韩国慢性阻塞性肺疾病患者使用多重吸入器三联疗法的治疗模式和加重费用

背景

多重吸入器三联疗法(MITT)，包括吸入皮质类固醇(ICS)、长效β受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，已被用作慢性阻塞性肺病(COPD)患者的升级治疗。然而，在包括韩国在内的亚洲，还没有对MITT的实际使用进行调查。本研究报告了韩国开始接受MITT治疗的COPD患者的基线特征及其治疗模式。还评估了MITT启动后与COPD加重相关的医疗资源利用(HRU)和成本。

方法

这是一项使用韩国国家健康保险数据库(2014-2018年)的回顾性队列研究。纳入的患者年龄≥40岁，有COPD诊断，新开始MITT治疗，在指标日(所有MITT成分重叠供应的第一天)之前(基线)和之后都有≥12个月的数据。确定MITT开始前和停药后立即进行的治疗，并计算MITT覆盖的天数比例(PDC)。MITT启动后，确定了与恶化相关的HRU和费用(每人每年[PPPY]);成本是根据2020年平均汇率(0.0008美元/韩元)计算的。

结果

在37400例患者中，平均年龄为69岁(SD 10)， 73%为男性;56%的患者在基线期间发生≥1次COPD加重，平均2次(SD 5) /年。ICS/LABA是MITT治疗开始前(37%)和停药后(34264例患者中41%)最常见的治疗方案。在开始治疗3、6和12个月时，平均PDC分别为81%、63%和49%;中位治疗时间为102天。严重COPD加重的平均总就诊次数(95%可信区间[CI])为0.77 PPPY (0.75-0.78);平均PPPY总医疗成本为2093美元。

结论

韩国的COPD患者在接受MITT治疗前病情频繁恶化，而MITT治疗后的PDC较低。患者可能受益于COPD治疗的早期优化，并更强调坚持吸入性COPD治疗。发现严重恶化会导致大量费用;能够降低严重恶化率的治疗替代方案可能会最大限度地降低医疗成本。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的进行性炎症性疾病，可引起不可逆的气流限制。慢性阻塞性肺病患者会出现呼吸短促、喘息和运动不耐受[1]，导致日常生活能力受损及生活质素下降[2］．慢性阻塞性肺病造成巨大的死亡负担，预计到2030年将成为全球第四大死亡原因[3.］．在韩国，40岁以上成年人的慢性阻塞性肺病年患病率从2010年的12%上升到2012年的16%，男性和老年患者以及吸烟强度较高和体重指数较低的患者患病率较高[4］．截至2010年，在韩国，慢性下呼吸道疾病(COPD)在总人口中是第七大死亡原因，在≥80岁人群中是第五大死亡原因[5］．COPD还与巨大的经济负担有关，在2019年至2038年期间，美国20年的直接医疗费用估计为8000亿美元[6］．在韩国，每位COPD患者每年的医疗费用为1183-3744美元[7，8]，每年平均有51天在医院或门诊治疗[8］．

COPD管理的一个关键治疗目标是减轻症状并预防未来的恶化[9］．对于在吸入糖皮质激素(ICS)和长效β -受体兴奋剂(LABA)或LABA和长效毒毒碱拮抗剂(LAMA)时继续经历频繁恶化和持续呼吸困难的患者，全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) 2017年报告建议，治疗可升级为三联治疗——在本研究完成后发布的GOLD 2020报告中维持了这一建议[9，10］．三联疗法包括同时接受ICS、LABA和LAMA, ICS/LABA + LAMA、ICS + LABA/LAMA或ICS + LABA + LAMA(即多吸入器三联疗法[MITT]);在本研究期间，ICS/LABA/LAMA作为单一吸入器三联疗法(SITT)在韩国尚不可用。加强三联疗法可改善肺功能和患者报告的结果[11]，并防止病情恶化[9］．

在以前的西方地区的真实世界研究中已经报道了MITT的使用。美国的一项研究报告称，四分之一接受至少一种LAMA、LABA、ICS或磷酸二酯酶-4抑制剂治疗的COPD患者在COPD诊断后2年内进展为MITT [12］．同样，英国(UK)的一项研究报告称，32%的COPD患者接受了MITT治疗，其中25%的患者在诊断后1年内接受了MITT治疗[13］．从COPD诊断到MITT的中位时间为17个月(澳大利亚)至43个月(英国)[14］．然而，在包括韩国在内的亚洲，还没有对MITT的实际使用进行调查。虽然此前曾报道过韩国与COPD相关的医疗保健使用和经济负担，但这些研究中的患者最常见的是口服药物治疗[7，8］．因此，需要在韩国开展一项现实世界研究，调查吸入性COPD治疗(包括MITT)的使用情况。

本研究旨在评估韩国COPD患者在现实环境中的MITT使用情况，以了解COPD控制和药物使用情况，并为治疗选择提供依据。了解MITT在韩国的实际使用情况也有助于与治疗实践的未来变化进行比较，例如在本研究进行时还没有SITT的引入。在这里，我们报告了开始MITT的患者的基线人口统计数据和临床特征，MITT开始前、期间和停止后的治疗模式，MITT开始后对治疗的坚持和坚持，以及与COPD加重事件相关的医疗资源利用(HRU)和费用。

研究设计和数据来源

这是一项回顾性队列研究，使用了2014年1月至2018年12月的韩国国民健康保险(NHI)数据库。国民健康保险数据库的索赔数据涵盖所有医疗设施的全体韩国人口，包括初级、二级和三级医疗保健机构。国家健康保险数据库包括病人人口统计、诊断、处方药、医疗服务程序、护理地点、费用和索赔的医疗使用等信息。

研究人群

符合条件的患者年龄≥40岁，诊断为COPD(国际疾病分类，第十次修订，临床修订[ICD-10-CM] J43-J44);门诊患者需要≥2份独立记录，住院或急诊室(ER)患者需要≥1份独立记录。符合条件的患者新近开始接受MITT治疗，且服用任何MITT成分的处方≥1个，且在指标日之前(定义为基线期)和之后均有≥12个月的数据。指标日期为MITT启动日期，定义为所有MITT组件重叠供应的第一天。观察期包括从索引日至数据可用性结束的时间(≥12个月，至数据可用性截止日期[2018年12月31日])(图。1一个)。

患者被排除在外,如果他们不符合上述入选标准,也就是说,病人< 40年,那些没有足够长的基线或观察期(< 12个月的指数数据截止日期或之前于2018年12月),和/或那些没有相关COPD-related声称(≤1 COPD-associated门诊声称,没有住院或ER声称索引日期或之前在今年索引日期)。基线诊断为任何恶性肿瘤(包括肺癌和呼吸道转移)、脊柱侧凸/后凸、慢性胸膜炎或分枝杆菌疾病(包括结核病和非结核分枝杆菌肺部感染)的患者也被排除在外。有这些情况的患者被排除在外，因为他们可能表现出与COPD类似的症状，如呼吸困难和频繁咳嗽。HRU和相关费用可能被这些其他条件所混淆，因此可能不能准确地单独反映COPD。

手套接触

MITT使用定义为同时使用ICS/LABA + LAMA或ICS + LABA/LAMA形式的两种不同吸入器，或ICS + LABA + LAMA形式的三种不同吸入器。一次MITT发作包括所有三个MITT成分连续重叠≥1天的时间;间隔< 30天(宽限期)的发作被认为是一次延长发作，其中患者被认为在整个期间都在接受MITT治疗(图2)。1B).增加这个宽限期是为了考虑到由于使用或依从性问题，患者的药物供应持续时间超过了供应天数，并且通常应用于评估药物持久性的研究中——已发表的研究报告中，宽限期的中位数为30天[15］．

结果

基线特征和人口统计数据(如年龄和性别)在指数日期进行评估。在12个月的基线期评估COPD加重史和合并症等临床特征。确定Elixhauser共病[16]，计算平均Charlson共病指数评分[17］．附加文件中列出了组件条件和相应的ICD-10-CM代码1:表S1和表S2。

与GOLD 2017报告的定义一致，中度COPD加重定义为原发性COPD诊断的门诊就诊且7天内全身使用皮质类固醇或抗生素≥1次，重度COPD加重定义为原发性COPD诊断的住院或急诊室就诊[9］．如果在14天内分别发现中度和重度COPD加重事件，则根据最初的中度COPD加重可能恶化为重度COPD加重的基本原理，将其计算为单一的严重COPD加重事件。在12个月的基线期评估了与门诊就诊、急诊就诊和住院相关的HRU。

利用药房配药数据评估了开始使用MITT前、使用期间和使用后的治疗模式。评估了MITT首次发作开始前和停药后的治疗模式;治疗必须在MITT首次发作后90天内进行。

还计算了覆盖天数比例(PDC)、依从性和持久性，以评估现实世界中MITT的使用情况。PDC定义为在固定时间间隔内接受MITT治疗的天数，以百分比表示。计算PDC时未计算住院天数;这被认为对每年平均住院时间< 28天的情况下(如韩国)的依从性低估影响极小[8，18］．依从性定义为MITT≥80%的PDC，这与国际药物经济学和结果研究学会使用回顾性数据库进行的药物依从性和持久性研究检查表中的定义一致[19］．持久性定义为连续使用MITT的患者的百分比，在任何组成部分之间的间隔< 30天。在MITT开始后的3、6、12、18和24个月间隔评估PDC、依从性和持久性。通过扩大MITT的定义，从同时使用所有MITT组件扩展到使用任何MITT组件，进行PDC和粘附的敏感性分析(附加文件)1:无花果。1)．通过将30天宽限期扩大到90天宽限期，对持久性进行了敏感性分析。

MITT开始后评估与中度和重度加重相关的HRU和费用。HRU包括copd相关门诊和急诊室就诊、住院和住院时间;费用包括药房费用，以及与COPD加重相关的门诊、急诊和住院相关的费用。HRU和费用以每人每年(PPPY)计算;成本由人均每月(PPPM)值乘以12来估算。费用以韩元(KRW;与2016年挂钩，并以2020年的平均汇率0.0008美元/韩元换算成美元。费用计算为支付人的金额和患者的自付金额之和;住院期间的药费已列入住院费用。

统计分析

数据报告是描述性的，没有进行统计检验。基线特征的描述性统计，如患者基线人口统计学、临床特征和HRU，报告为连续变量的平均值(SD)和分类变量的百分比。与MITT使用相关的治疗模式的结果类似地报告为连续变量的平均值(SD)和分类变量的百分比。PDC、依从性和持久性以百分比表示。与COPD加重相关的HRU和费用报告为连续变量的平均值(SD)或平均值(95%置信区间[CI])，以及分类变量的百分比。

研究人群、基线临床特征和HRU

在2014年1月至2018年12月期间从数据库中确定的最初279,166例患者中，29%的患者在此期间接受了MITT治疗。排除了不符合年龄、数据可用时间、copd相关声明和共病纳入标准的患者后，37400名患者符合纳入标准(图2)。2)．在符合条件的患者中，平均年龄为69岁(SD 10岁)，73%为男性。在12个月的基线期，超过一半(56%)的患者COPD发作≥1次，平均每年发作2次;这包括经历过≥1次中度和重度加重的患者(分别为40%和30%)。他们的Charlson共病指数为3 (SD 2);最常见的合并症是无并发症的高血压(56%)和高脂血症(44%)1)．在12个月的基线期间，患者每年与copd相关的住院和急诊次数分别为0.5次(SD 1.2)和0.2次(SD 0.6)1)．

MITT之前、期间和之后的治疗模式

ICS/LABA是开始治疗前最常见的方案(37%)，其次是没有包含任何MITT成分的维持治疗(35%)，只有LAMA(19%)(图2)。3.)．在索引日，ICS/LABA + LAMA是最常见的MITT方案(95%)，其次是ICS + LABA/LAMA(5%)(表2)2)．ICS/LABA是MITT停药后立即分发的最常见方案(41%)，其次是不含任何MITT成分的维持治疗(22%)，仅使用LAMA(21%)(图2)。3.)．

PDC，坚持和坚持MITT

中位治疗时间为102天(98-105)。在指数日起3、6和12个月时，MITT的PDC分别为81%、63%和49%;24个月时下降到38%(图2)。4)．当MITT的定义从同时使用所有MITT成分扩大到MITT的任何成分时，12个月和24个月时的PDC分别为74%和65%(图2)。4)．附加文件中显示了对MITT治疗24个月以上的坚持和坚持1:图S2。MITT的持续使用随着时间的推移大幅下降，从3个月时的62%，到12个月时的21%，到24个月时的10%。

MITT启动后与中度和重度加重相关的HRU和费用

在指数日后平均961天(SD 315天)的观察期内，中度和重度COPD加重患者PPPY平均就诊2.49次(2.46-2.53次)。中度加重患者的平均PPPY为1.75(1.72-1.77)次门诊次数，严重加重患者的平均总PPPY为0.77(0.75-0.78)次(住院、急诊和门诊)(表2)3.)．具体而言，严重加重患者的平均住院次数为0.54(0.53-0.55)次，急诊次数为0.19(0.18-0.19)次，门诊次数为0.21(0.20-0.21)次。与中度和重度COPD加重相关的平均总医疗费用为2093 (SD 6010)美元PPPY，其中中度加重的平均费用为173 (SD 451)美元，重度COPD加重相关事件的平均费用为1920 (SD 5827)美元。与严重COPD加重相关的医疗费用的主要驱动因素是住院费用(平均1296 [SD 3494]美元/ PPPY)(表3.)．

重要发现

本研究利用来自韩国NHI数据库的索赔数据来评估开始使用MITT的COPD患者的现实治疗模式，以及COPD加重的负担。ICS/LABA是最常见的维持方案，其次是在MITT开始前和MITT停止后均不使用任何MITT组件进行维持治疗;然而，这些发现的相关性应该在不断发展的临床实践的背景下加以解释。开始使用MITT的患者表现出较差的依从性和持久性。韩国的COPD患者在基线和整个研究观察期间都有严重的COPD加重负担。特别是，严重COPD加重会造成相当大的经济负担，因为与中度COPD加重相比，严重COPD加重的总就诊次数更少，但费用要高得多。

研究人群和基线临床特征

研究人群包括37400名中重度COPD患者，平均年龄为69岁。大多数患者为男性，在基线时有大量的合并症。这些人口统计数据与此前对韩国COPD患者的研究一致[8，20.］．超过一半的患者在基线期间发作≥1次，平均每年2次。这表明，本研究中相当一部分患者符合2017年GOLD报告对频繁发作(每年≥2次发作)患者的定义，这些患者预计将受益于三联治疗(即有症状和/或有加重风险的患者)[9］．先前发表的文献发现，延迟开始三联疗法与较高的后续恶化率以及与住院或急诊相关的更高费用有关[21，22］．考虑到本研究中基线加重的巨大负担，韩国COPD患者可能受益于早期优化COPD治疗，包括早期开始三联治疗。

MITT开始前的治疗模式

值得注意的是，本研究中围绕MITT的治疗模式并不能完全反映韩国目前治疗的可用性。例如，LABA/LAMA吸入器于2015-2016年首次引入(在本研究进行期间)，这反映在本研究中MITT开始前使用LABA/LAMA的患者比例很小(6%)。同样，在基线期，患者在MITT开始前接受的最常见的治疗是ICS/LABA，这反映了这些吸入器在十多年前在韩国的可用性更大。随着LABA/LAMA在韩国的引入，COPD治疗前景预计将在本研究进行后发生变化。事实上，2017年GOLD报告概述了在升级到三联治疗之前，LABA/LAMA优于ICS/LABA的首选初始治疗方案，因为在有加重史的患者中，LABA/LAMA比ICS/LABA在更大程度上减少了病情加重并改善了患者报告的结果[9］．因此，本研究中与MITT相关的治疗模式的结果应在不断发展的临床实践的背景下进行解释。

虽然这项研究可能不能完全反映目前韩国围绕MITT的治疗模式，但研究结果与类似时期发表的其他文献一致。在本研究中，ICS/LABA是MITT开始前基线期最常见的方案，其次是不含任何MITT成分的维持治疗。在英国、德国、意大利和新西兰，ICS/LABA被发现是MITT之前最常见的治疗方法;在法国、德国、意大利和新西兰，患者通常在接受MITT治疗前没有接受任何维持治疗[14，23］．虽然后一种做法(即对未接受任何包含任何MITT成分的维持治疗的患者启动MITT)与GOLD 2017报告中概述的LABA/LAMA或ICS/LABA的逐步强化方法不一致，但韩国临床专家观察到在一线环境中启动MITT的趋势。这种做法可能反映临床判断，在一线环境中，表现出严重症状和/或恶化风险的患者可能被认为受益于MITT;事实上，本研究中的患者在基线时有相当大的HRU与住院和急诊室就诊相关，这表明COPD加重的基线负担相当大。类似地，患者也可能在较晚和更严重的阶段被诊断出来，如Xu等人观察到的那样，有必要在一线环境中启动MITT治疗．，他们报告说，新西兰23%的患者在MITT开始前没有接受过治疗，并假设诊断可能被推迟到MITT开始前的晚期[23］．此外，在韩国，由于药物成本低或现有的报销计划，MITT的处方成本障碍较低，这使得大多数人都能轻松获得MITT。

MITT期间的治疗模式、持久性和依从性

在这项研究中，韩国COPD患者对MITT的持续性和依从性较低，随着时间的推移，MITT的持续性使用率和依从性显著下降。这些发现与最近发表的一项针对韩国重度COPD患者的研究一致，该研究报告称，COPD吸入器在第一年(35%)至第四年(22%)的依从性较低[24］．同样，美国的一项现实世界研究报告，12个月时MITT的平均PDC为37% [25]，支持了我们的观察，即COPD患者对MITT使用的依从性和持久性较差。这种不良的依从性可能特别反映了在一般情况下遵守多吸入器方案的挑战。事实上，在美国、德国和英国，高达65%的COPD患者更喜欢每天一次的单吸入器方案，而不是每天两次的双吸入器方案[26］．同样，美国的一项研究报告，多吸入器COPD治疗的停药率明显高于单吸入器COPD治疗[27］．除MITT外，COPD患者总体上对吸入性COPD治疗的依从性也较差[28］．因此，患者可能受益于更强调坚持吸入性COPD治疗。在一项调查慢性阻塞性肺病和哮喘患者对吸入药物的次优依从性的综述中，George等人．据报道，不良的依从性可能与药物(例如，吸入器使用的便利性，副作用)，患者的选择(例如，认为治疗是不必要的)，或无意的(例如，误解指示或使用错误的吸入器技术)有关[29］．第一个因素(与药物有关)与我们的研究结果一致，在本研究和全球范围内，慢性阻塞性肺病患者中，对MITT和/或复杂的多吸入器治疗方案的依从性和持久性较差是常见的。在进行这项研究时，韩国还没有SITT，因此开始MITT的患者需要增加或更换吸入器。这种治疗方案的改变可能导致依从性差、不满意和COPD控制降低[30.］．使用SITT可实现简化方案，研究发现，与使用MITT患者相比，SITT可导致更大的依从性和持久性，并改善健康状况和肺功能[11，31］．同样，与患者选择有关的因素与当地临床医生的观察相一致，即由于熟悉和易于使用，韩国老年人更倾向于口服药物，而不是吸入治疗[32］．这也可能受到第三个因素(非故意因素)的影响，其中46-100%的COPD患者被发现使用不正确的吸入器技术[33，34，35]，或因训练不足，或因自我修改所教的技巧[36］．众所周知，增加对治疗的坚持与改善的结果有关，例如降低病情恶化的风险[28]，增加患者教育是重要的，以强调坚持和坚持吸入性COPD治疗的必要性。

MITT启动后与中度和重度加重相关的HRU和费用

在本研究中，MITT开始后的观察期内发生了大量的HRU和费用。COPD加重的负担如此之大，可能是由于研究人群在基线时就已经有很高的COPD加重负担，在研究期间可能加重，这反映了COPD作为一种随时间加重的进行性疾病的自然病程[37］．此外，COPD加重的负担可能由不良的依从性和持久性造成(如上所述)，已发现这增加了COPD加重的风险[38］．除了提高依从性外，患者还可以从早期优化COPD治疗中受益，这可以通过在适当的情况下将患者升级到三联治疗来实现。例如，据报道，与ICS/LABA或LABA/LAMA单独相比，SITT与中度或重度加重率的显著降低有关[39，40］．因此，早期优化COPD治疗可改善疾病控制，降低恶化风险和相关HRU和成本。

值得注意的是，虽然重度COPD加重与中度COPD加重相比总就诊次数更少，但严重加重是与加重相关的总费用的主要驱动因素，特别是由于住院费用。这也与已发表的文献一致——在对COPD相关经济负担的系统回顾中，COPD严重加重的相关成本始终大于中度加重的相关成本[41］．因此，可以降低严重恶化率的治疗方法有望为韩国医疗系统节省大量成本。

优势和局限性

这项研究的一个优点是使用了国民健康保险索赔数据库，该数据库涵盖了韩国的全部人口，并包含所有医疗设施的索赔记录。由于患者在数据库中保留到死亡或迁移，随访损失较低，我们能够可靠地评估韩国开始MITT治疗的患者的代表性人群。其次，我们通过计算PDC来评估依从性，这是衡量慢性疾病依从性的首选方法[42］．因此，在本研究中，PDC的使用是对依从性的可靠估计。第三，这项研究包括了长达24个月的相对较长的随访期，这对于评估持久性、平均PDC和依从性随时间的变化，以及在MITT开始后的观察期内捕获COPD加重情况非常有用。长期随访为韩国COPD患者在坚持MITT治疗方面所面临的挑战提供了有价值的信息。

本研究的局限性是我们无法评估潜在的混杂变量，如COPD严重程度或设备类型对依从性的影响，因为诸如肺功能测试结果或肺活量测试等信息没有记录在NHI数据库中。其次，虽然哮喘可能是一种感兴趣的伴随共病，但本研究没有报告哮喘患者的比例。在韩国，哮喘诊断代码可用于ICS/LABA处方的报销目的，患者在索赔中记录哮喘诊断代码可能是合理的，而不是真正患有哮喘-这种做法被称为上调编码[43］．因此，哮喘诊断代码作为韩国真实哮喘诊断的反映可能不太可靠，因此本研究避免报告基于哮喘诊断代码的基线共病。虽然这项限制一般适用于索偿数据[43]，当地临床医生认为上编码对哮喘诊断的影响尤其大，预计不适用于本研究中使用的其他诊断编码。第三，与所有使用索赔数据的研究一样，无法观察到患者实际使用药物的情况，索赔日期可能无法反映收集时患者实际使用吸入器的情况。依赖声明日期来定义MITT的使用可能导致对患者治疗模式、依从性和持久性的不准确解释。最后，虽然这项研究基于覆盖韩国全部人口的索赔数据，但索赔数据是在2014年至2018年期间获得的，可能不能反映韩国目前的临床实践，特别是因为SITT现在已经可用。

韩国的COPD患者在基线和观察期间都经历了频繁的COPD加重，这表明更需要早期优化COPD治疗以降低加重风险。MITT开始后，MITT的依从性和持久性较低，这表明需要加强对干预措施的重视，以提高吸入性COPD治疗的依从性。中度和重度加重需要大量费用，严重加重的住院费用占加重相关费用的最大比例;因此，可以降低这些严重恶化风险的治疗替代方案可能会将相关的医疗成本降至最低。

匿名的个人参与者数据和研究文件可以要求进一步的研究www.clinicalstudydatarequest.com．

置信区间:

置信区间

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

呃:

急诊室

黄金:

慢性阻塞性肺病全球倡议

HRU:

医疗保健资源利用

ICD-10-CM:

国际疾病分类，第十次修订，临床修订

集成电路:

吸入皮质类固醇

韩元:

韩元

腊八:

长效beta-agonist

喇嘛:

长效毒蕈碱拮抗剂

简介:

国民健康保险

手套:

多重吸入器三联疗法

PDC:

覆盖天数比例

PPPM:

每人每月

PPPY:

每人每年

SD:

标准偏差

SITT:

单吸入器三联疗法

英国:

联合王国

我们:

美国

美元:

美元

在作者的指导下，本手稿的医学写作支持由新加坡Costello Medical的理学学士Jian Yi Choy提供，并由GSK资助。

该研究由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)资助[GSK研究标识符208052]。来自葛兰素史克公司的作者参与了研究的设计以及数据的收集、分析和解释。

作者及隶属关系

1. 韩国首尔，首尔国立大学医院内科肺与重症监护内科

   Chang-Hoon李

2. 首尔国立大学医院医学研究合作中心，首尔，韩国

   Mi-Sook金

3. 价值证据与结果，葛兰素史克，新加坡，新加坡

   yesee - hwee Yeo, Xiaomeng Xu, Aldo Amador Navarro Rojas, Sumitra Shantakumar和Dominique Milea

4. 韩国首尔，韩国天主教大学医学院，首尔圣玛丽医院内科，肺和重症监护医学科

   Chin-Kook Rhee

5. 首尔国立大学内科，首尔，韩国

   Heung-Woo公园

6. 首尔国立大学医学研究中心过敏和临床免疫研究所，首尔，韩国

   Heung-Woo公园

7. 首尔国立大学医学院内科，首尔，韩国

   Heung-Woo公园

8. 忠南国立大学药学院，韩国大田

   Bo-Ram杨

9. 韩国首尔，首尔国立大学医学院预防医学系

   Joongyub李

10. 呼吸内科硕士，葛兰素史克，首尔，韩国

    Eun-Yeong曹

11. 韩国首尔，梨花女子大学科学与产业融合学院健康融合系

    Nam-Kyong崔

贡献

构想或设计(例如，协议开发和/或设计建议):CHL、MSK、CKR、HWP、BRY、JL、SHY、SS、DM、NKC;数据采集(如研究调查员):MSK, BRY, JL, NKC;数据分析或解释:CHL, MSK, CKR, HWP, BRY, JL, EYC, XX, AN, DM, NKC。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Nam-Kyong崔．

伦理批准并同意参与

本研究遵守所有有关患者隐私的适用法律。没有发生直接的患者接触或个人受试者数据的主要收集。研究结果为表格形式，并以汇总分析的形式呈现，省略了患者身份识别，因此不需要知情同意、伦理委员会或机构审查委员会(IRB)的审查，正如EWHA IRB所认为的那样。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

CHL:获得GSK的研究资助。MSK:获得了GSK的研究资助。SHY:研究进行时GSK的员工。CKR:接受阿斯利康、拜耳、勃林格殷格翰、GSK、MSD、蒙迪制药、诺华、赛诺菲、武田和梯瓦制药的咨询/讲座费用。HWP:获得了GSK的研究资助。BRY:获得了葛兰素史克公司的研究资助。JL:获得了GSK的研究资助。EYC: GSK员工。XX:葛兰素史克公司员工。安:葛兰素史克的雇员和股东。 SS: Employee of GSK. DM: Employee of, and shareholder in, GSK. NKC: Received research funding from GSK.

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限