫，(4)长时间的癫痫性夜间徘徊(Montagna等。1990；Montagna1992；Plazzi等人。1995；Tinuper等人。2005)．临床谱系包括不同持续时间(3-120秒或更长)和复杂性的不同阵发性睡眠相关癫痫发作(Tinuper等。2002)，范围从阵发性觉醒或非常短暂的运动攻击到过度运动发作，有时随后是长时间复杂的活动行为。

Provini等人(1999)研究了连续100例NFLE患者的临床和V-PSG结果。NFLE发作以男性为主(70%)。夜间癫痫发作的发病年龄不同，但集中在婴儿期和青春期。25%的病例发现癫痫发作有家族性复发，39%的患者有夜间发作的家族史，符合睡眠异常的诊断标准。神经放射学发现的发生率很低。在许多患者中，发作期(44%)和间歇期(51%)脑电图结果不具信息性。明显的自主激活是癫痫发作期间常见的发现。NFLE不表现出自发缓解的趋势。卡马西平在大约20%的病例中完全消除了癫痫发作，并在另外48%的病例中给予显著缓解(至少减少50%的癫痫发作)。

另需注意的是，据报道，一个家庭同时具有(非快速眼动或rem相关)异动症和夜间额叶癫痫的高发(Tinuper等。2010)．因此，提示NFLE与准睡马有一些共同的病理生理底物，有待进一步研究。

睡眠相关性亢进性癫痫:NFLE的新概念

2014年在意大利博洛尼亚举行的共识会议上，基于三个关键问题，NFLE被重新命名为睡眠相关的高运动性癫痫(SHE) (Tinuper et al.)。2016；Tinuper和Bisulli2017)．首先，“夜间发作”一词被认为具有误导性，因为它暗示了癫痫发作的时间生物学模式，而有证据表明，发作发生在睡眠中是最重要的特征，而不是一天中的时间。其次，额叶这个术语并不总是合适的，因为特征性的癫痫发作也可能来自额外区域。在SHE中，大约70%的病例起源于额叶，而其余30%的病例起源于额叶外，来自脑岛、颞叶和顶叶。第三，NFLE一词没有具体说明所涉及的典型临床符号学，主要包括运动亢进发作(Tinuper et al。2016；Tinuper和Bisulli2017)．

SHE的诊断主要基于临床病史。发作间期和发作期癫痫样放电无明显相关性并不一定表明SHE诊断为阴性。诊断确定性的三个不同级别已被确定:(1)目击(可能)，基于目击者对核心临床特征的观察，但没有其他证据来源。(2)视频记录(临床)，包括至少一个(但最好是两个)刻板事件的高质量视频记录。(3)视频脑电图记录(确认)，这需要V-PSG记录至少一个但最好是两个有记录的发作期放电或发作间期癫痫样异常的刻板事件(Tinuper等)。2016；Tinuper和Bisulli2017)．

癫痫的睡眠及其不稳定性

在顽固性癫痫患者中，被称为“循环交替模式”(CAP)的精细脑电图变化，表明不稳定的NREM睡眠，在顽固性癫痫患者中被观察到的比率很高(Parrino等。2012 b)．也有研究表明，CAP (CAP的A期)可能引发癫痫发作(CAP相关癫痫发作)(Halász等。2013；Parrino等人。2012 b)．这些睡眠障碍是由癫痫发作引起的，而癫痫发作也可能是由这些障碍引起的。这种相互推进的关系存在于癫痫发作和睡眠障碍之间。

阵发性觉醒(PAs)和轻度运动事件(MMEs)是NFLE中常见的轻度运动事件。PAs的特征是突然而短暂的觉醒(5-10秒)，通常伴随着刻板的动作、紧张的姿势、发声、惊恐的面部表情和/或恐惧。mme甚至更短(2-4秒)的运动，通常是定型的，涉及轴向肌肉组织或头部和四肢(Gibbs等。2016)．床伴或家庭成员可能都没有注意到pa和mme。2016)．发作期/发作期癫痫样放电的PAs和MMEs通常无法在头皮脑电图记录中检测到(Gibbs等。2016)．

V-PSG和S-EEG研究显示PAs是癫痫发作，因为所有PAs都与癫痫样放电有关。然而，mme却并非如此(Gibbs et al。2016)．

根据V-PSG和S-EEG对MMEs、癫痫样放电和睡眠期间觉醒波动之间关系的研究(Terzaghi et al。2008)， MMEs以及癫痫样放电与CAP分析所描述的唤醒波动密切相关，最好发生在CAP的a期。因此，与癫痫样放电相关的MMEs似乎不是癫痫发作，而是与睡眠不稳定(CAP)相关的非癫痫性运动事件。癫痫样放电的存在可能以一种非特异性的方式促进MMEs (Terzaghi等。2007)．

总之，PAs似乎是NFLE (SHE)的癫痫发作，而mme则不是癫痫发作。一些研究表明，与睡眠相关的癫痫样放电会增加睡眠不稳定性(CAP率)，进而增加MMEs或其他与睡眠相关的运动事件(例如，睡眠异常，周期性肢体运动障碍)的发生。相反，睡眠不稳定性的增加(CAP率的增加)也会促进与睡眠相关的癫痫样放电的产生。

谵妄，快速眼动睡眠行为障碍，癫痫

V-PSG可能很难在谵妄患者中进行，因为他们经常表现出精神运动性兴奋。日本研究人员报告了一些关于谵妄的V-PSG研究。这种谵妄发生在酗酒者的酒精戒断期，以及在正常志愿者(Hishikawa)服用抗胆碱能药物(双periiden)后立即发生的谵妄状态1991；小岛等人。2000；立花等人。1975)．这些研究表明，在谵妄期间，可以发现被称为1-REM阶段和强直性肌电图(1-REM阶段)的特殊测谎读数。1-REM期具有1期和REM期的特征，伴发低电压、快慢混频脑电图、强直性肌电图明显升高、快速眼动明显增加(Hishikawa1991；立花等人。1975)．

据报道，在快速眼动睡眠行为障碍(RBD)中观察到类似于1-REM阶段的无张力快速眼动睡眠(Ferri et al.)。2014；Schenck等人。1986；Sunwoo等人。2019)和急性RBD (Provini和Tachibana)2018)，与各种药物或物质有关，特别是抗抑郁药，以及突然停止服用巴比妥类药物、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和酒精。因此，1期rem的病理生理不仅可以在谵妄中观察到，也可以在RBD和急性RBD中观察到。

我们通过实验证实，双培素在大鼠体内引起的行为和视频测谎变化与人类谵妄时的变化一致(Tamura et al。2006)．这些发现表明，双萜治疗的大鼠是抗胆碱能性谵妄的良好动物模型(Tamura等。2006)．这些发现还表明，抗胆碱能机制在亢进性谵妄的表现中起着重要作用，涉及觉醒水平和快速眼动睡眠机制的变化(Tamura等。2006)．

最近，Hatta等人(2017)的研究表明，在一项随机安慰剂对照研究中，suvorexant，一种有效的选择性阿orexin受体拮抗剂，可以有效地预防急性护理住院的老年患者谵妄。因为suvoorexant的主要作用是在日本版谵妄评定量表-修订版-98的睡眠-觉醒周期中看到的(Hatta et al。2017)且该药物未表现出胆碱能亲和性，在谵妄预防中，睡眠-觉醒周期的保留/恢复可能优先于胆碱能神经传递。

癫痫可与谵妄和RBD共存。在癫痫患者中，众所周知，谵妄经常在发作期和产后观察到。曼尼等人(2007)报道，80名老年受试者(60岁或以上)中有10人(12.5%)发现RBD发作与癫痫并存。Iranzo等人(2006)还报道了5例钾通道抗体相关边缘脑病患者，他们在清醒时表现为单纯或复杂的部分癫痫发作，伴有颞区癫痫样放电，以及V-PSG证实的RBD发作。有研究表明，快速眼动睡眠抑制癫痫现象是由于皮层细胞放电的非同步化和生理性肌肉弛缓。有趣的是，许多实验研究表明，在没有皮层脑电图去同步的猫快速眼动睡眠和没有弛缓诱导的桥脑解离的快速眼动睡眠中，技术有助于广泛性和边缘性癫痫发作模型的癫痫发作(Shouse2002)．尽管RBD和癫痫共存的病理生理机制尚不清楚，但边缘系统和脑干的功能异常被认为是共存的原因(Iranzo等。2006)．

ABDS表现出无数的症状，从简单和轻微的运动活动到复杂和强烈的行为。他们的基础疾病也多种多样，包括ICSD-3中没有列出的精神疾病，如谵妄、恐慌症、创伤后应激障碍、PNES和解离性(转换)障碍。由于ABDS可能会严重影响患者及其家属的生活质量，因此对潜在疾病的早期正确诊断至关重要。在临床实践中，正确构建ABDS表现期间的V-PSG表现是非常必要的。

由于ABDS的病理生理机制尚不完全清楚，本文主要从ABDS的基础疾病——异位性睡姿和癫痫入手，探讨ABDS研究的一些重要成果。

随着全蒙太奇脑电图V-PSG长期监测技术、各种脑成像技术和基因筛查系统的发展，睡眠医学和癫痫学两个研究领域的进展不断推进。这两个领域的密切联系引起了人们的高度重视，积累了丰硕的研究成果。S-EEG加深了我们对大脑深层结构的了解，这是头皮脑电图无法捕捉到的。

前人对V-PSG的研究为ICSD-1、−2和−3标准的完善做出了巨大贡献。特别需要注意的是，最初在ICSD-1(1990)中属于异位睡眠症范畴的夜间阵发性肌张力障碍，在ICSD-2(2005)和ICSD-3(2014)中都被重新归类为NFLE范畴，这意味着如果没有V-PSG，将异位睡眠症与癫痫进行鉴别诊断是极其困难的。

ABDS背后的基础疾病不仅是鉴别诊断的靶点，而且具有一定的病理生理相似性。最近，在顽固性癫痫患者中，被称为CAP的精细脑电图变化在顽固性癫痫患者中被观察到，这表明非快速眼动睡眠不稳定。也有研究表明，CAP可能引发癫痫发作(CAP相关癫痫发作)。这些睡眠障碍是由癫痫发作引起的，而癫痫发作也可能是由这些障碍引起的。癫痫发作和睡眠障碍之间存在这种相互关系。

综上所述，睡眠障碍与癫痫密切相关。睡眠癫痫学涵盖了睡眠医学和癫痫学之间的接口，它将使我们加深对ABDS符号学的理解，完善诊断标准，并进一步揭示ABDS背后的病理生理学。为了开发ABDS患者的治疗方法，提高患者的生活质量，睡眠癫痫学必须通过积累研究成果，建立自己的研究领域。

不适用。

(abd):

睡眠中的异常行为

(帽):

循环交替模式

(EEG):

脑电描记法

(听障):

国际睡眠障碍分类

(这是因为):

轻微运动事件

(NFLE):

夜间额叶癫痫

(NPD):

夜间阵发性肌张力障碍

(非快速眼动):

非快速眼动

(PAs):

阵发性微觉醒

(pn):

心因性非癫痫性癫痫发作

(PTSD):

创伤后应激障碍

(QOL):

生活品质

(RBD):

快速眼动睡眠行为障碍

(S-EEG):

stereo-EEG

(她):

与睡眠相关的高运动性癫痫

(1-REM阶段):

1期rem伴强直性肌电图

(V-PSG):

video-polysomnography

本文的部分内容也在“睡眠中的异常行为”国际论坛上发表。2018年7月14日，在日本札幌举行的第43届日本睡眠研究学会年会上，Clete A. Kushida(美国斯坦福大学)，Federica Provini(意大利博洛尼亚大学)，Birgit Frauscher(加拿大麦吉尔大学)，Carlos H. Schenck(美国明尼苏达大学)，以及作者]。本文的内容部分是基于讲师之间进行的重要讨论。感谢各位讲师提出的富有见地和建设性的意见和建议。

一个也没有。

作者及隶属关系

1. 日本北海道旭川市中origaoka东2-1-1-1，旭川市，078-8510，旭川医科大学医学院精神病学和神经病学系

   茂千叶

贡献

作者阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到茂千叶．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

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作者没有利益冲突需要声明。

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