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从SARS、MERS到COVID-19:三种高致病性人类冠状病毒引起的严重急性呼吸道感染的简要总结和比较

呼吸系统的研究体积21，文章号:224（2020）引用本文

摘要

近20年来，出现了三种高致病性、高致死率的人类冠状病毒，即SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。这些冠状病毒造成的经济负担和健康威胁极其可怕，随着SARS-CoV-2和MERS-CoV在全球范围内的感染和死亡人数的增加，这种威胁越来越严重。不幸的是，针对这些甲型冠状病毒的具体医疗对策仍然缺乏。此外，关于正在进行的SARS-CoV-2大流行的错误信息的快速传播，独特地将该病毒与恼人的信息大流行放在一起，并造成不必要的全球恐慌。SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV有许多相似之处，当然也存在明显的差异。从SARS-CoV和MERS-CoV中吸取教训，及时更新SARS-CoV和MERS-CoV的信息，总结这些hcov的具体知识，对于有效和高效地控制SARS-CoV和MERS-CoV的爆发是非常宝贵的。通过深入了解新型冠状病毒及其引起的疾病，我们可以弥合知识鸿沟，为抗击和控制MERS-CoV和SARS-CoV-2的传播提供文化武器，并为应对未来可能出现或再次出现的新型冠状病毒准备有效和强大的防线。为此，本文系统总结了这些致命病毒的生物学特征及其引起疾病的临床特征的最新知识和比较。

背景

冠状病毒是指包膜、阳性意义、单链、高度多样化的RNA病毒家族[1］．有四个属(α、β、γ、δ)，其中α-冠状病毒和β-冠状病毒更受关注，因为它们能够跨越动物-人的障碍，成为人类的主要病原体[2］．迄今为止，人类冠状病毒(hcov)共有7种，包括乙型冠状病毒，即严重急性呼吸综合征(SARS)-CoV (SARS-CoV)、中东呼吸综合征(MERS)-CoV (MERS-CoV)、SARS-CoV hCoV-HKU1和hCoV-OC43，以及α属冠状病毒，分别为hCoV-NL63和hCoV-229E [1，3.］．

虽然hCoV-HKU1、hCoV-OC43、hCoV-NL63和hCoV-229E主要引起无症状或轻微的呼吸道和胃肠道感染，但自被发现以来，它们一直在人类中传播，约占普通感冒的5-30%。然而，我们一直没有认真对待甲型冠状病毒，直到我们目睹了sars冠状病毒引起的全球流行，意识到它给我们带来的毁灭性后果[1］．迄今为止，已有三种记录在案的高致病性和致命的hcov，即SARS-CoV, MERS-CoV和SARS-CoV-2，因为它们对人类有可怕的影响[4］．与其他hcov不同，SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2容易感染下呼吸道，导致急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克和多器官衰竭，病死率高[5］．如表所示1， sars冠状病毒于2002年11月在中国佛山首次出现[16]，其后于2003年2月传入香港，并由香港向全球传播[10］．sars冠状病毒在台湾的传播链中断，疫情最终于2003年7月得到控制[10，17］．其后，在新加坡、台北、广东及北京按时间先后出现四宗沙士复现个案[10，18］．自2004年5月以来，再无报告人类感染病例。然而，仅仅十年后，另一种致命的hCoV就出现了。中东呼吸综合征冠状病毒于2012年4月在约旦首次出现[19]并在中东地区内的国家持续流行，并零星传播到中东地区以外的国家[13］．利雅得于2020年3月28日报告了最近的实验室确诊患者[20.］．SARS-CoV-2已经出现，而人类继续受到MERS-CoV的威胁[21］．SARS-CoV-2于2019年12月首次在中国武汉出现，并迅速蔓延到中国各地，并在全球范围内大肆感染人们。它分别于2020年1月30日和3月11日被记录为国际关注的突发公共卫生事件和大流行，使SARS-CoV-2成为第一个引起大流行的hCoV [6，7］．独特的是，最近的大流行还伴随着信息大流行，在世界范围内引起了更多的恐慌[22］．

表1 SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的系统发育起源、关键事件和基本人口统计信息
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尽管这些致命的hcov对人类构成了可怕的威胁[23]，没有药物或疫苗可用，这突出表明迫切需要更深入地了解这些致命的hcov及其引起的疾病，以及同时抗击信息大流行的重要性[24］．因此，我们将从动物宿主、形态和基因组组织、细胞进入和病毒传播、细胞因子和趋化因子反应等方面简要总结新冠病毒、MERS-CoV和SARS-CoV-2的主要特征。我们包括了由这些hcov引起的疾病的主要特征，包括人口统计学特征、潜伏期和临床表现、实验室检测、影像学表现和肺部病理。

SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2的特征

动物宿主

综述了SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2的潜在动物宿主在无花果。1．值得注意的是，这些hcov的暴发与人与动物的相互作用有关，特别是SARS-CoV和SARS-CoV-2都来自中国的生鲜市场。考虑到早期SARS患者与广东的野生动物市场有关，认为SARS冠状病毒来自于在这些市场出售的野生动物(包括棕榈果子狸)[16］．随后，从野生动物市场的棕榈果子狸中分离出一株与SARS-CoV高度同源性相似(99.8%)的冠状病毒，因此，棕榈果子狸衍生的冠状病毒被认为能够将宿主转移到人身上，从而导致人与人之间的传播[25］．此外，在广东零星发生的SARS病例中，发现部分患者(3/4)与棕榈果子狸有明确的接触史，从而在流行病学上支持了此前关于棕榈果子狸是SARS冠状病毒重要动物宿主的假设[26］．因此，基于这一强有力的证据，我们有理由相信棕榈果子狸是SARS-CoV的重要中间宿主。随后，学者们发现养殖场的棕榈果子狸基本没有感染SARS-CoV，而在动物市场上出售的果子狸约80%的血清学阳性(SARS-CoV抗体水平较高)，表明野生果子狸没有广泛感染[27］．因此，棕榈果子狸可能是在这些菜市场的贸易活动中或到达这些菜市场之前受到感染，从而成为sars冠状病毒的中间宿主[27，28］．随后，从中国马蹄蝠中分离出一株sars样冠状病毒，与人类或果子狸的冠状病毒有88-92%的基因组相同，这有力地表明蝙蝠是sars冠状病毒的天然宿主[29］．中东呼吸综合征冠状病毒也被认为源自蝙蝠[30.］．从蝙蝠粪便中分离的核酸经PCR扩增得到的RNA片段与同一地区感染病例的中东呼吸综合征冠状病毒核苷酸同源性100%，表明蝙蝠可能是中东呼吸综合征冠状病毒的来源[31］．然后，一种蝙蝠冠状病毒被证明与mers冠状病毒具有密切的系统发育关系[32］．随后，在蝙蝠体内复制而不产生中东呼吸综合征患者症状的能力得到证实，这表明蝙蝠是中东呼吸综合征冠状病毒的理想宿主[33］．大量证据支持单峰骆驼在中东呼吸综合征冠状病毒中的中间宿主作用[34］．两项病毒学研究表明中东呼吸综合征冠状病毒在单峰骆驼中传播，并提示它们与人之间可能存在交叉感染。随后记录了从单峰骆驼和人类分离的中东呼吸综合征冠状病毒的高度基因组一致性(99.2-99.5%)[35，36］．随后，多项血清学研究证实了单峰骆驼作为宿主的可能性和自然宿主-人传播作用[37］．SARS-CoV-2的起源更为复杂。与SARS-CoV类似，SARS-CoV-2的出现被认为与武汉某菜市场的贸易活动有关[21］．研究人员发现SARS-CoV-2和蝙蝠cov RaTG13(一种蝙蝠cov)在基因上相似，并假设蝙蝠可能是SARS-CoV-2的天然宿主[21］．另一项研究表明，SARS-CoV-2与从穿山甲分离的CoV(穿山甲-CoV)的基因组相似性较高，但低于SARS-CoV-2与RaTG13的相似性(91.02% vs. 96.2%) [38］．这些发现得到了另外两项研究的响应，它们的基因组相似性分别为90.03和92.4% [39，40］．学者们还分析了这些冠状病毒之间的系统发育关系，发现RaTG13和SARS-CoV-2被归为一类，穿山甲- cov是它们最接近的共同祖先。Zhang等人认为穿山甲- cov是SARS-CoV-2的另一个近亲，穿山甲而不是蝙蝠可能是SARS-CoV-2和RaTG13的天然宿主[38］．虽然RaTG13和SARS-CoV-2在整体基因组序列上同源性最高，但在受体结合结构域(RBD)方面，与穿山甲- cov的序列相似性最高(97.4%)，但RBD序列相似性较低(89.2%)。更值得注意的是，SARS-CoV-2和穿山甲- cov的6个关键RBD残基完全相同，而RaTG13和SARS-CoV-2的这6个残基中只有一个氨基酸相同[21］．这些发现使得哪种动物是天然宿主的问题仍然存在争议，尽管如此，人们一致认为存在其他动物作为中间宿主[41］．一项研究推测蛇可能是中间宿主，因为在SARS-CoV-2(一种源自蝙蝠的sars - cov)和蛇之间发现了类似的同义密码子使用偏见[42］．然而，他们的研究还远远不足以得出这样的结论。值得注意的是，正如Li J和同事所描述的那样，他们的研究中有几个不足之处[43］．更重要的是，仅使用近亲同义密码子是不够的，不能作为假设蛇可能是SARS-CoV-2中间宿主的可靠证据。

图1
图1

SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2的潜在动物宿主、生物分布和宿主细胞受体

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形态学和基因组组织

透射电子显微镜图像显示，冠状病毒是球形病毒，其刺突蛋白从病毒粒子表面突出，使其类似太阳冠，因此被称为“冠状病毒”[44］．在RNA病毒中，冠状病毒的基因组大小仅小于涡虫分泌细胞奈多病毒(41千碱基[kb])，范围为26 - 32 kb [45，46］．在这些致命的hcov中，MERS-CoV的基因组大小最大(约30.11 kb)，其次是SARS-CoV-2和SARS-CoV，分别约29.9 kb和29.75 kb [47］．SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组同源性约为79.5%，而与MERS-CoV的同源性仅为50%，表明SARS-CoV与SARS-CoV更接近[41］．这些hcov都具有β -冠状病毒的典型基因组结构，包括5 '甲基化帽和3 '聚腺苷化尾[21，48］．3 '末端区域(基因组的三分之一)负责编码结构蛋白，即刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白，这些蛋白对病毒的生命周期至关重要。5 '端(2 / 3)为非结构蛋白编码区，由重要基因组成，对病毒复制至关重要[48，49］．了解甲型冠状病毒基因组有助于了解甲型冠状病毒的起源和发病机制(宿主免疫反应、病毒毒力和传播模式)，因此，更好地了解病毒基因组信息对于制定精确的策略，如及时开发诊断系统、潜在药物和候选疫苗等，抗击甲型冠状病毒疫情至关重要[50］．

细胞进入和病毒传播

刺突蛋白不仅是冠状病毒必不可少的结构蛋白之一，而且在冠状病毒与宿主细胞的相互作用中发挥着重要作用[51］．在结构上，刺突蛋白由S1和S2亚基[51］．S1亚基中的RBD负责病毒与宿主受体的结合，S2亚基负责病毒与宿主膜的融合，诱导病毒基因组穿透宿主细胞细胞质[52］．SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2进入宿主细胞是通过受体结合域与宿主细胞表面的功能受体结合而介导的[53］．血管紧张素转换酶2 (ACE2)是SARS-CoV的主要宿主受体[54］．DC-SIGN (CD209)和L-SIGN (CD209L)也可作为SARS-CoV的共受体[55］．与ACE2相比，与DC-SIGN结合不会导致SARS-CoV感染树突状细胞，但会极大地增强病毒感染和传播。L-SIGN还被视为SARS-CoV的替代受体，因为L-SIGN可以通过与SARS-CoV的刺突蛋白结合来介导其进入细胞[28) . .二肽基肽酶4 (DPP4，也称为CD26)是MERS-CoV的细胞受体[56］．同样，SARS-CoV-2通过将其刺突蛋白与ACE2结合而进入宿主细胞[52，53］．重要的是，ACE2对SARS-CoV-2的亲和力高于SARS-CoV [57］．此外，Christian等人认为SARS-CoV-2也可能使用整合素作为细胞受体[58］．然而，这一假设缺乏强有力的实验证据。相比之下，更有力的证据表明CD147-SP可能是SARS-CoV-2的另一种进入途径[59］．除了刺突蛋白与功能受体结合外，刺突蛋白的启动对hcov进入细胞也是必不可少的[60］．SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2利用细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2和内体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B/L启动刺突蛋白，这是它们进入宿主细胞所必需的[53，61］．ACE2的生物分布广泛，包括呼吸道、胃肠道、心脏、肾脏和嗅觉神经上皮[62，63]，除上述器官外，DPP4还在肝脏、胸腺、前列腺、骨髓等器官表达[13]，导致SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2具有广泛的细胞和组织取向[64，65，66］．因此，这些hcov可引起广泛的症状，包括呼吸道症状和感染者呼吸系统以外的症状(下文所述)，其传播途径也多种多样。SARS-CoV-2的传播率最高，其次是SARS-CoV和MERS-CoV，预测其基本繁殖数分别为2-3.58、1.7-1.9和< 1 [67］．随着全球SARS-CoV-2患者数量的激增，其基本生育数中位数预计为5.7 [68］．SARS-CoV主要是通过吸入空气飞沫或接触被污染的设备表面而近距离接触传播[69，70］．香港曾发生大规模社区疫情，显示sars冠状病毒可能经空气传播[71］．鉴于另一次爆发是由于粪便污染，因此不应忽视粪口传播[72］．至于中东呼吸综合征冠状病毒，人类可透过接触受感染的单峰骆驼而感染[30.］．同样，人传人是中东呼吸综合征冠状病毒传播的主要来源，然而，中东呼吸综合征冠状病毒在人与人之间的传播是不可持续的和频繁的[13］．理论上，MERS-CoV也可以通过接触患者的粪便、呕吐物、尿液、血清和脑脊液传播，因为MERS-CoV已从这些样本中分离出来[13］．同样，SARS-CoV-2的主要传播途径是密切接触的人传人，主要通过飞沫和直接接触传播[73］．此外，缺乏和不完整的证据表明，SARS-CoV-2的母胎传播可能存在，但极其罕见[74］．近年来，研究表明粪便中检出SARS-CoV-2，胃肠道组织中检出其核衣壳蛋白，并从粪便中培养出活SARS-CoV-2 [66，75，76］．值得注意的是，在痰、尿、血/血清、眼表、唾液和气溶胶中也能检测到新冠病毒[66，75，77，78，79］．虽然在这些样本中发现或培养SARS-CoV-2并不一定意味着SARS-CoV-2是通过这些样本传播的，但我们在处理这些样本时应该谨慎。

细胞因子和趋化因子反应

适度的细胞因子和趋化因子反应在病毒清除和随后的恢复中起着不可或缺的作用，而异常的反应则会给感染病例带来毁灭性的后果[80］．大量的免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，通过过度活跃的细胞因子和趋化因子的募集，从血液迁移到感染部位，导致各种细胞因子和趋化因子的高浓度释放，免疫细胞被激活，从而成为免疫介导的宿主损伤的基础[72，81］．SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2对感染者造成组织病理损伤的方式如图所示。2．简单地说，这些hcov在进化过程中获得了编码大量蛋白质的能力，使它们能够逃避宿主免疫系统，在此过程中干扰素的延迟释放起着至关重要的作用，然后吸引和过度激活更多的炎症和免疫细胞，从而引发以大量分泌和过度激活细胞因子和趋化因子为特征的细胞因子风暴，直到它们达到足够高的滴度[1，80，82]，最终造成受感染组织的严重损伤[81，83］．证据充足。SARS- cov和MERS- cov感染引起的促炎细胞因子和趋化因子反应的夸大在SARS和MERS疾病恶化中的关键作用得到了坚定的证明[84］．具体而言，由于在SARS患者中观察到血清水平升高和促炎细胞因子和趋化因子反应延长，且与SARS- cov感染的严重程度相关，细胞因子和趋化因子的延迟但过度产生被认为是诱导对SARS- cov感染的先天性免疫反应失调和不良预后的原因[28，81］．在MERS-CoV感染患者中也观察到类似的现象，特别是严重感染的患者，大量细胞因子和趋化因子被过度激活，大量炎症和免疫细胞被迅速吸引并浸润到感染组织中，导致严重的免疫损伤甚至死亡[81，85］．同样，高促炎细胞因子和趋化因子谱与COVID-19患者的严重程度和转归呈正相关，这表明SARS-CoV-2感染也会导致高细胞因子血症或细胞因子风暴，从而导致感染病例发生ALI或ARDS，肺外多器官衰竭甚至死亡[84，86］．与SARS相似，在COVID-19中也观察到2型细胞因子水平升高[87，88］．虽然2型细胞因子具有抗炎特性，ACE2的表达被抑制，但令人惊讶的是，它们并没有产生明显的益处。这可能是因为2型细胞因子同时上调了TMPRSS2的表达，这大大抵消了它们潜在的保护作用[89］．总的来说，异常调节的细胞因子和趋化因子与这些hcov引起的感染的进展和预后相关。因此，对这些异常细胞因子和趋化因子的干预可能有希望用于hcovs相关疾病的管理。近年来，许多研究人员关注基于细胞因子的干预措施，包括免疫抑制剂(如IL-6、IFN-γ和TNF-α抑制剂)在COVID-19治疗中的应用，其中一些抑制剂显示出积极的效果(如IL-6抑制剂、siltuximab) [90，91]，然而，还需要更多的研究来进一步研究这些抑制剂的治疗效果。

图2
图2

致命的hcov导致宿主细胞的细胞毒性损伤(直接)和免疫损伤(间接)并引起多器官功能障碍综合征的模式

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SARS、MERS和COVID-19的特征

人口特征

SARS病例主要来自中国、加拿大和新加坡，其中中国大陆病例所占比例最大，其次是香港和台湾[11］．女性占多数(53% vs. 47%) [11］．成年患者约占感染病例的93%，儿童仅占7%。平均年龄39.9岁，范围1 ~ 91岁[12］．沙特阿拉伯人口占中东呼吸综合征病例的近80%，约91.0%的死亡病例，病死率约为37.1%，几乎是SARS的四倍[14］．性倾向偏向男性，男性患者占总患者的64%，女性患者仅占36%。成人患者的比例明显超过儿童，分别为98%和2%。中位年龄为50岁，范围为1至94岁[13，15］．新冠肺炎确诊病例和死亡人数每天都在快速增加。如表所示2，患者人数、死亡人数和受影响国家或地区已远远超过sars和mers [8］．与MERS相似，男性患者较多，男性患者占总病例的55.9%，女性患者仅占44.1% [9］．Wu及其同事的研究表明，大多数中国患者(38,680/44672)的年龄在30至79岁之间[101］．根据不同的研究，受访者的年龄中位数从34岁至63岁不等[102，103，104，105］．同样，SARS-CoV-2感染儿童和青少年的可能性较小[106］．Wu等人报道，在44,672例确诊病例中，只有2.2%发生在19岁以下的人群中[101];在美国CDC报告的149082例病例中，18岁以下的患者仅占1.7% [107］．值得注意的是，在1099例中国患者中，只有10例(0.9%)小于15岁[103］．相比之下，老年人不仅容易感染SARS-CoV-2，而且更容易被这种hCoV严重感染;此外，老年人的病死率也较高[101，108，109］．虽然造成青壮年差异的原因尚不清楚，但ACE2和TMPRSS2的不同表达水平以及不同的免疫系统可能是可能的解释[106，110]，老年人合并症较多，老年人免疫系统可能是主要因素。

表2 COVID-19、SARS和MERS患者的临床特征及实验室检查结果
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潜伏期与临床表现

在潜伏期内，hcov不会引起明显的临床症状，但了解病毒潜伏期在疾病监测和防控中具有重要应用[111］．SARS-CoV的中位潜伏期为4天(95%置信区间3.6-4.4)[111]，只有一小部分病例出现>10天的较长周期[112］．中东呼吸综合征冠状病毒的中位潜伏期为5.2天(95%可信区间1.9-14.7)，免疫功能低下患者或有合并症的患者潜伏期可能更长[13，113］．最长潜伏期为20天，见于一名弥漫性大b细胞淋巴瘤复发后接受造血干细胞治疗的女性[113]，表明在开展传染病监测和防控工作时，对每一个疑似病例或确诊病例的整体状况进行评估具有重要意义。虽然SARS-CoV-2的潜伏期尚不清楚，但估计与SARS-CoV和MERS-CoV的潜伏期一致。估计的中位潜伏期是一致的(4天)，但在三个独立调查中，其四分位数范围有所不同(分别为2-7天、3-6天和2.3-4.3天)[103，114，115］．根据Lauer及其同事的报告，时间可能更长，估计为5.1天(95% CI, 4.5-5.8天)[116］．Linton及其同事表明，平均潜伏期为5.0天(95% CI 4.2-6.0天)。这一估计值与一项荟萃分析一致，显示合并的平均潜伏期为5.08天(95%可信区间4.77-5.39天)[117，118］．同样，也有较长的估计，为6.4天(95% CI 5.6-7.7天)[119］．最近进行的两两比较显示，这三种新型冠状病毒的潜伏期并无统计学差异[120］．与此相反，高细胞活力血症或细胞因子风暴后出现许多病理异常，包括内皮细胞与细胞相互作用的稳定性减弱，血管屏障和毛细血管完整性受损，肺泡弥漫性损伤，多器官功能障碍[121]，导致在潜伏期后出现系统性的急性呼吸道感染[10，13，103，122］．因此，如表所示2，虽然SARS、MERS和COVID-19的临床表现非常相似，包括发热(≥38.0°C)、咳嗽、喉咙痛、呼吸困难、头痛、肌痛或疲劳、腹泻[99，123，124]，患者可能会出现各种各样的症状。SARS的病程通常分为两个阶段，即早期(1-7天)和进展期(10-14天)。通常在早期，SARS患者(干咳除外)在出现早期症状后3 - 7天还会出现非生产性咳嗽;进展期，患者病情明显恶化，部分患者(10-20%)以死亡结局结束[10，99］．中东呼吸综合征患者一旦出现症状，病情迅速进展，通常表现为严重呼吸道感染[13，One hundred.］．值得注意的是，急性肾损伤(AKI)是MERS患者的一种非典型症状，超过一半的MERS病例在病毒潜伏期(约一周)后立即出现[92］．与SARS患者相比，MERS患者的共病包括糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性肺部疾病更为常见，这也是其CFR较高的部分原因[93］．COVID-19的临床表现主要与SARS和MERS相同[94，103］．除腹泻外，其他胃肠道症状，包括恶心和呕吐，在COVID-19患者中也很常见[125］．COVID-19患者主要表现为轻微症状，但伴有合并症的患者临床结果较差[126］．虽然此前COVID-19的病死率远低于同类疫情，但随着全球死亡人数的不断增加，COVID-19的病死率逐渐上升[8，11，14］．此外，也有无症状患者。这些病例虽然无症状，但可传播hcov，给感染控制带来很大挑战。因此，更好地了解这些新型冠状病毒的方方面面具有重要意义，但无症状病例率难以估计。迄今为止，在不同的研究中，对无症状感染发病率的估计各不相同。更糟糕的是，这些调查报告的病例只是冰山一角，真实的发病率仍然不清楚[118，127，128，129］．

实验室测试

从临床样本中提取病毒RNA进行聚合酶链反应等分子检测，因其灵敏度高、特异性强、简便易行，已成为SARS、MERS、COVID-19的标准和主要诊断方法[122，130］．然而，抗体检测等血清学检测的敏感性普遍低于分子检测，抗体检测主要用于SARS和中东呼吸综合征的回顾性诊断[93］．同样，血浆抗体对SARS-CoV-2反应缓慢，但血清学检测对COVID-19的诊断和管理仍然具有重要意义，因为抗体检测联合使用大大提高了病毒RNA检测在诊断SARS-CoV-2中的敏感性[131］．如表所示2SARS、MERS和COVID-19患者的实验室表现非常相似，其中最常见的实验室异常表现是淋巴细胞减少症和血小板减少症。此外，血清乳酸脱氢酶、天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和c反应蛋白水平均显著升高[95，96，97］．以d -二聚体水平升高和凝血酶原时间延长为特征的凝血障碍很常见，尤其在重症患者中[98］．同时，肌酸激酶和血清肌酐在部分患者中普遍存在不同程度的升高，尤其是在MERS患者中[95，96，97］．

胸部放射学

病毒性肺炎的影像学表现几乎是重叠的，但也存在一些特定的差异。虽然SARS-CoV、MERE-CoV和SARS-CoV-2引起的肺炎的胸部x线/CT表现相似，但胸部CT因其分辨率高、灵敏度高、疗效好而优先考虑。如表所示3.， SARS、MERS、COVID-19患者最常见的胸部影像学表现为多灶性或混合性磨玻璃样影，部分病例为疯狂铺装样，其次为实变、平滑或不规则小叶间隔增厚及空气支气管征[132，133，134，135，136，137］．胸腔积液很少见，或仅发生在严重的SARS和COVID-19患者中，而在中东呼吸综合征患者中很常见(约33-50%)。气胸和小叶中心结节仅在少数患者中可检出，而空化和淋巴结病均罕见或不存在。值得注意的是，在大多数COVID-19病例中，双肺(多叶，尤其是下叶)同时感染，在胸部CT图像上表现为外周分布，但在SARS和MERS初期，肺部多为单侧或单灶受累，多灶受累。最近，PET/CT已被开发用于成像和测量肺部炎症[138］．一项COVID-19病例系列研究表明，肺周围毛玻璃样影和肺实变的特征是高度18PET/CT检查支持F-FDG摄取和淋巴结受累[139］．肺超声近年来已成为一种可靠、方便的技术，对间质性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、急性肺水肿、肺炎性胸腔积液、气胸、肺不张、肺栓塞等呼吸系统疾病的诊断和严重程度评价起辅助作用[140，141］．此外，肺部超声有助于COVID-19的诊断和严重程度评估。新型冠状病毒病的超声征象主要为双侧胸膜增厚和不规则胸膜线;b线的各种形态，包括病灶、多病灶和汇合;各种类型的实变，包括小的和跨叶的合并或不合并可移动的空气支气管征。此外，部分患者也可检出胸腔积液，但少见[142，143］．

表3 COVID-19、SARS和MERS患者胸部x线/CT特征
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肺部病理

如表所示4SARS、MERS和COVID-19病例肺组织病理异常无特异性。这些变化是由病毒直接的细胞毒性和免疫致病作用引起的。主要表现为弥漫性肺泡损伤(DAD)，包括急性渗出性DAD和增生性DAD两类。多项SARS尸检研究表明，SARS- cov可损伤多个组织，但主要的组织病理学涉及肺部[55，150，151］．在不同的疾病阶段观察到不同的DAD特征[152］．急性渗出性DAD是早期SARS的主要肺部病理表现。此外，在进展期还观察到增生性DAD。值得注意的是，随着病程的延长(超过2-3周)，DAD的组织和增殖特征明显，而DAD的渗出性特征很少出现[55，153，154］．同样，根据MERS的尸检调查，DAD是MERS的主要病理特征[13，155，156］．此外，在中东呼吸综合征病例中也观察到局灶性出血性坏死性肺炎[156］．由于很少进行尸检研究，因此进行了一些实验，其结果与在人体中观察到的结果一致[157，158］．COVID-19的主要肺组织学表现与SARS和MERS非常相似，但也存在差异。与SARS相似，COVID-19在不同病程阶段的显微表现也有所不同[55，144，145］．COVID-19的主要病理表现为双侧DAD以及间质炎症和纤维化[146，147］．观察胸膜病变、粘液栓及炎症细胞浸润[148］．在不同的研究中，感染肺部是否会形成透明膜仍存在争议。Tian等比较了早期和晚期COVID-19的组织学特征差异，认为透明膜的形成可能是晚期COVID-19的病理特征之一[144，145］．值得注意的是，在SARS和COVID-19患者中发现了血管内微血栓[55，149，153]， DAD联合血栓形成导致重症病例临床病情迅速恶化[152］．

表4 COVID-19、SARS和MERS的肺部病理
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结论

虽然SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2及其引起的严重疾病有许多相似之处，但这些致命的hcov和疾病具有独特的特征。高致病性新型冠状病毒的周期性出现，给人类带来了持续的沉重负担和威胁。尽管一些药物被认为是治疗COVID-19的有希望的候选药物，但由于缺乏具有统计学意义的治疗效果或合理令人满意的临床结果，它们在实验中被标记为无效的[159因此，到目前为止，批准的药物仍然没有，疫苗也是如此。值得注意的是，中东呼吸综合征冠状病毒仍在传播[13新冠肺炎感染病例和死亡人数继续快速攀升，新冠肺炎疫情的快速传播在全球范围内造成了不必要的恐慌。因此，迫切需要开展更多的研究，以揭开这些致命的hcov及其相关感染的秘密，特别是在开发特异性药物和疫苗方面，并为未来hcov的出现或再次出现准备有效的干预措施，从而最大限度地减轻hcov感染和传播带来的负担和威胁。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

x:

冠状病毒

hCoVs:

人类冠状病毒;

“非典”:

严重急性呼吸系统综合症

即:

中东呼吸综合征

COVID-19:

2019冠状病毒病

阿里:

急性肺损伤

ARDS:

急性呼吸窘迫综合征

阿基:

急性肾损伤

CFR:

病死率

人:

世界卫生组织

ACE2:

血管紧张素转换酶2

DPP4:

二肽基肽酶4

爸爸:

弥漫性肺泡损伤。

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下载参考

确认

本文的语法校对由美国德克萨斯州休斯敦市德克萨斯大学健康科学中心肺科学中心的王大春教授提供。我们也非常感谢在中国上海一所著名公立高中教英语的邱乃平的校对。

资金

本研究由福建省科技厅科研项目(2018 J01288)、福建省卫生和计划生育委员会青年科研项目(2018-1-62和2018-2-23)、泉州市科技计划项目(2018 N012)资助。母婴健康服务应用技术协同创新中心研究项目(XJM1802)和国家重点研发计划项目(2016YFC1304)。

作者信息

作者指出

  1. 朱志行、连西华为联合第一作者

作者及隶属关系

  1. 泉州市历城区中山北路34号，福建医科大学第二附属医院肺与危重医学科，福建省呼吸医学中心

    朱志行，苏小山，吴伟京，Giuseppe A. Marraro，曾一鸣

  2. 泉州市历城区中山北路34号福建医科大学第二附属医院超声医学科

    西华丽安

  3. 米兰大学医疗保健问责实验室，Via Festa Del Perdono，意大利米兰

    Giuseppe A. Marraro

作者
  1. Zhixing朱
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  2. 西华丽安
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  3. 萧山苏
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  4. Weijing吴
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  5. Giuseppe A. Marraro
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  6. 翳明曾
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贡献

YMZ和GAM构思了这项研究。ZXZ和XHL分析了数据。XHL、XSS和WJW创建了图形和表。ZXZ, XHL和XSS撰写了初稿。ZXZ和WJW编辑了该论文。ZXZ, YMZ和GAM对论文进行了批判性的评审。所有作者都讨论了结果，并对最终的手稿做出了贡献。

相应的作者

对应到Giuseppe A. Marraro或翳明曾．

道德声明

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

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朱，Z，连，X，苏，X。et al。从SARS、MERS到COVID-19:三种高致病性人类冠状病毒引起的严重急性呼吸道感染的简要总结和比较和物21， 224(2020)。https://doi.org/10.1186/s12931-020-01479-w

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