启动试验前患者和公众参与:COVID-19时代快速合作的经验教训

简明英语摘要

患者和公众参与(PPI)描述了患者和公众在研究过程中的积极参与。通过PPI，患者和公众越来越多地参与临床试验的设计和实施。PPI已被证明可以提高研究的质量和相关性。

在COVID-19大流行期间，临床试验在帮助我们找到预防和治疗感染的方法以及增进我们对病毒的了解方面发挥了至关重要的作用。重要的是，患者和公众积极参与决定如何开展COVID-19研究。不幸的是，与大流行前的研究相比，英国研究伦理委员会看到的COVID-19研究的PPI要少得多。造成这种情况的一个关键原因是，研究的设计速度比正常情况要快得多，研究人员可能会觉得他们没有时间适当地让患者和公众参与进来。

在本文中，我们分享了我们在COVID-19临床试验中使用PPI的经验。我们表明，快速让患者和公众参与COVID-19临床试验是可能的。我们还解释了临床试验的设计是如何根据公众贡献者的反馈而改变的。最后，我们讨论了从这一过程中更广泛的学习，这可能对研究人员在未来为COVID-19临床试验规划PPI活动有用。

摘要

背景:

临床试验在全球公共卫生应对COVID-19大流行中发挥着关键作用。尽管PPI在临床试验中的价值日益得到认可，但在大流行开始时，英国研究伦理委员会审查的COVID-19研究提案中，只有22%报告了PPI。有一种看法认为PPI可能会导致延迟交付研究，从而延迟获得重要结果。在本文中，我们报告了我们在COVID-19临床试验中快速PPI的经验。

方法:

RAPID-19是一项COVID-19临床试验，计划在英国提交快速伦理审查。在试验方案的制定过程中，伦敦卫生与热带医学学院临床试验单元的PPI小组参与了研究的设计。与PPI小组的会议持续了1个多小时，并通过电话会议进行。

结果:

虽然我们只有很短的时间与PPI小组一起探索这项研究，但我们能够获得有价值的见解，了解潜在试验参与者如何看待这项试验。对试验进行了实质性修改，以提高研究的可接受性，同时不影响研究时间表。能够接触到具有相关生活经验的公众贡献者是临床试验部门的重要资源，对快速PPI至关重要。由于封锁而转向远程工作，需要进行虚拟讨论，这有助于克服在短时间内组织面对面会议的一些障碍。

结论:

临床试验的PPI可在大流行的压力环境下以高效的方式进行。在方案开发的早期阶段让PPI贡献者参与进来，可以最大限度地塑造和影响试验，并限制如果必须在后期对方案进行更改时可能发生的潜在延误。

患者和公众参与研究(PPI)是指“与”或“由”公众进行的研究，而不仅仅是“针对”、“关于”或“为了”他们[1］．促进研究人员和公众之间的积极伙伴关系有令人信服的道德和现实理由。道德上的论点是，病人和公众有权参与影响他们的研究。从实际的角度来看，PPI被理解为为研究人员提供了否则无法获得的见解，以提高研究的质量和相关性。

临床试验中的PPI包括一系列活动和参与类型，这些活动和参与类型可以发生在研究从受孕到传播的所有阶段。人们越来越认识到PPI在临床试验中的价值。最近的一项系统综述发现PPI有可能提高临床试验的参与者招募水平[2］．

在COVID-19大流行背景下设计和开展临床试验提出了许多挑战，其中包括确保患者和公众积极参与研究过程。应对这些挑战至关重要，因为研究在全球公共卫生应对大流行方面发挥着关键作用。开展良好、高质量的临床试验对我们了解病毒以及开发诊断、预防和治疗产品都至关重要。

这场危机引发了一波研究活动。在提交本文时，自大流行开始以来，已有2489项COVID-19研究在ClinicalTrials.gov上注册[3.］．在英国，通过制定新程序，为COVID-19研究提供研究伦理委员会的快速审查，这成为可能。因此，研究可在提交后24小时内进行评审[4］．

重要的是，随着试验设计和批准的加快，临床试验中的PPI不被忽视。2020年3月提交给英国研究伦理委员会(REC)的COVID-19研究提案中只有22%包含PPI，而大流行开始前审查的研究中有80%包含PPI [5］．

2014-15年西非埃博拉疫情期间开展研究的经验表明，未能适当地与社区接触会导致不信任和社区反弹，这反过来又阻碍了早期研究工作[6］．另一方面，了解社区的关切并强调在信任、相互尊重和积极参与的基础上与社区建立关系，最终有助于成功开展埃博拉试验[6］．

世界卫生组织的《新出现(和再出现)病原体试验良好参与性实践指南》强调了投入时间使利益攸关方有效参与研究进程的重要性[7］．然而，COVID-19大流行是一个时间紧迫的局面。截至2020年7月，英国是全球新冠肺炎死亡人数最高的国家之一[8］．形势的紧迫性要求迅速和有效地开展研究，以回答理解和应对这一流行病的关键科学问题，包括为未来的疫情做好准备。

在本文中，我们介绍了英国COVID-19临床试验前PPI的一个例子。

临床试验

患有心血管疾病、高血压和糖尿病的患者因COVID-19出现不良结果的风险特别高[9］．这种风险增加的一个可能的解释是用于管理这些健康状况的药物。ace抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体阻滞剂(arb)是治疗高血压、糖尿病和心力衰竭的常用药物。这些药物增加了COVID-19病毒用于进入体内细胞的受体的表达。然而，这种相互作用影响COVID-19疾病严重程度的机制尚不清楚。

RAPID-19是一项试点开放标签随机试验，旨在确定ACEi和arb是否会影响COVID-19门诊患者的预后和病情严重程度。在医院接受疑似或确诊COVID-19的ACEi/ arb患者，并被认为情况足够好，可以回家从COVID-19症状中恢复，有资格参加这项研究。确诊为COVID-19的参与者被随机分为两组，一组继续服用药物(对照组)，另一组暂时停用ACEi或ARB 14天。暂时停用这些药物与临床显著的血压升高无关，将对参与者进行安全监测。参与者被要求完成为期14天的每日日记，以监测他们的症状。随机分组后7天、14天和30天，对他们进行电话随访。研究人员可以通过电话和亲自解决问题并记录不良事件。

RAPID-19是国王健康合作伙伴和伦敦卫生与热带医学学院(LSHTM)临床试验组(CTU)合作开发的。该试验由伦敦国王学院赞助。虽然该试验已提交伦理批准，并获得了临时意见，但试验管理小组决定不继续进行试验。在第一波感染期间，英国的COVID-19病例已经开始下降，这将阻碍招募到试验中。此外，针对同一研究问题的其他国际试验也已开始，并已在招募参与者。

根据“涉及公众参与研究”的声明及研究伦理委员会的检讨[10]，我们在临床试验中的公众参与工作没有获得伦理批准。

RAPID-19试验管理小组(TMG)开始制定试验方案，并计划提交快速伦理审查。LSHTM CTU有一个既定的心血管疾病(CVD) PPI小组(小组)，由10名成员组成，他们要么有CVD的生活经验，要么有作为CVD患者的护理人员或家庭成员的直接经验。小组的组成在性别和种族方面是多样化的，广泛地反映了目标人口。该小组的目的是与CTU合作设计心血管临床试验，以优化研究的可接受性、影响和相关性。

我们只有两个工作日与专家小组一起探讨RAPID-19试验并征求反馈意见。会议同意以电话会议的方式举行会议，以满足所有与会者的需要。在会议之前，成员们通过电子邮件收到了一份拟议试验设计的书面摘要。十名事务小组成员中有七人出席了会议，会议持续了一小时多一点。会议使用了专题指南以方便讨论。会议没有录音。在一次单独的会议上，我们还从国家心脏审计计划的患者代表那里寻求对试验的反馈。会议的反馈意见是根据专题标题对小组的意见进行分类和整理后写成的。下面我们将介绍PPI咨询提供的见解和采取的应对措施。

本文采用《患者和公众参与报告指南》(GRIPP2)简短检查表指导PPI的报告[11］．

风险评估

专家小组提出的一个关键问题与干预措施本身有关。这种干预违反了医学建议的普遍准则，即人们不应该在没有咨询医生的情况下突然停止服用处方药。参与者描述了他们改变或停药的个人经历。他们解释说，这一决定需要他们的初级保健医生和医院顾问讨论，以检查政权变化的影响和可能的副作用。停药的决定可能需要随着时间的推移逐渐减少剂量。

在试验场景中，研究人员可能无法访问他们接触的患者的完整病史，并且与相关专家讨论他们的病例可能并不总是实际的。专家小组解释说，为了考虑参加试验，他们需要确信招募他们参加RAPID-19的主治临床医生已经评估了他们的临床病史，并且考虑到所有相关信息，临床医生能够对他们是否适合试验做出明智的评估。

临床监测

计划捐助者指出，大流行如何为开展研究创造了一个特殊的背景。人们与朋友和家人隔离，一些人害怕去医院，害怕病毒会如何影响他们。参与者会感到风险厌恶，因此需要确信已经采取了措施来减轻他们可能面临的任何风险。

专家小组提出的一个关切是，试验提供的临床监测水平不能令人满意地解决被告知停止服用药物的参与者所感受到的风险。例如，参与者如何知道他们的血压是否达到危险的高水平。对于提供给参与者的家用血压计的用处，他们的看法是复杂的。一些人认为记录每日血压会增加额外的负担，即使提供了使用监测仪的培训，参与者可能仍然会担心他们没有正确使用设备。

坚持治疗臂

专家小组成员指出，一些参与者可能会发现难以适应干预所要求的药物变化。其中一个问题是，从药房接受多药治疗方案的预先准备的剂量盒中的药物的参与者需要从他们的水泡包装中识别并取出正确的药片。人们认为，一些习惯了固定疗程的患者可能会忘记他们正在使用一种新的、改变了的药物方案，并忘记取下药片。

专家小组还讨论了是否可以使用自动移动电话短信来帮助参与者坚持分配的治疗。有人认为，为了有效，短信的发送时间需要与参与者通常服用平板电脑的时间一致，因此需要定制短信。有人提出的问题是，对于没有移动电话的与会者该怎么办。

TMG对PPI专家组证据的回应

TMG考虑了来自PPI小组的证据，并利用所获得的见解对试验方案进行了如下调整:

风险评估

TMG在合格标准中增加了进一步的排除标准。它支持临床主治医生与患者一起，根据患者的临床病史，评估他们参加试验是否会使他们处于危险之中。被认为参与试验具有重大临床风险的患者将没有资格参加试验。

临床监测

TMG为参与者开发了每日患者日记，用于监测他们的症状(见附加文件)1)．日记以纸质形式提供给与会者。这些记录旨在提醒参与者，如果他们因为停止用药而出现任何潜在的有害症状。其目的是，如果参与者遇到任何令人担忧的症状，这些警报将提示他们与临床团队联系。

坚持治疗臂

日记还专门设计用来帮助参与者记住药物的变化，让他们每天在同一时间完成日记。日记询问参与者是否遵守了他们的治疗分配。此外，TMG决定将接受吸塑包装/剂量盒药物的患者排除在试验之外。

尽管可用的时间框架很短，但我们能够获得关于潜在试验参与者如何看待试验的有价值的见解。能够将PPI面板的视图直接提供到协议中，而对REC应用过程几乎没有延迟，这表明响应性过程是可能的和适当的。

时间限制被认为是大流行期间PPI研究的一个障碍[12］．本文所述的经验表明，在大流行的压力环境中，有价值的PPI可以以高效的方式进行临床试验。对试验方案的调整是PPI工作的结果，对于提高潜在参与者对研究的可接受性至关重要，这反过来可能有助于支持招募和保留试验。

这一过程的关键是在非常早期的阶段让PPI贡献者参与进来，这最大限度地提高了塑造和影响试验的机会。这也限制了可能发生的延迟，如果必须在稍后阶段对议定书作出更改。此外，在方案制定过程中进行彻底的PPI向研究伦理委员会表明，正在考虑患者的安全和健康。这可能有助于减少rec所需的修订次数，提高伦理审查过程的效率(卫生研究局:HRA COVID-19公众参与研讨会摘要，未发表)。

在短时间内确定适当的公共贡献者参与研究过程所需的时间也可能成为PPI的障碍。认识到这一问题，卫生研究管理局推出了一项公众参与服务，用于申请快速伦理审查的COVID-19研究[13］．该服务为研究人员提供指导，告诉他们应该让谁参与，应该寻求什么样的参与，然后将研究团队与英国各地相关公共参与组织的协调员相匹配。

幸运的是，我们已经有机会接触到一个活跃的PPI小组以及个人公众贡献者。拥有一个成熟的PPI小组是一个研究团队的宝贵资源，可以让研究人员快速响应不断变化的研究重点。因此，我们鼓励无法获得公共贡献者的临床试验单位考虑建立自己的小组。在个人计划缺乏组织和结构的国家和环境中，公众贡献者可以通过社区组织或使用当地媒体和社交媒体来宣传个人计划的机会。

我们小组的成员在临床试验中具有不同程度的PPI经验。一些PPI角色更适合有试验经验的贡献者。然而，提供早期试验开发的反馈在很大程度上依赖于经验知识，我们发现缺乏PPI试验经验并不会阻碍讨论。

此外，这种贡献还通过促进者与合作伙伴关系成员之间以及成员之间建立良好的工作关系而得到加强，这为快速协商工作提供了最佳环境。在危机期间，与公众捐助者建立牢固的关系尤其重要，因为对所有人来说，特别是对那些有潜在健康问题的群体来说，这是一个焦虑和紧张的时期。我们小组的大多数成员都有严重的健康问题，在大流行的背景下，PPI程序可能会特别引起一些捐助国的焦虑。在此期间进行的PPI工作提供了了解这种焦虑的机会，但也需要一种谨慎、尊重和情感敏感的方法，以避免任何担忧的恶化。

公众参与临床试验的证据基础(EPIC)研究探索了可应用于临床试验的PPI的不同模型[14］．该报告得出结论，PPI贡献者的响应和管理角色，如试验管理小组(TMGs)的成员，可能比PPI贡献者在试验指导委员会等监督职位上给试验带来更大的利益。在研究RAPID-19时，CTU没有任命PPI代表参加tmg。

经过反思，我们认识到，如果在TMG中有PPI代表，以确保在整个试验开发过程中持续输入PPI，本研究将受益。此外，TMG PPI代表可以建议TMG在调整试验方案时使用专家小组的反馈。因此，CTU现在正在寻求扩展我们使用的PPI模型，并计划任命PPI代表在未来的试验中参与TMG。

专家小组的反馈也可以通过对现有研究的快速回顾来补充，这些研究探索了适用于该试验的相关患者可接受性主题。此外，COVID-19临床试验现在产生了丰富的实地经验。新的试验将受益于现有研究团队分享PPI良好实践的例子，以及他们如何克服挑战，建立知识并为该领域的证据基础做出贡献。

研究人员一直在分享他们在在线和远程联合制作以及患者参与方面的经验和最佳实践，以及不同虚拟平台的利弊[15，16］．我们的PPI会议最初计划通过视频会议进行，但一些小组成员不习惯使用数字平台，因此我们决定使用免费电话号码的电话会议进行会议。会议很活跃，引起了许多讨论。然而，与视频会议不同，电话会议不能给你非语言暗示的好处，而且要确保小组中的每个人都有机会发言可能具有挑战性。会议结束后，我们向所有与会者发送了一封电子邮件，要求他们打电话给主持人或通过电子邮件发送任何进一步的意见，以确保我们能够从所有与会者的贡献中受益。在PPI小组会议之后，协调员收到了小组成员的一封电子邮件和一通电话，希望就试验提供进一步的反馈，因为他们发现很难在电话会议讨论中分享他们的意见。

允许PPI贡献者使用不同的沟通模式提供评论，可以认识到个人有不同的沟通风格，有些人更喜欢一对一的对话或给出书面反馈，而不是小组讨论。此外，鼓励PPI成员在会议结束后保持联系，让参与者有一段时间进行反思，以形成可能通过讨论激发的想法。使用WhatsApp、Microsoft Teams群组或其他通信媒体将为会议结束后继续进行此类讨论提供一个论坛。

我们的PPI小组会议是在大流行早期举行的，当时视频会议还不普遍使用。从那时起，随着数字平台的普及，人们越来越熟悉虚拟生活和工作，越来越多的PPI咨询使用视频会议进行。虽然虚拟工作存在固有的挑战，但它确实提供了机会。即使在最好的时候，在短时间内组织面对面的会议也有很多困难，包括一些成员的可用性，特别是那些有照顾责任的人，旅行的成本，以及我们的小组在地理上分散在英格兰的事实。虚拟会议可以为这些实际困难提供重要的解决方案。此外，许多视频会议平台允许录制会议，这有助于从讨论中产生详细的记录。在记录会议之前，研究人员必须获得所有与会者的同意，并遵守组织的《一般数据保护条例》政策[17］．此外，新的工作方式可能有助于扩大参与研究的患者和公众的代表性，并解决长期以来被认为是PPI系统弱点的PPI贡献者缺乏多样性的问题[18］．

我们认识到小组在时间和精力方面涉及成本。鉴于大流行对少数民族、低社会经济群体和老年人产生了不成比例的影响，支持这些社区积极参与COVID-19研究至关重要。这对于解决危机暴露出的严重卫生不平等问题至关重要。应特别注意数字模式可能将某些社区排除在PPI之外的可能性。与代表性不足群体合作的研究人员必须采取灵活的方法，并使用一系列沟通方法来确保包容性。

研究中的PPI在建立公众对科学证据的信任方面发挥着重要作用[19］．医学科学院进行的一项调查发现，只有三分之一的公众相信通过医学研究得出的证据[19］．危机制造了一种恐惧和恐慌的气氛，在这种气氛中，错误信息和不信任很容易扩散。大流行期间的近期丑闻，包括《柳叶刀》杂志撤下关于羟氯喹的文章的广泛报道[20.可能会进一步削弱人们对科学的信任。缺乏信任不仅可能影响关键临床试验的招募，而且还可能破坏将证据转化为临床实践。这是一个充分利用公众对研究和科学兴趣提高的时机，并建立研究素养，为更广泛的社会留下持久的遗产。资助者、赞助者和研究伦理委员会必须维护COVID-19研究的PPI标准，包括那些符合快速审查条件的研究。

本文描述了从研究团队的角度进行快速PPI咨询的经验教训。然而，PPI小组对手稿做出了贡献，并在论文的作者身份中被命名。本文中提出的发现可以通过使用定性研究来加强，积极探索PPI贡献者，他们的快速PPI经验，他们参与的感知影响，并考虑他们如何感觉过程可以改进。

可以说，现在对PPI的需求比以往任何时候都更重要。与患者和公众合作开展研究对于成功开展COVID-19临床试验至关重要。大流行加速了临床试验实践的变化，推动试验和审查过程必然变得更加精简和高效。以高效的方式进行PPI的能力不仅对这场危机期间的研究和应对未来的公共卫生突发事件至关重要，而且也应在大流行之后应用。

我们应该利用研究人员和公众贡献者之间的这种新认识到的快速参与，以及分享在COVID-19危机期间开发的最佳实践，为未来的临床试验研究创造一个患者和公众参与的新时代。

不适用。

ACEi:

血管紧张素转化酶抑制剂

ARB:

血管紧张素受体阻滞剂

反恐组:

临床试验小组

心血管疾病:

心血管病

史诗:

公众参与临床试验的证据基础

GRIPP2:

报告患者和公众参与的指南

LSHTM:

伦敦卫生和热带医学学院

PPI:

病人与公众的参与

矩形:

研究伦理委员会

TMG:

试验管理小组

我们要感谢伦敦卫生与热带医学学院临床试验单元研究咨询小组(PPI小组)的成员。

RAPID-19由King 's Together资助。

作者及隶属关系

1. 伦敦卫生和热带医学学院，英国伦敦吉宝街，WC1E 7HT

   扎赫拉·贾马尔，亚历山大·帕金斯，理查德·埃文斯，乔安娜·斯特吉斯，克莱尔·斯诺登，蒂姆·克莱顿和戴安娜·埃尔伯恩

2. 圣托马斯医院，威斯敏斯特桥路，主教，伦敦，se17 7EH，英国

   克里斯托弗•艾伦

财团

贡献

JS, DE, CS, AP参与了研究的形成和设计。ZJ起草了初稿。RE、TC、CA和RAG对论文进行了评论。PPI小组对临床试验的设计提供了反馈。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Zahra贾马尔．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

没有一个

出版商的注意

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