使用三醋酸纤维素血液滤过器对严重冠状病毒疾病进行持续肾脏替代治疗

背景

在患有严重冠状病毒疾病(COVID-19)的患者中，使用丙烯腈血液过滤器可降低细胞因子浓度。然而，丙烯腈血液滤膜容易凝固，血液滤膜对改善患者预后的作用尚不清楚。因此，我们旨在研究在重症COVID-19患者中使用抗凝性能优异的三乙酸纤维素(CTA)过滤器进行持续肾脏替代治疗(CRRT)时血清细胞因子浓度的变化、减轻器官损伤和改善患者预后。

方法

这是一项由日本札幌医科大学医院高级重症护理中心进行的回顾性、单中心研究。研究纳入了2020年3月1日至6月30日期间的7例严重COVID-19患者。患者采用机械通气，持续接受CTA过滤器血液净化治疗。我们总结了CRRT的情况和患者的预后，并测定了他们的血清细胞因子(白细胞介素[IL]-1)β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ)和血清标志物水平，CRRT前后比较。此外，我们评估了他们的呼吸状态、血流动力学和器官功能障碍评分的变化。患者平均年龄61.5岁，其中男性5例。5例患者采用体外膜氧合治疗。治疗结果包括3例死亡。

结果

中位CRRT持续时间为7天。血液过滤器每天更换一次。CRRT后IL-6浓度由393 pg/mL降至85 pg/mL (p= 0.016)， Krebs von den Lungen-6浓度从554下降到350 U/mL, PaO₂/ FiO₂比值从90显著增加到248，因此氧合改善。此外，去甲肾上腺素剂量和乳酸水平降低，循环有改善趋势;然而，肾功能和序贯器官衰竭评估评分没有变化。

结论

重症COVID-19患者使用CTA过滤器CRRT后血清IL-6水平下降，呼吸状态改善。

冠状病毒病(COVID-19)是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2引起的传染病，据了解，约10%的患者病情严重，死亡率高达30-40% [1］．据报道，在严重COVID-19患者中，由炎症细胞因子过度产生引起的细胞因子风暴通过内皮细胞损伤导致器官损伤[2］．

肺、肾和血细胞是高细胞素血症的主要目标，被认为与COVID-19病理有关。在患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的重症COVID-19患者中，血清中炎症因子之一白介素(IL)-6水平与PaO2/FiO2比值呈负相关。据报道，IL-6水平升高与ARDS严重程度相关[3.］．此外，krbs von den Lungen (KL)-6水平的升高不仅是ARDS的预后因素，也是COVID-19严重程度的预测因子[4］．在严重的COVID-19病例中，也有20-40%的病例报告出现急性肾损伤[5，提示预后不良[6］．此外，体外膜氧合(ECMO)用于治疗COVID-19导致的严重呼吸衰竭被认为是细胞因子风暴的潜在触发因素[7］．

一般来说，对于伴有细菌性败血症或多器官功能障碍的AKI，血液净化疗法通常用于去除尿毒症物质和炎症介质。一些患者使用聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯腈过滤器进行了治疗[8，9，10］．此外，据报道，在COVID-19严重患者中，使用丙烯腈血液过滤器可降低细胞因子浓度[11］．然而，血液滤膜在改善患者预后方面的作用尚不明确，丙烯腈血液滤膜存在易凝固的缺点[12］．

由于COVID-19是一种传染性疾病，建议减少更换血液过滤器的频率，以降低医护人员感染的风险。然而，据我们所知，目前还没有关于三乙酸纤维素(CTA)血液过滤器应用的报道，CTA具有优异的抗凝血性能和较长的使用寿命[13］．因此，在本研究中，我们旨在研究使用CTA过滤器对重症COVID-19患者进行持续肾脏替代治疗(CRRT)(一种血液净化疗法)时血清细胞因子浓度等参数的变化，并确定其对预后的影响。

研究设计与患者

这项回顾性研究涉及11名在札幌医科大学高级重症监护中心住了3个月(从2020年3月01日至6月30日)的患者，他们通过严重急性呼吸综合征冠状病毒2的RT-PCR检测被诊断为COVID-19。所有患者均接受通气并使用CTA滤镜进行CRRT治疗。最后，根据公布的选择退出政策，7例患者纳入本研究，其余4例数据和样本不足的患者被排除。该研究得到了札幌医科大学机构审查委员会的批准。所有研究程序都是按照《赫尔辛基宣言》的原则进行的。

我们使用空调采暖-Σ^®(朝日Kasei医疗，东京，日本)进行血液净化治疗和CHDF-SG^®(朝日化成医疗公司)维持血液循环。治疗方式选择连续静脉-静脉血液滤过，使用的血液滤过器为ut - 10s^®或ut - 2100^®(NIPRO、东京、日本)。膜面积和条件的设置由主治医生自行决定。血液流速设置为150 mL/min，置换流速的血液净化量为1000-2500 mL/min，根据除水量适当设置滤液量。Subpack^®(NIPRO)作为替代溶液。采用肝素或甲磺酸非那莫司他作为抗凝剂，部分凝血活酶激活时间控制在40 ~ 60 s。然而，在接受静脉-静脉- ecmo的患者中，当激活的部分凝血活蛋白时间延长时，不使用抗凝剂。选择股静脉或颈内静脉作为血管通路，使用紧急血液导管13 Fr Power-Trialysis^®(Medicon,大阪,日本)。

临床资料收集

利用参与者的电子医疗记录，我们提取了关于患者背景、治疗过程和预后的数据。将采集的患者动脉血液标本分装到生化采血管中，静置一段时间后，以3000转/分离心5分钟，将血清分装到微喷管中进行进一步分析。血清il - 1βIL-4, IL-6, IL-8, IL-10，干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α根据制造商的说明，在引入血液净化治疗前和治疗后第7天，使用各自的酶联免疫吸附测定试剂盒(SRL Inc.， Tokyo, Japan)测定其水平。

检测血液净化治疗前后c反应蛋白、降钙素原、铁蛋白、唾液化碳水化合物抗原KL-6、肌酐和d -二聚体水平。我们还进行了血气分析和测量PaO₂/ FiO₂、肺代偿、心率、平均动脉压和去甲肾上腺素水平。此外，计算顺序器官衰竭评估评分。

统计分析

计算中位数、四分位差、各项目比例等参数。配对值比较(治疗前后)采用Wilcoxon符号秩和检验，结果与p< 0.05为显著性。

所有的统计分析都是使用EZR 1.53版本进行的，这是一款统计软件，扩展了R和R Commander的功能，可在日本枥木市芝医科大学附属医院免费在线获得[14］．

表格1显示了使用CTA滤镜进行CRRT治疗的COVID-19患者的临床特征。7例患者平均年龄61.6±9.5岁，其中5例为男性。所有患者均需机械通气;7例患者中有5例也接受了ECMO治疗。AKI期[15在CRRT开始时，2例1例，3例2例，2例3例。所有病例均选择持续静脉-静脉血液滤过，中位治疗时间为7天。作为抗凝剂，甲磺酸非那莫司他给6例患者和肝素给1例患者。3名患者在离开医院重症监护室后死于该病。

CRRT前后血清细胞因子浓度见表2．CRRT后IL-6浓度明显降低。各患者CRRT后血清细胞因子浓度变化如图所示。1．CRRT后，KL-6浓度和PaO2/FiO2比值较CRRT前明显升高。此外，治疗后平均动脉压和去甲肾上腺素剂量下降(表2）.

持续肾脏替代治疗前后血清细胞因子浓度。血清IL-6浓度(b)治疗后显著减少(p= 0.016)。血清IL-4 (一个),引发(c)、il - 10 (d)和肿瘤坏死因子-α（e)浓度在治疗后无明显变化。平均数±标准差。IL,白介素;肿瘤坏死因子;CRRT，持续肾脏替代疗法

全尺寸图像

在这项研究中，我们评估了使用CTA滤镜接受CRRT的COVID-19患者炎症细胞因子浓度的变化。我们发现CRRT后血清IL-6浓度明显降低。

据报道，细胞因子风暴与COVID-19的病理有关，特别是严重形式[16］．细胞因子风暴是一种全身炎症反应，涉及一系列细胞因子的释放，如TNF-α, il - 1β， il-2, il-6, ifn -α单核细胞趋化蛋白-1。这些细胞因子刺激免疫细胞释放大量的自由基，是ARDS和多器官衰竭综合征的主要原因。尤其值得注意的是，COVID-19的严重程度与IL-6水平之间的相关性。据报道，与covid -19相关的死亡率随着血清IL-6浓度的降低而降低[17］．

根据Ronco等人的说法，CRRT不能消除基础水平的细胞因子;相反，它被视为一种去除过剩细胞因子的辅助疗法，如峰值浓度假说所定义的那样，为患者提供益处[18］．尽管COVID-19患者的炎症细胞因子水平低于脓毒症、创伤和院外心脏骤停等其他疾病的患者[19]，在本研究中它们的水平高于以往的研究，特别是IL-6的水平。尽管如此，这并不矛盾，因为使用带有CTA过滤器的CRRT抑制细胞因子浓度峰值后，疾病状况得到改善。

Honore等人认为，在超细胞因子风暴的病理生理学中，介质水平不平衡，某些细胞因子在细胞因子风暴中占很大比例[20.］．在本研究中，CRRT后除IL-6外的细胞因子水平有降低的趋势，但未见明显差异。这可能是因为血液中的IL-6水平相对较高，而其他细胞因子的去除率较低。

血液净化治疗需要床边工作，包括电路连接/脱离和导管管理。在COVID-19治疗期间，医务人员应在受控制的感染区工作;在最短的时间间隔内尽量减少工作人数，以降低感染风险[21］．因此，与需要频繁更换和容易凝固的丙烯腈过滤器相比，选择CTA过滤器的优点是其优异的抗凝性能和较长的使用寿命。UT过滤器^®是一种连续缓慢血液过滤装置，使用均匀截面的CTA过滤器。过滤器使用寿命长，具有抗血栓性，能够通过过滤去除炎症细胞因子[22］．聚砜过滤器通常是我们医院的首选。然而，据报道，这些过滤器的凝血异常，特别是在COVID-19病例中[17］．因此，我们选择了具有优良抗血栓性能的CTA过滤器;当使用CTA过滤器时，凝固的可能性较低。此外，可以通过长期CRRT去除IL-6等细胞因子[23］．在本研究中，7例患者中的5例同时进行了静脉-静脉- ecmo。7例患者中有2例出现出血事件，如鼻出血，这与血液净化治疗开始以来无关。因此，这些患者只使用了少量的抗凝剂，并经常观察到环路内凝血，环路每天更换多达4次。然而，在这些患者中没有导管问题。在其他5例患者中，抗凝剂剂量低于正常水平，但CRRT可以在定期24小时电路改变的情况下进行。因此，我们认为CTA滤波器的选择是有效的。甲磺酸非那莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，强烈抑制蛋白水解酶，如凝血酶、纤溶酶和胰蛋白酶。在日本患者中，它通常对缓解纤溶性DIC有效。重型COVID-19患者表现为纤溶性DIC特征; therefore, nafamostat is considered promising. We used nafamostat mesylate in most cases for alleviating coagulation within the CRRT circuit because of the risk of unexpected bleeding. This ensured effective CRRT [24］．

在COVID-19中，IL-6水平与PaO2/FiO2比值呈负相关关系，这与其他类型的ARDS不同[3.］．这是因为侵袭性细胞因子IL-6在最初的炎症过程中起着关键作用。在本研究中，CRRT后，IL-6和KL-6 (ARDS的预后因子)水平显著降低，而PaO2/FiO2比值显著升高。IL-6水平的降低可能有助于ARDS的改善。

据报道，血液净化疗法可有效改善脓毒症等疾病的血流动力学[25］．从血液中清除多余的细胞因子可修复血管内皮的屏障功能，改善循环[26］．在本研究中，CRRT后去甲肾上腺素的剂量降低。

尽管如此，我们的研究还是有一些局限性。首先，我们没有使用其他过滤器或未接受CRRT的患者组进行比较分析。其次，我们的研究是一项单中心回顾性研究，有少量患者。最后，CRRT的时间和条件由主治医生决定。未来需要对更多需要血液净化治疗的COVID-19危重患者进行研究。

这里，重症COVID-19患者接受了使用CTA滤镜的CRRT治疗;CRRT后血清IL-6水平明显降低，呼吸状况改善。尽管CRRT的细胞因子去除效果是预期的，但具有较长膜寿命的CTA过滤器可能是在临床环境中实现感染控制的候选者。

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

COVID-19:

2019年冠状病毒病

一般:

持续肾脏替代疗法

CTA:

三乙酸纤维素

IL:

白介素

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

KL-6:

Krebs von den Lungen-6

阿基:

急性肾损伤

ECMO:

体外膜肺氧合

干扰素:

干扰素

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

感谢Editage (www.editage.jp)进行英文编辑。

不适用。

作者和联系

1. 札幌医科大学急诊医学系，北海道札幌市中区南1街西16-291,060-8543，日本

   高桥Kanako，井上裕之，中山龙一，葛西武彦，本谷直富，原田圭介，植村修二和成松荣一

2. 札幌医科大学附属医院临床工程科，札幌市，日本

   Masumi岸本

贡献

KT和HI对工作的概念化做出了重大贡献。HI在数据分析和解释方面做出了重大贡献。KT起草了原始手稿。MK、RN、TK、NB、KH、SU、EN对原稿的修改贡献很大。所有作者都批准了提交的稿件版本，并同意对作品的任何部分负责。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到Kanako高桥．

伦理批准和同意参与

本研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并得到札幌医科大学医院临床伦理审查委员会的批准。此外，在向患者及其家属透露信息时，也有拒绝的机会。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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