患者治疗局限性作为COVID-19死亡的预测因素:来自SARS-CoV-2感染热点地区住院患者的结果

背景

在SARS-CoV-2感染的住院患者中，不同地区、地区和国家的预后差异显著。导致这些结果差异的一个可能原因可能是不同部位患者治疗限制(PTL)的差异。因此，我们研究了它们作为COVID-19住院患者死亡率预测因子的作用。

方法

在SARS-CoV-2感染高发地区，前瞻性登记了pcr确诊的SARS-CoV-2感染的成年住院患者，并对其性别、年龄、生命体征、症状、共病(包括Charlson共病指数(CCI))、经皮脉搏血氧饱和度(SpO)进行了特征分析₂)和入院时的化验值，以及icu住院，包括呼吸支持、出院、转院和死亡。常规临床程序评估的PTL包括接受icu治疗、经口气管插管和/或心肺复苏。

结果

纳入的526例患者(中位[四分位数]年龄73 [57;82]岁，47%女性)，226例(43%)至少有一种治疗限制。每种限制与年龄、痴呆和eGFR相关(p < 0.05)，与复苏有关的还有Charlson共病指数(CCI)和心脏疾病。总死亡率为27%，无治疗限制患者的总死亡率为12%，低于任何治疗限制患者的总死亡率(47%)。在单因素分析中，年龄和共病(糖尿病、心脑血管、肾、肝、恶性疾病、痴呆)，SpO₂、血红蛋白、白细胞数量、估计肾小球滤过率(eGFR)、c反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6和LDH是死亡的预测因子(p < 0.05)。在多因素分析中，任何治疗限制的存在都是死亡的独立预测因素(OR 4.34, 95%-CI 2.10-12.30;p = 0.001)，除CCI外，eGFR < 55 ml/min，中性粒细胞数目> 5 G/l, CRP > 7 mg/l, SpO₂< 93% (p < 0.05)。

结论

在SARS-CoV-2住院患者中，治疗受限的患者比例很高。PTL与年龄、合并症和入院时评估的eGFR以及死亡率的强独立危险因素有关。这些发现可能有助于进一步了解COVID-19死亡率及其区域差异。

临床试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04344171

SARS-CoV-2大流行是全球卫生保健系统面临的最大挑战之一，涉及经济、医疗和伦理方面。自中国武汉首次暴发疫情以来[1]，这一大流行病已蔓延到世界几乎所有区域，目前全球病例超过3 870万例，死亡1 094 979人[2］．

在欧洲，伦巴第地区、西班牙北部、法国东部和英国在第一波疫情期间经历了SARS-CoV-2的高发病率，住院死亡率从17%至39% [3.，4，5，6］．特别是在伦巴第地区，卫生保健资源的明显不足，但目前还没有对COVID-19管理这一章的系统分析。在德国，根据罗伯特-科赫研究所[7]，截至2020年10月15日，已统计341223例SARS-CoV-2感染病例，但尚未报告卫生保健资源短缺。然而，一些地区，如罗森海姆地区，发展成为热点，截至2020年6月30日，有2806例，即每10万居民约有120例。

为了以最佳方式分配卫生保健资源并作出循证决策，需要了解COVID-19临床病程的预测因素。年龄、性别、共病、病毒载量和生物标记物已被确定为患者方面的预后因素[8，9，10，11，12，13，14，15，16］．从卫生保健系统的角度来看，重症监护病房(ICU)的床位等关键资源的可用性、医疗专业和技能的范围、人员资源和技术设备都可能影响结果。考虑到疾病的严重程度，患者的治疗限制(PTL)，包括“不插管(DNI)”/“不复苏(DNR)”命令可能也是重要的预后因素，但迄今为止似乎一直被忽视[17］．在涉及不同医院和各自流程的大型多中心研究中，可能很难解决这个问题。相反，对相当同质的人口进行现实生活分析，在医疗能力方面没有限制，对患者特征有详细了解，可能更适合解决个人治疗限制对死亡率的相关性。因此，本研究分析了COVID-19的死亡率，并纳入了SARS-CoV-2住院患者的已知风险因素，重点关注治疗限制的作用。

研究人口和评估

RoMed卫生系统由4家医院(Rosenheim, Bad Aibling, Wasserburg, Prien a. Chiemsee)组成，是德国巴伐利亚东南部的一个主要的卫生保健提供者，为35万人口服务。所有在2020年3月1日至6月30日期间住院的、从口咽拭子和/或鼻咽拭子、痰液或支气管肺泡灌洗液中经逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)确诊为SARS-CoV-2感染的成年患者均纳入分析。更多细节可在附加文件中找到1．

对于患者的描述，我们使用了性别、年龄和症状数据、吸烟状况、体温、心率、血压、经皮脉搏血氧饱和度(SpO₂)和实验室值(血细胞计数、LDH、ALT、GGT、肌酐、CRP、白细胞介素-6)。使用慢性肾病流行病学协作(CKD-EPI)方程计算估计的肾小球滤过率(eGFR) [18］．其他评估包括入院日期、是否有共病(来自医疗记录)，包括查尔森共病指数(CCI)(如果单独考虑，则不包括年龄)[19］．

此外，我们评估了涉及口气管插管和心肺复苏的DNR/DNI，以及一般接受icu治疗的意愿;这被统称为“患者的治疗限制”(PTL)。这些决定通常基于患者和/或其亲属和治疗医生之间的知情同意，考虑到患者的个人偏好、共病和年龄。结果被记录在患者的档案中。

课程和后续

我们记录了入住ICU、呼吸支持类型、机械通气(MV)和ICU住院时间、在罗马医院死亡或出院、或转院到另一家医院以及该医院死亡或出院的日期。所有患者随访至出院或死亡。

统计分析

根据shapiro - wilk检验和kolmogorov - smirnov检验，由于一些变量偏离正态分布，数据以中位数和四分位数表示。连续变量组间比较采用mann - whitney - u检验，类别变量组间比较采用Fisher确切检验。为了在不引入复杂转换的情况下解释实验室参数的倾斜数据分布，并方便临床解释，我们确定了它们的受试者工作特征(ROC)，并使用约登准则确定最佳截止值。目标变量是死亡所有实验室参数随后被用作二进制类别。此外，CCI设置为最大值10，以避免三个极端值对置信区间的统计不利影响;这并不影响统计学意义的格局。

为了分析单个预测因素，我们使用单因素回归分析和列联表，为了确定死亡率或治疗限制的独立预测因素，我们使用多重逻辑回归分析，通过使用1000个样本的自举方法确定统计学显著性和置信区间。在logistic回归分析中，评估了死亡或三种单一PTL或它们的组合与预测因子年龄、性别、外周动脉疾病、心血管疾病、阻塞性气道疾病(哮喘和/或COPD)、恶性疾病、痴呆、CCI以及关于eGFR、中性粒细胞数量、CRP和SpO的二元分类的关联程度₂(见下文)。在死亡率的情况下，通过单独或组合的形式添加治疗限制来重复分析，以确定它们的不同作用。由于它们的相关性较高，所以没有同时纳入。为了保持较高的统计力，多变量分析只包括那些被证明高度相关的变量中f值最高的变量。我们还将实验室参数的数量限制为4个，以避免使用大量预测器时共线性和功率降低的问题。利用这种方法，得到了简约的最终预测集。p值< 0.05被认为有统计学意义。统计软件SPSS(25.0和26.0版本;芝加哥，伊利诺伊州，美国)使用。

研究人群

总人数包括245名(46.6%)女性患者和281名(53.4%)男性患者，年龄为73.0岁[57.0;(表82.0)年1)．患者表现为血压正常，但在过度换气的情况下体温略有升高、心率升高和低氧血症1)．最常见的症状为发热(52.9%)、呼吸困难(51%)和咳嗽(44.7%)2)．全身性高血压(50.6%)、左心衰(29.7%)和肾脏疾病(27.1%)是最常见的共病2)．40.9%的患者发生了明显的心血管疾病(定义为冠心病、左心衰或心房颤动)。无年龄CCI为2 (0;4)，成绩包括2岁(5;7). 57例(10.8%)患者无明显共病。关于该病的临床管理和病程的进一步信息在附加文件中提供1．

根据PTL的治疗局限性

526例患者中，300例(57.0%)无治疗限制，32例(6.1%)一种限制，23例(4.4%)两种限制，171例(32.5%)三种限制。其中拒绝转入ICU的患者175例(33.3%)，经口气管插管(DNI)的患者194例(36.9%)，心肺复苏(DNR)的患者222例(42.2%)。有很大的重叠，172例患者拒绝ICU和插管，171例拒绝ICU和复苏，193例同时拒绝插管和复苏。

治疗局限性的临床预测因素

年龄，舒张压，体温，血氧饱和度₂在无治疗限制和至少有一种治疗限制的患者之间，主要症状、共病、血红蛋白、肌酐和CRP有显著差异(表1，2)．实验室参数二元分类ROC分析结果见附文1并在附加文件中说明2:图S1。在logistic回归分析中，单项限制与年龄(p = 0.001)、痴呆(p = 0.001)和eGFR < 55 ml/min (p < 0.05)有关，而与性别、外周动脉疾病、阻塞性气道疾病和恶性疾病无关。CCI和心血管疾病仅与拒绝复苏相关(p < 0.05)。表示存在至少一个处理限制的组合变量的结果见表3.证实了年龄、心血管疾病、痴呆、CCI和eGFR是显著的预测因子。

利用logistic回归的概率结合ROC分析预测治疗极限，与实际极限相比，ICU、插管和心肺复苏的准确率分别为82.0、82.5和83.4%。正确预测其中一种局限性的敏感性在84.0 ~ 91.5%之间，特异性在77.2 ~ 81.5%之间。

死亡率和预后因素

死亡率为27.2%，其中非ICU患者死亡率为20.3%，ICU患者死亡率为49.2%。无MV的ICU患者死亡率为30.8%，有MV的ICU患者(n = 74)死亡率为62.2%。幸存患者与死亡患者的临床特征在附加文件中给出1S1:表。此外，COVID-19死亡人数随时间的分布显示在附加文件中3.:图S2，说明2020年4月中旬前疫情上升，随后迅速下降。

我们接下来分析了死亡率作为治疗限制的函数和ICU和MV的不同治疗条件。按至少一种与无限制分层时，至少一种PTL患者的总死亡率为47.3%，非ICU患者为43.3%，ICU患者为66.7%，无MV患者为57.7%，MV患者为84.6%。相反，无局限性患者总死亡率为12.0%，非ICU患者总死亡率为0.0%，ICU患者总死亡率为41.4%，无MV和有MV的ICU患者总死亡率分别为3.8%和57.4%。所参照的百分数和数字见图。1．

首先，对不同治疗条件下的死亡率进行统计比较，无论是在整个组内，还是在没有和有任何治疗限制的两组内。在总组、无治疗限制组和有治疗限制组中，非ICU组与ICU组死亡率差异均有统计学意义(p < 0.01)。对于无MV的ICU和有MV的ICU之间的死亡率比较也是如此，除了有任何限制的组(p = 0.151)，可能是由于该亚组的病例数较低。

其次，统计比较无治疗限制和有治疗限制的两组在包括ICU和MV在内的每种治疗条件下的死亡率。在总组和非ICU、ICU和ICU-非mv亚组中，有限制组的死亡率总是高于无限制组(p均< 0.05)。在ICU和MV住院的患者中，情况并非如此(p = 0.113)，可能又是由于病例数较低。

下一步，通过逻辑回归分析确定死亡的独立预测因素。当排除PTL作为预测因素时，CCI、eGFR、中性粒细胞数、CRP和SpO₂结果显著(p < 0.05)，而单一共病无统计学意义(表4)．对前向和后向变量选择进行了额外的分析，以检测可能被共线性掩盖的预测因素，证实这些预测因素是显著的。

在随后的分析中，三个PTL限制中的每一个都被添加为预测因子。所有PTL均与死亡显著相关(p = 0.001)，其中CCI、eGFR、中性粒细胞数、CRP和SpO均与死亡显著相关(p = 0.001)₂总有附加预测因子(p < 0.05)。为了总结研究结果，我们使用了表明存在至少一种治疗局限性的组合变量;结果见表5．合并PTL是死亡的高度显著预测因子(p = 0.001)， CCI、eGFR、中性粒细胞数、CRP和SpO仍然显著₂(p < 0.05)。当使用前向或后向逐步选择变量时，该结果是稳健的，既不删除也不添加进一步的预测因子。相应的优势比如图所示。2．

本研究基于COVID-19最初一波期间SARS-CoV-2感染高发地区的数据。据我们所知，该研究由德国最大的COVID-19患者队列组成，拥有个体患者详细和全面的临床数据。研究表明，患者的治疗限制(PTL)对本病的死亡率非常重要。在33 - 42%的患者中，至少有一项限制被拒绝进入ICU，或插管，或心肺复苏。在eGFR方面，限制与年龄、痴呆、CCI和肾功能相关。它们与死亡率的相关性很强且稳健，独立于其他预测因素，如合并症负担、脉搏血氧饱和度、肾功能、CRP和入院时的中性粒细胞数。总之，PTL似乎是一个进一步的、全面的、以前未被认识的COVID-19死亡决定因素，增加或部分取代了已知的预测因素。这一新发现可能有助于更详细地了解COVID-19死亡率，包括不同国家和地区的巨大差异。

就年龄和性别而言，目前的人群与来自德国的SARS-CoV-2患者队列相似[3.，20.]，年龄中位数分别为72岁及73岁，男性比例略高(分别为51.8及51.5%)。与欧洲其他地区和国家的这些研究或发现一致[4，5，10，11]，我们观察到大多数患者至少有一种主要共病。其中以全身性高血压、左心衰、肾脏疾病、糖尿病和恶性疾病最为常见。有趣的是，在Nachtigall和同事的研究中[3.至少有一种共病的患者比例只有我们队列的一半左右。CCI也反映了研究间共病的差异。当不考虑年龄时，我们队列中约53%的患者CCI≥2，当考虑年龄时，这一比例上升到约79%，而Karagiannidis及其同事的研究为55% [20.］．共病与年龄的相关性及其在人群之间的差异对于治疗的局限性也很明显。在不考虑年龄的情况下，无限制的患者CCI中位数为1，至少有一种限制的患者CCI中位数为3，但在计算随年龄的CCI时，分别为1和7。

在住院患者的总人群中，死亡率为27.2%，与英国前瞻性观察队列研究相似[4但高于德国人(22%和16.6%)[3.，20.]，虽然我们研究的年龄和性别分布与德国前两项研究没有太大差异[3.，20.］．在西班牙PRECOVID研究中[5]， 3641名患者中有771人(21%)死亡，与住院与否无关。因此，在我们的队列中，死亡率处于较高范围，这可能与图中强调的治疗限制的高频率有关。1．

最近的一项重要观察发现，在因COVID-19住院的患者中，以虚弱程度比以年龄或共病程度更好地预测预后[21］．这些因素与治疗局限性密切相关，而治疗局限性可能通过限制干预措施的范围而影响死亡风险。这些限制分别被称为关于复苏和插管的DNR和DNI声明。我们将接受ICU治疗作为第三个，更普遍的限制，结果证明是有信息的。令人惊讶的是，这些限制没有在COVID-19患者中得到明确解决，甚至更令人惊讶，因为我们发现治疗限制的患者比例达到三分之一甚至更多。临床经验表明，限制治疗的决定取决于客观的医学因素，包括年龄和合并症[22]，也包括病人或亲属和医生方面的个人态度和偏好。这些因素之间复杂的相互作用，反映在谘询和讨论后发生的变化中[22]，而要详细地追溯这些因素恐怕是不可能的。无论如何，我们的研究可以确定主要的客观决定因素(表1，2而且3.)．在治疗受限的患者中，icu机械通气患者亚组死亡率达85%。这一高死亡率与该人群的高不抢救率相对应。这也可能与先前报道的DNI/DNR限制患者中阿片类药物的较高使用有关[23］．相比之下，在没有任何治疗限制的患者中，总死亡率似乎很低(12%)。未来的研究可能会表明，这些限制是否可以部分解释国家内部和国家之间COVID-19死亡率的变化。

作为治疗局限性的独立预测因素，我们发现年龄、痴呆、心血管疾病、CCI和eGFR均< 55 ml/min，从患者和医生的角度来看，这一结果似乎是合理的。在预测精度方面，这些客观指标对最终PTL的贡献在80%以上。剩下的20%显然包含了其他因素，包括主观因素。与以前的建议一致[17]，这一观察结果可能有助于理解COVID-19等严重威胁生命的疾病的决策。最显著的发现是，通过将部分(虽然不是全部)治疗限制与已知预后因素之外的死亡率相关(见图)。2)．这表明，它们构成了对COVID-19预后有相当大影响的单个因素。值得注意的是，三个PTL项目中的每一个都是与死亡风险增加约4倍(数据未显示)相关的显著预测因子(p < 0.001)。由于它们之间的密切联系，我们认为将它们合并为一个单一变量是合理的，然而，当在逐步变量选择中对它们的重要性进行排序时，DNR被证明是主要的预测因素。

根据文献，我们发现了年龄，血压，血氧饱和度₂、共病、血红蛋白、白细胞、淋巴细胞和中性粒细胞数量、肌酐、eGFR、LDH、CRP和IL-6可预测死亡率[5，10，11，12，16，24，25］．ROC分析(见附加文件)2图S1)得出中性粒细胞数≥5 G/l、CRP水平> 7 mg/l、eGFR < 55 ml/min和SpO的截止值₂< 93%，在多变量分析中被确定为死亡的独立危险因素。值得注意的是，入院时eGFR的预测价值优于相应的肌酐值或对既往肾脏疾病的诊断。肾损害的有害影响可能与内皮功能障碍和心血管风险增加有关，两者都影响COVID-19的预后[26］．在目前的分析中，eGFR显得特别有趣，因为它是治疗局限性和死亡率的强有力预测因子。

限制

与文献中报道的大型研究相比，目前的分析只包含了数量有限的SARS-CoV-2感染患者[4，5，10，20.，27］．另一方面，我们对患者进行了全面、标准化的评估，允许对热点地区的临床管理和危险因素进行评估。我们的分析仅限于COVID-19最初一波的急剧上升和下降(见附加文件)3.:图S2)，因为这提供了较高的病例数和相当均匀的条件。心肌肌钙蛋白等标志物的预后价值[16),d二聚体(25，28]无法在总人口中进行评估，因为各自的试剂盒在不同地点不同，难以比较;当单独分析Rosenheim的数据时，肌钙蛋白与死亡率显著相关，正如预期的那样(数据未显示)。此外，关于体重指数(BMI)和吸烟状况的详细信息已被确定为COVID-19大队列的额外预后标志物[4，29，30.，但并没有始终从文件中获得。此外，我们没有详细的资料说明在每一个个案中确定治疗限度的过程，而依赖于涉及病人、亲属和治疗医生的公认的常规程序。

在德国一个SARS-CoV-2感染的热点地区，院内死亡率很高，特别是使用机械通气的患者。它在治疗受限的患者中显著升高，而这在大量患者中也存在。治疗限制与年龄、CCI中总结的共病负担、痴呆、心脏病和eGFR降低有关。除了eGFR和氧饱和度的降低，以及入院时评估的中性粒细胞数量和CRP水平的升高外，它们是预测死亡率的一个强大的独立因素。基于这些发现，患者的个别治疗局限性似乎是COVID-19结果的一个重要因素，可能值得在未来的研究中加以考虑，因为它们可能在一定程度上解释了本次大流行中国家内部和国家之间的差异。

基本数据是Covid-DB的一部分。它们是在所有作者为确定的研究目的同意后提供的。

我们感谢参与医院和危机管理小组的所有医生和护士，感谢他们为处理疫情在热点地区的特殊情况所做的巨大努力，特别是RoMed医院流行病协调员汉斯·洛纳医学博士和医疗主任克里斯托弗·诺the医学博士提供的医疗建议。我们也感谢Lisa van Maasakkers和德国乌尔姆ClarData团队的持续支持，特别是Julia Ferencz医学博士、MPM、CovidDB首席研究员和Luis Pauler的软件支持。本文是Şevki ba医学博士论文的一部分。

这项工作是在所有作者的努力的基础上完成的，没有额外的资金。

作者和联系

1. 罗森海姆RoMed医院肺和呼吸内科内科III部，德国罗森海姆Pettenkoferstrasse 10,83022

   Stephan Budweiser & Şevki ba

2. 德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学职业、社会和环境医学研究所和门诊

   鲁道夫·a·Jorres

3. 德国罗森海姆RoMed医院急诊科

   塞巴斯蒂安·恩格尔哈特

4. 罗森海姆RoMed医院内科二部，罗森海姆，德国

   斯蒂芬·冯·Delius

5. 德国罗森海姆罗森海姆RoMed医院内部重症监护病房

   凯瑟琳Lenherr

6. 罗马,罗森海姆,德国

   Jens Deerberg-Wittram

7. 德国罗森海姆RoMed医院麻醉学和外科重症监护医学研究所

   安德烈亚斯·鲍尔

贡献

StB参与了研究的规划、统计分析、数据解释、草稿和定稿，批准了最终提交的版本，并同意对工作的所有方面负责。ŞeB进行数据收集和质量控制，参与统计分析、数据解读、稿件起草和定稿，批准最终提交的版本，并同意对工作的各个方面负责;作为第一作者，他对这部作品同样做出了贡献。RAJ领导了统计分析，参与了数据的解释，起草和定稿，批准了最终提交的版本，并同意对所有方面的工作负责。SE参与了对数据的解读、手稿的起草和定稿，批准了最终提交的版本，并同意对所有方面的工作负责。SvD参与了数据的解读、稿件的定稿、批准最终提交的版本，并同意对工作的所有方面负责。KL参与了数据的解读、手稿的定稿、批准最终提交的版本，并同意对工作的所有方面负责。JD-W参与了对数据的解读、定稿、批准最终提交的版本，并同意对工作的所有方面负责。AB参与了研究的规划、数据的解释、手稿的定稿、批准最终提交的版本，并同意对所有方面的工作负责。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到Stephan百威啤酒．

伦理批准和同意参与

Covid-DB项目获得了吉ßen大学伦理委员会和路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学当地伦理委员会的批准。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益竞争。可能与工作主题相关的潜在财政支持在每个作者提供的利益冲突声明中披露。

出版商的注意

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