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特发性炎症性肌病:肌肉无力的致病机制

骨骼肌体积3.，文章号:13（2013）引用本文

摘要

特发性炎症性肌病(IIMs)是一组病因不明的复杂肌肉疾病。这些疾病的特点是进行性肌肉无力和损伤，并累及其他器官系统。一般认为，骨骼肌源性抗原的自身免疫反应(自身反应性淋巴细胞和自身抗体)是导致这类疾病的肌纤维损伤和肌肉无力的原因。因此，目前大多数的治疗策略都是针对抑制或改变免疫细胞的活性。最近的研究表明，介导肌肉损伤和功能障碍的潜在机制是多重和复杂的。新出现的证据表明，不仅自身免疫反应，而且先天免疫和非免疫代谢途径也有助于疾病的发病机制。然而，这些机制对疾病发病的相对贡献目前尚不清楚。在这里，我们讨论了一些复杂的途径，它们的相互关系以及它们与肌炎肌肉损伤的关系。了解这些途径对疾病发病机制的相对贡献将有助于我们确定合适的药物靶点，以减轻肌肉损伤，并改善患有这些使人衰弱的肌肉疾病的患者的肌肉无力和生活质量。

审查

特发性炎症性肌病(IIMs)包括多发性肌炎(PM)、皮肌炎(DM)和散发性包涵体肌炎(sIBM)。临床表现为肌无力、乏力、血清肌酶升高，组织学表现为单核细胞浸润、肌纤维退变。免疫特征包括自身抗体和自身反应性淋巴细胞，在受累肌纤维表面有不寻常的主要组织相容性复合体(MHC) I类分子过表达。MHC分子向t淋巴细胞表达加工过的非自身和自身抗原肽，并介导免疫反应。自身免疫成分在肌炎发病机制中的相对作用尚不清楚。最近的数据表明，肌炎肌肉中存在先天免疫激活和代谢缺陷，提示这些途径在疾病发病机制中发挥作用[1- - - - - -3.］．因此，新兴的范式表明，不仅先天和适应性免疫机制，而且骨骼肌的内在缺陷也有助于肌炎中的肌肉无力和损伤。肌肉微环境是复杂的，我们认为在这些疾病中，肌肉的先天、适应性、代谢和稳态途径之间发生了积极的相互作用。

先天免疫机制

先天免疫，也被称为原生免疫，被认为是宿主防御的早期防线。先天免疫系统包括物理屏障(上皮表面)、吞噬细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等)、自然杀伤细胞(NK)、补体系统和细胞因子。先天免疫细胞主要通过toll样受体(TLRs)和核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体(NLRs)检测具有共同模式但没有细微差异的病原体来源的抗原结构，以启动促炎反应。下面我们将在肌肉炎症的背景下讨论TLRs、nlr -炎性小体、NF-kB和细胞因子。图中总结了本节中讨论的所有信息1．

图1
图1

肌炎肌肉损伤的先天免疫机制。骨骼肌在各种生理(运动)和病理(感染)损伤下经历持续损伤和修复，并从死亡和受损细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs) (Step1)．DAMPs通过结合到各种细胞上的表面或内源性TLRs启动先天免疫信号，包括骨骼肌纤维，浸润巨噬细胞(Mϕ)，髓系树突状细胞(mDCs)，浆细胞样dc (pDCs)，毛细血管和其他细胞类型，如成纤维细胞(Step2) [4- - - - - -6］．这种通过TLR和其他先天免疫受体的先天信号通路诱导促炎细胞因子和趋化因子的分泌[如。1型干扰素(IFN-α， IFN-β)， TNF-α， IL-1, IL-12和IFN-γ)进入微环境(Step3.)．这些细胞因子和DAMPs与肌肉和毛细血管上各自的受体结合[如。，肿瘤坏死因子受体(TNFR)， IL-1受体(IL-1R)]，并发挥下游作用(Step4) [7- - - - - -10］．细胞因子和/或趋化因子直接导致受影响肌肉的毛细血管损伤和缺氧。TNF-α等细胞因子可直接诱导肌肉细胞死亡，而NF-kB已知可阻断MyoD并抑制新肌纤维的形成[11- - - - - -13］．因此，这种途径不仅有效地增强了现有肌纤维的死亡，而且还抑制了新肌纤维的形成，导致骨骼肌质量的损失和这些疾病的虚弱。

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骨骼肌中的TLR信号

TLRs是在免疫和非免疫细胞上表达的跨膜受体，可以识别病原体以及自身分子。总共有13种TLRs在小鼠和人类身上被鉴定出来。除TLR-3外，所有TLRs都通过髓样分化反应基因88 (MyD88)(中央适配器蛋白)发出信号，并诱导核因子- kb (NF-kB)通路的激活，核因子- kb通路是炎症的主要控制器。TLR-3信号通过Toll白介素(IL)-1受体域包含适配器诱导IFN-γ (TRIF)并激活NF-kB通路或I型干扰素(IFN) [1，2，14］．TLRs识别被称为病原体相关分子模式(PAMPs)的微生物模式和被称为损伤相关分子模式(DAMPs)的内源性配体，并启动免疫信号传导[15，16］．PAMPs与感染因子相关(如。而DAMPs是在组织损伤、坏死和细胞死亡过程中释放的宿主编码分子。DAMPs包括核酸(RNA、DNA)、细胞质热休克蛋白和核高迁移率基盒蛋白1 (HMGB1)，以及纤维蛋白原和纤维连接蛋白等细胞外基质蛋白[5，6，17］．已证明DAMPs可诱导TLRs的刺激，导致免疫激活和细胞因子的释放，从而导致自我维持的自身炎症反应，从而导致受影响组织中的慢性炎症[18- - - - - -21］．

正常人过度的体力活动和剧烈运动导致血清肌酶如肌酸激酶(CK)的适度升高，而肌炎患者通常表现出明显的CK升高，提示骨骼肌渗漏和损伤发生在本病中。一些DAMPs很可能从受伤的骨骼肌中泄漏出来，并与骨骼肌和免疫细胞上的受体接合，从而使炎症过程持续下去。事实上，肌炎患者的肌肉活检显示骨骼肌和浸润细胞中TLR-2、TLR-3、TLR-4和TLR-9的表达显著增加，IFN-γ、IL-4、IL-17、TNF-α、IL-6和1型干扰素等细胞因子表达增强。这些发现表明TLR受体参与了受累肌肉的环境，并且下游基因被激活[7- - - - - -9］．此外，IFN-β和IFN-γ被证明可以增强未成熟肌肉前体上MHC I类的表达，这表明这些细胞可能是局部1型IFN的来源之一，再生纤维是肌炎肌肉中免疫攻击的潜在目标[22］．

最近，一项研究独立验证了TLR-2、-4和- 9以及MyD88 mRNA转录物的增强表达，以及炎症性肌病所有亚型中蛋白质水平的增强[10］．TLR-4、MyD88和NF-κB通路激活的证据也显示在肌球蛋白诱导的实验性自身免疫性肌炎(EAM)小鼠模型中[23］．在受累肌肉的炎症环境中，IFN-γ、IL-12p40和IL-17等转录物的表达增强以及共刺激分子CD80和CD86的表达表明肌肉微环境中先天免疫系统和适应性免疫系统之间的联系[10］．

在肌炎肌肉中激活TLR通路的DAMPs的识别正在慢慢出现。例如，组氨酸- trna -合成酶(HRS)蛋白长期以来一直与肌炎有关，因为它被确定为肌炎特异性自身抗体Jo-1的抗原。先前的研究表明，cleaved HRS通过与CCR5结合作为趋化因子，促进免疫细胞浸润到肌肉[24］．最近的研究表明，HRS蛋白的n端部分与TLRs结合，HRS肽免疫诱导小鼠自身抗体形成和免疫球蛋白类转换。TLR-4的缺失会抑制类转换，TRIF的缺失会抑制类转换和自身抗体分泌[25］．肌肉细胞发生HRS裂解和释放的确切机制尚不清楚，但有证据表明，表达HRS的未成熟肌肉细胞表达高水平的MHC I类，因此可能成为细胞毒性t细胞和颗粒酶b介导的HRS抗原裂解的靶标[26］．

另一种与肌炎发病机制有关的典型DAMP是高迁移率群盒蛋白1 (HMGB1)。HMGB1不仅在肌肉的细胞质、浸润细胞和内皮细胞中被检测到高表达，而且在肌炎肌肉的间质中也被检测到高表达，提示其可能在这种环境下参与TLRs [4］．HMGB1暴露于肌纤维后，在反复强直收缩引起疲劳时，肌浆网钙释放不可逆减少[27］．最近一项研究报道HMGB1通过肌肉中的TLR-4途径诱导肌肉疲劳，HMGB1-TLR-4途径在肌炎患者的发病机制中发挥作用[4］．

综上所述，这些研究清楚地表明，TLRs通过myd88依赖和/或独立机制作用，在肌病肌肉中诱导促炎信号。这一领域的新进展很可能会在肌炎肌肉中鉴定出其他新的DAMPs。使用化学和遗传方法阻断DAMP诱导的MyD88依赖和独立的TLR通路可能为这些机制提供更多的见解。尽管我们对肌炎和TLRs之间的关系以及内源性DAMPs对它们的刺激之间的知识存在很大的差距，但越来越多的证据表明，TLRs是介导先天反应和适应性反应之间相互作用的连接环节，进而激活肌炎中的NF-kB信号级联。

骨骼肌中NF-kB和nlr炎性小体的激活

NF-kB通路是多种重要生物过程(包括炎症)的主要调节因子之一。在肌炎中，免疫细胞和骨骼肌细胞都通过NF-kB途径调节炎症。NF-kB是一种普遍存在的转录因子，由具有两个亚基p65 (Rel a)/c-Rel/Rel B和p50的异源二聚体组成。NF-kB通过与其特异性抑制剂IkBα相互作用，以非活性形式被隔离在细胞质中。当受到刺激时，上游的IkB激酶(IKK)会磷酸化IkBα，导致其蛋白体降解。然后游离的NF-kB被转运到细胞核，在那里它调节几个促炎基因的表达，包括TNF-α和IL-1β。我们之前已经证明，MHC I类在肌炎肌肉纤维上的异常过表达也会导致NF-kB的激活，包括内质网应激反应通路的诱导[27］．进一步的证据表明，在肌炎肌肉中，下游的NF-kB靶基因如细胞间粘附分子(ICAM)和MCP-1也高度上调。一些研究小组已经独立验证了NF-kB在炎症性肌病中的激活及其在调节免疫反应、肌生成和肌肉修复中的作用[11- - - - - -13，28］．

NLR炎性小体是由连接分子凋亡相关的斑点样蛋白与caspase招募结构域(ASC)、caspase-1和NLR家族成员如NLRP1、NLRP3和NLRC4形成的细胞内多蛋白复合物。nlr -炎性小体也被PAMPs/DAMPs激活，并导致促炎细胞因子的分泌[29，30.］．虽然这一过程还不完全清楚，但普遍的共识是炎性小体通过三种信号通路被激活:1)钾外排，2)活性氧的产生，3)组织蛋白酶B的产生[[31］．最近，我们的研究小组已经表明，正常的原代骨骼肌细胞能够分泌IL-1β，以响应TLR-4配体、脂多糖和P2X7受体激动剂、ATP的联合治疗，这表明不仅免疫细胞，而且肌肉细胞也可以积极参与炎性小体的形成，使骨骼肌细胞在促炎环境中保持持久[32］．

炎症小体通路与TLR信号通路相连。TLR-2/4信号通路导致pro-IL-1β的合成，炎症小体将pro-IL-1β加工成成熟的IL-1β;通过P2X7受体释放的细胞外ATP信号(DAMP信号)促进骨骼肌细胞分泌成熟IL-1β [32］．最近的另一项研究描述了呼吸道合胞病毒(RSV)感染后IL-1β分泌的机制[33］．该研究强调了(TLR-2)/MyD88/NF-κB通路在炎症小体激活和随后受影响组织中IL-1β释放之前的必要性[33］．总之，这些发现表明TLRs和炎症小体通路之间可能存在交叉对话。在肌炎中，炎症小体的激活和受感染肌肉中细胞因子的随后释放尚未被研究;然而，炎症细胞周围区域TLRs和IL-1α、IL-1β的表达均增强，提示tlr -炎症体通路在肌炎肌中是活跃的[34］．因此，炎症小体通路激活释放的细胞因子可能刺激先天和适应性免疫细胞，并进一步增加促炎或抗炎细胞因子的分泌。

骨骼肌中的细胞因子和趋化因子

细胞因子由多种细胞产生，并调节免疫细胞的激活和浸润。肌炎中最主要的细胞因子包括促炎细胞因子，如IL-1α、IL-1β、TNF-α和转化生长因子(TGF)-β [34- - - - - -39］．IL-1α主要在PM、DM和sIBM肌肉活检的毛细血管内皮细胞中表达，这表明内皮细胞在肌炎病理中起着重要作用[34，35］．此外，IL-1α可能在肌原纤维蛋白分解和肌肉再生中发挥作用;然而，这些说法尚未得到证实。36］．TNF-α在肌炎肌肉中的致病作用尚不完全清楚;然而，有假说认为它是通过增强受感染肌肉中的跨内皮细胞运输来吸引免疫细胞的[37］．此外，TNF-α被假设激活免疫细胞并诱导MHC I类在肌炎肌肉中的表达。TGF-β在DM肌中表达与结缔组织增生相关，据此被认为具有促纤维化作用[39］．大量的研究也报道了肌病组织中额外的细胞因子和趋化因子的表达[40- - - - - -50)(表1)．

表1一些重要的细胞因子/趋化因子在炎性肌病中报道
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尽管大多数报告表明细胞因子在肌炎肌肉中具有促炎作用，但最近的一项研究报告了一些细胞因子的保护作用。本研究报道了DM、PM和sIBM患者肌纤维中神经营养因子受体p75NTR的表达增强[52］．p75NTR结合各种神经营养素样细胞因子，如NGF, BDNF, NTF3或NTF4，并保护肌肉细胞免受IL-1β诱导的细胞死亡。综上所述，这些研究表明细胞因子和趋化因子在受影响的骨骼肌中具有不同的作用。

适应性免疫机制

自身免疫性疾病诱导对自身抗原的适应性免疫。这个免疫臂主要包括自身反应性淋巴细胞和自身抗体。初步报告表明，PM、DM和sIBM的淋巴细胞亚群存在差异;然而，最近的研究表明，这些差异并不明确，t细胞(CD4, CD8)， b细胞，巨噬细胞和dc存在于所有炎症性肌病中。图中总结了本节中讨论的所有信息2．

图2
图2

肌炎肌肉损伤的适应性免疫机制。DAMP信号通过先天免疫细胞中的TLRs激活肌肉中的各种抗原呈递细胞(APC)(如图所示)1)．这些APCs通过MHC类I激活CD4 t细胞，CD8 t细胞启动自身抗原特异性t细胞反应(步骤1) [26］．活化的CD4+ t细胞在各自细胞因子的存在下分化为t辅助(Th)-17 (TGF-β)、Th2 (IL-4)和Th1(IL-12)效应t细胞，进而产生影响多种细胞类型的细胞因子(Step2) [53］．Th1细胞通过IFN-γ生成M1巨噬细胞，M1巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-1，损伤细胞。Th2细胞通过IL-4、TGFβ和IL-10生成M2巨噬细胞，已知M2巨噬细胞有助于受影响组织的组织修复和重塑[54，55］．Th2细胞还有助于刺激b细胞成熟和分化为浆细胞，产生自身抗体，并进一步启动补体介导的毛细血管损伤和诱导缺氧(Step3.)．细胞毒性CD28−−/t细胞和调节性t细胞(Tregs)通过抑制抗原提呈细胞和t效应细胞的功能来减轻炎症和组织损伤[56，57］．众所周知，活化的CD8 t细胞分化为细胞毒性t细胞(CTL)，并通过分泌穿孔素-1和颗粒酶- b酶对受影响的肌肉施加细胞毒性作用(Step4) [58］．因此，肌炎肌肉微环境是复杂的，组织修复和组织损伤机制在任何时候都在发挥作用。这些途径的相对比例决定了疾病的严重程度和进展。

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t细胞和ctl细胞介导的损伤

在适应性免疫系统中，t细胞参与细胞介导的免疫反应。这些细胞表达表面受体(t细胞受体;TCR)，当抗原提呈细胞的MHC分子上出现时，可以识别外源蛋白的肽片段。T细胞的功能亚群包括CD4+ T辅助细胞(识别MHC ii类提呈肽)和CD8+细胞毒性T细胞(识别MHC i类提呈肽)。CD4+和CD8+ t细胞在炎性肌病中的作用已被认识;然而，它们在肌炎发病机制中的确切作用尚不完全清楚。在糖尿病的病理中，CD4+ t细胞被认为起主要作用;相反，CD8+ t细胞似乎是PM的主要参与者[59，60］．浸润肌炎肌肉的CD8+ t细胞已被证明表达穿孔素-1和颗粒酶- b酶，表明它们对受累肌肉具有细胞毒性作用(图2) [58］．最近的研究证实了CD28的存在零PM和DM患者肌肉中的t细胞、Th17细胞和t调节细胞[53，56，57)(图2)．CD28的零t细胞是慢性炎症刺激(如病毒感染)的结果，通常是长寿命和促炎性质的。同样，Th17细胞产生IL-17和IL-22。IL-22具有组织保护和促炎特性。Th17细胞在自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)的炎症过程中的作用已被很好地描述。表达CD25的调节性t细胞通过抑制抗原提呈细胞和t效应细胞的功能来减轻炎症和组织损伤。尽管肌炎肌肉中存在不同的t细胞亚群，但它们在肌肉病理中的确切作用尚不清楚。

b细胞和自身抗体

来源于骨髓的b细胞迁移到次级淋巴器官引起抗原特异性体液免疫反应。b细胞和终分化浆细胞不仅在PM和DM中也有报道，在sIBM中也有报道，表明它们在这些疾病的发病机制中发挥作用[61］．最近更多的报道表明b细胞激活因子(BAFF)上调，也表明在肌炎肌肉中，b细胞可能局部成熟为产生抗体的浆细胞[61，62］．尽管存在淋巴样聚集物，b细胞成熟发生在肌肉中是极不可能的;相反，这些b细胞可能具有抗原呈递功能。

存在肌炎特异性抗体抗自身抗原，如组氨酸- trna合成酶(抗jo -1)和染色体结构域-解旋酶dna结合蛋白(抗mi -2)已在肌炎患者中得到很好的建立;超过一半的患者表现出自身抗体。几种不同的自身抗体已被报道在不同的肌病中[3.，63- - - - - -81)(表2)．报道的大多数抗体都是针对参与关键细胞调节过程的普遍存在的细胞质或核成分，在肌炎中，自身抗体在介导肌肉损伤和损伤中的作用尚不确定。然而，自身抗体对于诊断和分类肌炎患者以及预测病程和治疗结果非常有用。有关肌炎自身抗体的更多信息，建议读者查阅相关综述[82，83］．

表2炎症性肌病中有一些重要的自身抗体
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树突状细胞连接免疫系统的先天臂和适应臂

有明确的证据表明，先天和适应性免疫细胞因子相互影响。例如，IL-18通过th1介导的反应刺激IFN-γ和TNF-α的分泌[84，85］．同样，IL-1β与树突状细胞上的IL-1受体结合，通过th17介导的反应产生IL-23, IL-33与IL-1受体相关蛋白(ST2)结合，通过th2介导的反应增强IL-10和IL-13的分泌[86］．IL-33还通过刺激肥大细胞和T-reg细胞诱导IL-13、IL-10和TGF-β的分泌[86］．这些通过细胞因子的相互作用强调先天和适应性免疫过程是相互关联的，了解它们在肌肉疾病发病机制中的作用的研究迫在眉睫。

DCs是骨髓来源的免疫细胞，连接先天免疫系统和适应性免疫系统。DCs被认为是专业的抗原呈递细胞，其主要功能是启动和激活naïve t淋巴细胞。未成熟的树突状细胞表达CD1a和血液树突状细胞抗原2 (BDCA2)表面标记，而成熟的树突状细胞表达DC-LAMP、CD83和fasin表面标记。我们之前的研究表明，dc - lamp阳性树突状细胞高度富集在青少年和成年糖尿病患者的血管周围炎症部位，以及促进树突状细胞转运和逆向转运的分子(CD142和CD31) [87］．在DM和PM活检中均发现未成熟和成熟dc [88，89］．最近的研究报道髓系树突状细胞可能调节糖尿病肌肉中I型IFN介导的细胞因子和趋化因子的诱导，这表明树突状细胞与肌炎肌肉中I型IFN信号之间存在关联[90］．最近，浆细胞样dc (pDCs)也与肌炎病理有关。pDCs是先天免疫细胞，具有浆细胞形态，表达CD4或骨髓细胞标记MHC II类、CD36、CD68和CD123 [91］．pDCs通过激活内体TLR-7和TLR-9途径，对病毒来源的核酸做出反应，产生I型ifn和其他趋化因子(图1)．它们可能通过分泌1型干扰素和其他细胞因子作为先天免疫机制和适应性免疫机制之间的重要联系[92，93］．

巨噬细胞是来源于外周单核细胞的以组织为基础的吞噬细胞。它们执行多种功能，包括抗原呈递到t细胞和通过吞噬作用清除坏死组织。肌肉中不同类型的巨噬细胞明显影响适应性免疫反应的类型(如。， Th1或Th2)。巨噬细胞的不同亚群已被描述;M1巨噬细胞与Th1细胞结合，产生促炎介质，并参与微生物和肿瘤细胞的吞噬。M2巨噬细胞与th2相关，参与组织重塑/修复和抗炎分子的产生。根据它们的激活阶段，巨噬细胞表现出不同的表面标记;mif相关蛋白(MRP) 14和27E10为早期标志物;25F9是一种延迟激活标记。肌炎组织中巨噬细胞浸润和CD163阳性(M1)巨噬细胞的存在被描述为肌炎肌肉[4，54，55］．PM和DM肌肉中巨噬细胞亚型的特征表明，它们既表达早期MRP14和27E10 (M1巨噬细胞)，也表达晚期激活25F9 (M2巨噬细胞)和炎症标志物，如iNOS和TGF-β [54，55］．这些研究表明，M1和M2巨噬细胞都存在于肌炎肌肉中，它们的相对比例可能因疾病过程的阶段而变化。因此，先天免疫细胞/细胞因子与淋巴细胞之间的相互作用似乎是动态的，并随着疾病的类型和阶段而改变。

非免疫机制

由于免疫细胞的存在，一般认为肌纤维损伤是肌肉来源抗原免疫过程的结果。然而，一些观察表明，非免疫机制参与肌炎病理:1)炎症程度与骨骼肌无力之间缺乏相关性;2)一些肌炎患者对强效免疫抑制剂缺乏反应;3)即使从肌炎肌中完全清除炎症浸润，临床疾病也没有任何改善。在这里，我们描述了与骨骼肌稳态和代谢相关的文献，这些文献支持非免疫机制在肌炎病理中的作用。遗传性IBM (hIBM)是一种常染色体隐性肌肉疾病，与udp - n -乙酰葡萄糖胺2-异戊二烯酶/ n -乙酰甘露胺激酶(GNE)的突变有关，它编码唾液酸生物合成途径中的一种速率限制酶。hIBM的发病机制被认为是非炎症性的，在本文中没有讨论。图中总结了本节中讨论的所有信息3.．

图3
图3

肌肉损伤和虚弱的非免疫机制。MHC I类在肌纤维上的过表达使肌肉对CD8 t细胞介导的细胞毒性以及内质网应激诱导的细胞死亡敏感。MHC I类在内质网中的积累诱导应激反应(未折叠蛋白反应和内质网过载反应(EOR)) [27，94- - - - - -98］．EOR的诱导激活下游NF-kB通路，通过抑制MyoD导致促炎细胞因子的产生和新肌肉形成的减少。它还通过激活caspases 12,3和7以及calpain通路诱导细胞死亡机制(Step一个) [27］．在肌炎肌肉中，先天细胞因子、线粒体能量相关代谢途径和嘌呤核苷酸途径相互关联。例如，IL-1通过影响NADH还原酶和琥珀酸CoQ减少一氧化氮(NO)的产生并引起线粒体功能障碍[99- - - - - -102］．同样，未知的细胞因子降低了骨骼肌中嘌呤核苷酸循环限速酶和AMPD1的表达。这种获得性缺乏APMD1导致肌炎的肌肉无力和疲劳(步骤B) [103］．TRAIL的激活形成自噬体并诱导自噬(步骤C) [104］．TLR信号通路导致炎症小体激活、IL-1分泌和受累肌肉的焦性凋亡。自噬、内质网应激、炎症小体和嘌呤核苷酸通路之间存在积极的相互作用。尽管所有这些路径都是相互关联的，但为了便于理解，我们在本图中将它们表示为线性路径。因此，一些非免疫和代谢途径直接或间接地导致肌炎中的肌肉无力和损伤。

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骨骼肌中的代谢/能量途径

线粒体能量相关的代谢途径在骨骼肌中起着突出的作用，因为这些细胞对能量的需求很高。线粒体可以通过ATP、NADH和活性氧的产生调节各种信号通路。新出现的证据表明炎症性肌肉疾病中线粒体能量通路可能失调[99，105］．有研究报道了DM肌肉中琥珀酸脱氢酶和细胞色素c氧化酶(COX)活性异常，并观察到这些异常在受损、萎缩的束周纤维中更为明显[One hundred.，101］．促炎细胞因子(特别是TNF-α)也已被证明影响肌肉代谢，导致虚弱。TNF-α通过TNFR1受体亚型起作用，并降低肌肉产生的比力。这种力的降低归因于细胞质氧化活性的增加和肌原纤维功能和比力的降低，而不改变钙调节或肌原纤维力学的其他方面[102］．这些发现表明促炎细胞因子对骨骼肌和线粒体能量代谢途径具有潜在的有害影响。

肌炎的一个经常被忽视的特征是骨骼肌内代谢缺陷的明显获得。这些缺陷通常被描述为糖酵解酶和其他蛋白质的缺陷，这些蛋白质优先存在于快收缩纤维中。炎症性肌病中最古老的代谢缺陷之一是嘌呤核苷酸循环中速率限制酶AMPD1的获得性缺陷[106，107］．最近，我们的研究小组发现，与健康的同窝小鼠相比，MHC I类肌炎小鼠模型中AMPD1 mRNA、蛋白表达和酶活性显著降低[103］．AMPD1和肌肉无力之间的因果关系已经通过降低正常小鼠的AMPD1水平得到证明。最新颖的观察结果是，在浸润淋巴细胞出现之前，AMPD1酶活性和肌肉力量显著下降。这些结果表明，肌炎中的代谢缺陷与浸润的自身反应性淋巴细胞的作用无关。

目前尚不清楚骨骼肌中哪些因子/细胞因子调节AMPD1水平。对AMPD1启动子的评估表明，细胞因子可能调节骨骼肌中AMPD1的表达。例如，细胞因子IL-15有可能作为炎症和肌肉代谢之间的联系。IL-15最初被描述为IL-2受体复合物的弱配体，因此能够刺激t细胞增殖，以及其他免疫调节作用。最近的研究表明，IL-15信号通路影响小鼠快收缩纤维的形成;在缺乏IL-15受体的情况下，肌肉纤维似乎从快收缩纤维转变为慢收缩纤维[108］．此外，在成肌细胞中检测到强烈的IL-15染色，而在成熟肌纤维中未检测到[51］．这些结果特别有趣，考虑到前面提到的证据，未成熟的纤维可能成为炎症的焦点，这是IL-15分泌的结果，随后这些IL-15阳性纤维的损失可能解释了肌炎患者观察到的向慢肌纤维转移[51］．尽管这些代谢途径在肌炎中发现的肌纤维损伤中的确切作用尚不清楚，但有可能是先天TLR途径和促炎细胞因子调节了这些机制。

内质网应激

据报道，MHC I类在肌炎中具有非免疫作用。肌肉特异性过表达MHC I类导致小鼠骨骼肌肌炎表型[109］．研究报告了内质网应激的诱导是肌炎肌肉中MHC I类异常上调的结果[27，94- - - - - -96］．最近，了解内质网应激在肌肉病理中的作用的研究报告了内质网应激的经典标记物(GRP78, GRP94和calreticulin)在小鼠和人类受影响的骨骼肌中的表达[27，97，98，110］．最近的一项研究报道了IIM患者中应激反应蛋白和热休克蛋白(Hsp)的存在[111］．更具体地说，作者研究了慢性炎症对肌肉活检中Hsp家族70和90分布的影响。他们的结果表明，再生、萎缩和空泡化的肌纤维显示两个蛋白家族的上调，而浸润细胞显示hsp90家族蛋白水平的提高。这些结果表明应激蛋白在肌肉细胞和免疫细胞中有不同的表达。因此，作者认为伴侣蛋白在炎症性肌肉组织中起着多方面的作用。有关内质网应激和肌肉病理之间关系的更详细和全面的讨论，读者可参考最近关于这一主题的综述[112］．

自噬

自噬是细胞自身蛋白质或细胞器的溶酶体降解。自噬的证据常见于PM和sIBM。患有sIBM和PM并有线粒体病理的人的肌肉活检显示自噬体标记物LC3-II [99］．然而，自噬在肌肉疾病中的确切作用存在争议。自噬很可能既有有利的影响，也有不利的影响，这取决于所涉及的细胞阶段和疾病过程。的在体外据报道，抑制溶酶体自噬酶可激活γ-分泌酶，γ-分泌酶可裂解淀粉样前体蛋白，释放自聚集的淀粉样β片段[113］．我们已经证明，tnf相关的凋亡诱导配体(TRAIL)和自噬标记物在肌炎肌纤维中上调。TRAIL诱导骨骼肌细胞IκB降解和NF-κB激活，提示TRAIL可介导肌病肌NF-κB激活和自噬细胞死亡[104］．另一份最近的报告也表明TNF-α诱导大自噬和随后的MHC II类在肌肉细胞上的表达[114］．更重要的是，用单克隆抗体阻断TNF-α已被证明可以改善小鼠C蛋白诱导的肌炎(CIM)，这表明自噬途径在肌炎病理中的可能作用[115］．此外，纤维蛋白原和HMGB1等免疫调节剂与肌炎的进展相关，并被认为通过TLR-4信号通路诱导自噬，这表明可能与先天免疫机制有关[116］．尽管这些发现表明自噬在肌炎的肌纤维损伤中起作用，但还需要进一步的研究来证明这些自噬机制是如何以及何时在受影响的肌肉中被触发的。

结论

新出现的图片表明，肌炎是一种复杂的疾病，具有多种致病途径，同时有助于肌肉损伤和无力。其中，最突出的是先天，适应性免疫和代谢途径。先天免疫途径将疾病过程的适应和代谢环节联系起来。未来可能会描述更多的新途径和这些成分之间的精确相互作用，这些途径对发病机制的相对贡献仍有待阐明。然而，很明显，仅针对适应性免疫系统不太可能对这组疾病的肌肉无力和损伤提供显著缓解。新的治疗方法需要调节先天免疫和代谢成分的疾病过程，以获得显著改善的肌炎表型。

缩写

AMPD1:

腺苷单磷酸脱氨酶

ASC:

具有caspase招募结构域的凋亡相关斑点样蛋白

BDCA2:

血液树突状细胞抗原2

CIM:

C蛋白诱发肌炎

CK:

肌酸激酶

考克斯:

细胞色素c氧化酶

潮湿:

损伤相关分子模式

DC:

树突细胞

糖尿病:

皮肌炎

像:

实验性自身免疫性肌炎

hIBM:

遗传性包涵体肌炎

HMGB1:

高迁移率群盒蛋白

小时:

Histidyl-tRNA-synthetase

Hsp:

热休克蛋白

ICAM:

细胞间粘附分子

干扰素:

干扰素

IIM:

特发性炎性肌病

IKK:

IkB激酶

IL:

白介素

MHC:

主要组织相容性复合体

MyD88:

骨髓分化反应基因88

NF-kB:

核factor-kB

NK:

自然杀伤细胞

NLR:

核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体

PAMP时:

病原体相关分子模式

下午:

多肌炎

sIBM:

零星包涵体肌炎

TGF:

转化生长因子

TLR:

toll样受体

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

记录:

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体

TRIF:

含toll -白细胞介素受体域的适配器诱导干扰素-β。

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确认

Nagaraju博士由NIH (RO1-AR050478;5 u54hd053177;K26OD011171)，肌肉萎缩症协会和美国国防部(W81XWH-05-1-0616)。Sree Rayavarapu由法国肌病协会的博士预科奖学金资助。作者要感谢德博拉·麦克莱伦博士对本手稿的编辑。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 遗传医学研究中心，儿童国家医疗中心，111密歇根大街西北，华盛顿特区，美国

    Sree Rayavarapu, William Coley, Travis B Kinder和Kanneboyina Nagaraju

  2. 乔治华盛顿大学生物医学科学研究所，2300眼街，N.W，罗斯605，美国华盛顿特区

    Sree Rayavarapu, Travis B Kinder和Kanneboyina Nagaraju

作者
  1. Sree Rayavarapu
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  2. 威廉绿青鳕
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  3. 崔维斯·B·金德
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  4. Kanneboyina Nagaraju
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相应的作者

对应到Kanneboyina Nagaraju．

额外的信息

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

SR和KN参与起草了手稿的所有部分，并对重要的知识内容进行了批判性的修改。WC和TBK参与了非免疫机制部分的撰写。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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关于本文

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Rayavarapu, S, Coley, W, Kinder, T.B.et al。特发性炎症性肌病:肌肉无力的致病机制。骨骼肌3.， 13(2013)。https://doi.org/10.1186/2044-5040-3-13

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关键字

  • 适应性免疫
  • 自噬
  • 细胞因子
  • 内质网应激
  • 先天免疫
  • 肌炎
  • 骨骼肌
  • 通常

骨骼肌

ISSN: 2044 - 5040

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