双酚A对人类健康影响的科学文献选择性引用

简介

双酚A与各种健康结果的关系备受争议和研究。文献中的这种巨大差异使得BPA成为一个容易被选择性地使用文献的话题，以支持自己的发现和观点。随着时间的推移，通过引用的方式选择性地使用文献，可能会导致知识发展的扭曲和科学共识的偏见。在这项研究中，我们评估了哪些因素驱动引用，以及这是否会导致BPA有害健康影响的过度代表。

方法

本文采用引文网络分析来检验引文的各种决定因素。系统检索了所有关于BPA对人类健康影响的相关出版物。对选择性引文的潜在决定因素进行数据提取，如研究结果、研究设计、样本量、期刊影响因子、作者权威、自引和资金来源。我们应用随机效应逻辑回归来评估这些决定因素是否影响被引用的可能性。

结果

共鉴定出169篇关于BPA的论文，12432条潜在引用路径，其中808条被引用。研究网络包括63项横断面研究、34项队列研究、29项病例对照研究、35项叙述性综述和8项系统综述。积极研究被引用的几率是消极研究的1.5倍。此外，作者的权威和自我引用始终被发现与被引用的可能性呈正相关。总体而言，该网络似乎受到两种被高引用出版物的高度影响，而169种出版物中有60种没有被引用。

结论

在关于BPA的文献中，引文主要是由积极的研究结果和作者相关因素驱动的，例如网络中的高权威。解释这些因素的影响和一些高引用出版物的巨大影响，人们会质疑人类文献中关于BPA的知识发展在多大程度上是基于证据的。

双酚A (BPA)是一种化学物质，用于塑料制品，例如食品容器和罐头衬里。它被认为是一种潜在的内分泌干扰物，因为它可能与体内的雌激素受体结合，并模仿雌激素的功能[1］．大多数关于BPA潜在有害影响及其潜在机制的研究都是通过体外研究或动物模型进行的[2］．在体外实验中，研究人员发现BPA可以直接与雄激素受体结合，从而阻断内源性雄激素的作用[3.］．由于BPA的用途多种多样，人类接触它的范围很广。流行病学研究将BPA暴露与多种健康结果联系起来，如生殖结果、代谢性疾病、行为结果和中间健康影响(如DNA甲基化和氧化应激)[2，4，5，6］．2012年，世界卫生组织得出结论，关于BPA对人类健康影响的流行病学证据是有限的，并且在不同的健康结果之间不一致[7］．此外，欧洲食品安全局已得出结论，在预期摄入量下，人类不会有健康问题[8］．2006年，欧洲食品安全局将每日可耐受摄入量(TDI)定为每天每公斤体重0.05毫克[8］．这一TDI是根据在啮齿动物研究中确定的无观察到的不良反应水平(NOAEL)而定，并在美国和日本等其他国家也被接受[9］．双酚a不仅在科学界备受争议。这也是一个广泛的公众辩论的主题，不同的利益相关者，如业界和非政府组织，都参与其中[10，11］．公众对BPA健康风险的讨论，结合BPA对健康的各种影响，使其成为一个容易被滥用证据的话题。特别是当科学证据是决策过程的基础时，例如设定最大接触水平，一个完整和平衡的观点是至关重要的。因此，了解这一研究领域的知识发展非常重要。

科学知识的发展在很大程度上是由引文驱动的。由于生物医学领域的科学出版物数量庞大且不断增长，而且许多期刊的最大参考文献数量有限，参考所有可用的相关文献往往是不可行的[12］．在许多情况下，人们并不清楚研究人员基于什么理由决定选择他们引用的文章。根据研究结果选择参考文献，通常意味着积极的研究比消极的研究更常被引用，这被称为引用偏倚[13］．引文偏误在多个研究领域都有研究，研究方法不同，结果也不同[14，15，16，17］．最近的一项系统综述确定了52项关于引用偏差的研究，涉及生物医学科学、社会科学和自然科学等学科。其中29项研究发现了存在引用偏倚的证据，而12项研究发现了混合结果，11项研究没有发现引用偏倚存在的证据[18］．从更广泛的意义上来看参考文献的选择，作者可能有不同的动机来选择他们的参考文献，这些动机可以是合理的(例如，出版物的方法质量)或不合理的选择引用的决定因素(例如，研究结果)。多项研究表明，与被引率相关的决定因素包括样本量、研究设计、期刊影响因子和参考文献数量[19，20.，21］．关于资助，通常认为以营利为目的的资助不太可信，因为只有资助者喜欢的结果才会被公布[22］．Kulkarni等人的一项研究表明，行业资助的研究报告了对行业有利的结果，确实与较高的年度引用数有关[23］．偶尔与引文计数相关的因素包括作者的性别、出版物中包含的附属机构的数量和类型、作者的声誉，以及出版物的标题是否包含其结论[19，21］．应该认识到，选择性引用的大多数决定因素的影响，就其对知识发展的影响而言，将位于合理和不合理的引用决定因素之间的某个滑动尺度上。通过选择性引文的方法来识别影响知识发展的因素是当前研究的重点。关于BPA的文献被用作这方面的案例研究，我们选择它是因为它具有争议性和广泛的公共辩论。因此，我们对BPA对健康的实际影响不太感兴趣，我们也不会就此发表声明。为了明确起见，我们以BPA对人体健康有害的假设作为本研究的出发点。

本研究的目的是以定量的方式评估BPA人类研究中选择性引用的普遍性和决定因素。

本研究的设计在研究方案中进行了描述，该研究方案在数据收集之前最终确定并在线发布(https://bit.ly/2kiDK4Z)．该协议也可作为附加文件提供1致本刊。引文网络分析的主要步骤将在以下段落中描述。

搜索策略和文章选择

所有相关出版物均于2017年3月3日通过Web of Science Core Collections进行识别。由于实际原因，没有搜索其他数据库，因为只有Web of Science Core Collections有可能下载所有出版物的参考列表。这些信息是创建引文网络和执行引文分析所必需的。通过检查参考文献表来确定文章的方法并不适用，因为这会干扰研究问题。检查参考文献列表将导致在网络中被引用的文章过多，而被网络忽略的文章仍然会被遗漏。为了防止丢失重要出版物，我们采用了广泛的搜索策略，即(“双酚a”或“BPA”)和(“人类*”)。对所研究的健康结果没有限制。

搜索策略非常广泛而不具体，以避免错过相关出版物。这导致了大量的出版物，即3412。文章的选择分两个阶段进行。第一轮评选以出版物标题为基础，以限制出版物的数量。第二轮选择包括研究摘要、图表和表格，以最终确定人类BPA研究网络。许多出版物将BPA与许多其他化合物一起讨论。仅看摘要，并不总是清楚出版物在多大程度上包含了BPA的信息。通过查看图表和表格，我们可以确保出版物包含足够的关于BPA的信息，使其成为网络的一部分。完整的文章选择是由MJEU和BD两位研究人员单独进行的，随后是几次共识会议。在无法达成共识的情况下，第三位研究员(GMHS)被要求做出决定(图。1)．

数据提取

对网络中的所有出版物进行了详细的审查，以确定可能是引文的潜在决定因素的一些特征(见表2)1)．数据提取由MJEU和GMHS独立完成。在所有情况下都达成了协商一致意见。研究结果以两种方式进行评分。首先，根据报告的统计显著性(统计显著、不显著或混合)对文章中提供的数据进行评分。当主要研究结果报告为p值小于0.05。当多种健康结果报告和数据显示p数值高于或低于0.05，则认为该出版物是混合的。没有meta分析的叙述性回顾和系统回顾没有提供新的数据，没有对其统计显著性进行评分。其次，通过研究作者发表的结论对研究结果进行评分。这可能与双酚a对人体健康有不利影响的假设一致，也可能不一致。网络中研究的健康结果被分为八类:生殖结果、代谢性疾病、中间健康参数、激素产生、出生结果、行为结果、癌症和其他。发表时的期刊影响因子通过Web of Science进行测量．

“通讯作者的权威”的决定因素是根据出版物的级别来衡量的，并且可以随着时间的推移而变化。所有出版物的所有合著者都获得了一个“权威分数”，这是在该网络活跃的每一年里，在该网络中收到的引用数量。每篇论文的权威由权威评分最高的合著者决定。我们假设拥有高权威的作者会增加出版物的可信度，因此会导致更高的被引用的可能性。自引被定义为至少有一名作者同时出现在被引出版物和被引出版物上。

连续的决定因素显示了一个大范围的值，这往往是歪斜分布，分为三类，以减少变化和创造更有意义的结果。这包括决定因素的样本量、期刊影响因子、作者权威、参考文献数量和隶属关系数量。通过为每个决定因素制定三个类别，每个出版物相对于网络中的其他出版物得分低、中或高。类别之间的分界点基于词条，以确保每个类别包含相同数量的出版物。

统计分析

网络中的每一种出版物都可以充当引文和被引出版物的角色。我们只对被引出版物的特征对被引可能性的影响感兴趣，因此，分析的单位是潜在的被引路径。在提交时，一个出版物与网络中在线可用的其他出版物之间存在潜在的引用路径。在数据集中，每一行代表一条潜在的被引用路径，后面是潜在的被引用路径是否实际实现的指示，以及该被引用路径的被引用出版物的特征。

一份出版物通常引用多份其他出版物，这意味着多条引用路径指向同一份出版物，因此不是完全独立的。因此需要多级方法，其中引用路径嵌套在引用出版物之下。采用随机效应logistic回归模型评估被引文章特征对被引可能性的影响。

首先，我们进行了单因素分析，以测试前一段所述的被引的所有潜在决定因素，并将其作为被引可能性的预测因子。其次，所有分析都根据研究设计进行了调整，这被认为是研究质量的代表。

此外，我们还评估了被引文献与被引文献特征之间的一致性是否是被引的决定因素。通过固定效应logistic回归分析，我们检验了被引文献与被引文献的一致性是否决定了被引的可能性。所有统计分析均在Stata 13中进行。

逻辑回归的结果以优势比的形式报告。在结果普遍的研究中，比值比可能高估了真正的相对风险[24］．在我们的网络中，被引用的整体几率为6.5%(12432次潜在引用中，实际引用808次)。鉴于这一发生率，我们认为“被引用”并不常见，因此，对真实相对风险的高估将很小[24］．最终，优势比给出了效应方向的准确估计;只有效应的确切程度需要谨慎解释。为了出版物的可读性，我们将这些值解释为相对风险，因此，例如，谈论“与积极研究相比，消极研究被引用的可能性”。

在2002年至2017年初期间出版的169篇关于BPA对人类影响的出版物网络被确定。这些出版物被12,432个潜在引用连接起来，其中只有808个被实际实现，在这个网络中被引用的可能性为6.5%。数字2显示部分引用网络的可视化，包括100个被引用最多的出版物。每个圆和正方形代表一份出版物，正方形代表被引用次数超过30次的高引用出版物。这些线表示已执行的引用。在y-轴，表示时间轴，从2002年到2017年。的x-axis仅用于可视化目的。

出版特点

表格1描述了网络中出版物引文的潜在决定因素的分布。BPA最常被研究与生殖结果的关系(N= 49)。研究的生殖结果包括多囊卵巢综合征、流产、精子质量和体外受精实施失败。该网络中提出的研究设计为观察性研究(实验研究、队列研究、横断面研究和病例对照研究)、系统综述和叙述性综述。该网络包含126份报告了经验数据的出版物，这些数据总结在43份综述出版物中。所有系统评价都不包括元分析。由于该网络仅包含一项实验研究，本文被归类为队列研究。在研究BPA对人类健康不利影响的证据时，40份出版物报告了统计上显著的结果，36份报告了不显著的结果，47份报告了混合的结果。92篇论文的作者得出结论，BPA对人体健康有害。49篇论文得出了一个混合或不明确的结论，而28篇论文得出了BPA对健康没有有害影响的结论。没有一项研究是完全由营利性组织资助的，这使得不可能评估资金来源作为引用决定因素的影响。 This underrepresentation of private parties in BPA research is also visible in the affiliation of the corresponding authors. Corresponding authors of 136 publications are affiliated with university whereas only one corresponding author is affiliated with industry.

引用模式

虽然第一个关于人体BPA的研究发表于2002年，但大多数文献发表于2010年以后。然而，一些早期的研究似乎吸引了大量的引用。2007年发表的一篇叙述性综述和2008年发表的一篇横断面研究共收到超过50次引用[25，26］．另一方面，网络中有60篇论文的引用数为0，这导致了每篇论文的引用数分布非常倾斜。每篇论文被引用的中位数为1。

单变量和多变量分析(表2）

研究结果，从统计显著性和作者结论两方面衡量BPA有害健康的假设，显示出与引用可能性的显著正相关。显著性和积极性研究被引用的可能性大约是消极性和不显著性研究的1.5倍，这一影响在对研究设计进行调整后仍然存在。一致性分析显示，被引文献与被引文献之间的研究结果不太可能是一致的(OR 1.06(0.79-1.42)，附加文件2:表S1)。

与我们的预期相反，在整个网络中，系统评论的引用频率并不高于叙述性评论。样本量、隶属关系数量和期刊影响因子与被引用可能性呈中度正相关，or在1 ~ 2之间。这些影响可以部分地用研究设计来解释。通讯作者所属类型、通讯作者性别、资助报告、参考文献数与被引数无显著相关性。作者的权威和自我引用被发现与被引用的可能性有最强的关联。高权威，这是由该领域的出版物数量和早期引用数量的组合来衡量的，它使被引用的可能性增加了大约3倍。作者引用自己作品的可能性是他人作品的五倍。

敏感性分析

我们知道每篇论文的被引用数量分布非常不均衡，因此我们测试了结果在多大程度上是由两项被高引用的研究驱动的。作为数据驱动的事后分析，我们排除了这两项研究，这两项研究收到了超过50次的引用(表3.)．在整个网络中发现的样本量和从属关系数量的显著影响消失了。这可以通过以下事实来解释:其中一项被高度引用的研究是一项横断面研究，样本量很大，有1455名参与者[26］．另一项被高度引用的研究是一项叙述性综述，这意味着该研究没有指定的样本量[25］．这两项研究分别由五个和六个附属机构组成的相对较大的研究小组进行。在敏感性分析中，研究结果、期刊影响因子、作者权威、自引与被引仍然显著相关。

通过引用网络分析，我们旨在量化人类BPA文献中引用偏差的发生情况，以及影响该领域引用行为的决定因素。基于阳性研究比阴性研究被引用的可能性高约1.5的发现，我们得出结论，BPA文献中存在引用偏倚，尽管其程度可能有限。这一效应并没有被研究设计所混淆，在排除了被引用率最高的研究后仍然存在。此外，根据一致性分析的结果，引用偏差似乎不受引用出版物的研究结果的影响。

这些结果与最近一项关于各个科学领域引用偏倚的荟萃分析的结果一致，其中大多数是生物医学领域[18］．这一系统综述和荟萃分析表明，引文偏误在多个生物医学研究领域普遍存在，与不显著的发现相比，重要的发现导致大约1.5倍的被引用机会[18］．这是多种学科的综合效应，如阿尔茨海默病、冠心病和精神病学[27，28，29］．此外，作者的结论对引用的影响比数据的显著性水平更强，这一发现也被本荟萃分析中的先前研究所证实[18］．

本研究的第二个目的是评估其他潜在的引文决定因素的影响。在169个出版物的完整网络中，样本量、期刊影响因子、涉及的从属关系数量、作者的权威和自我引用被发现影响被引用的可能性。这符合我们的预期，基于之前不同研究领域的研究[30.，31］．然而，在排除了被引次数最高的两篇论文后，只有期刊影响因子、作者权威和自引的发生似乎是BPA文献被引的稳定决定因素。与研究结果对被引可能性的影响不同，自引的发生并不一定会导致偏颇的知识发展。在某种程度上，自我引用是不可避免的，因为学者们正在努力扩展他们以前的工作[32］．当然，这可能会导致对某些结果及其解释的选择性过度表述，从而扭曲知识发展[32］．此外，自我引用可能是作者促进自己观点的一种方式，这可能导致基于作者的知识发展，而不是基于证据的知识发展。在对自我引用对知识发展可能产生的影响做出结论之前，我们应该记住，自我引用可以有不同的用途，除了促进某些结果和证实某个论点之外，作者还可以参考自己的工作来介绍前面描述的方法或解释其研究主题的相关性[33］．基于目前的研究，我们不能断定自引的数量是否会导致BPA文献中有偏见的知识发展，因为我们没有评估在出版物的哪个段落中使用了自引。

除了发现的引用偏差之外，我们还应该意识到，很大一部分文献似乎被完全忽略了。超过三分之一的出版物没有被引用，即使这些出版物既有正面的，也有负面的，这意味着部分证据被排除在外，研究人员的工作没有得到赞赏。从每篇论文被引次数随时间的分布来看，被引次数高的论文似乎都是该领域的早期论文。随着文献数量的增加，根本不被引用的几率似乎也在增加。尽管经常提到创始出版物来描述研究领域是合乎逻辑的，也是可以接受的，但我们应该意识到，更近期的证据很少被提及。特别是由于BPA是一个在风险评估和风险管理程序中备受争议的研究领域，因此对所有可用证据有一个完整的概述是很重要的。在其他研究领域，也发现了很大一部分文献没有被引用的发现[34，35，36］．例如，罗宾逊和古德曼指出，在临床试验领域，只有四分之一的可用试验在新试验的开发中被引用。此外，被引用的试验数量并没有随着可用试验数量的增加而增加[34］．这支持了这样一种观点，即大量的文献会导致个别出版物的可见度降低，可能会导致研究浪费和决策过程中对文献的误解。

另一方面，如果我们看一下被高度引用的出版物，就会发现这些研究都有叙述性回顾和横断面研究设计，而这两种研究设计通常都不被高度重视。虽然我们没有在这项研究中查看出版物的内容，但我们应该意识到，这两项研究都没有像系统综述那样对文献进行完整的概述，从而提高了知识发展偏倚的可能性。

当前研究的局限性之一是，搜索策略仅应用于Web of Science Core Collection，这使得一些相关出版物很有可能被遗漏。搜索仅限于这个数据库，因为Web of Science是唯一一个可以下载出版物及其参考文献列表的数据库。这些信息是建立数据库和进行统计分析所必需的。然而，我们没有理由相信，如果来自其他来源的文献被包括在网络中，选择性引用的决定因素会有所不同。一个相关的限制是我们没有检查缺失出版物的参考文献列表。这可能会导致相关出版物的丢失。然而，我们认为参考文献列表的检查可能干扰了我们的研究问题。对参考文献列表的检查将只确定在网络内实际被引用的出版物，而仍然遗漏没有收到任何引用的相关出版物。

综上所述，我们发现了证据，证明在人类文献中BPA存在引用偏见。结论BPA有害健康的出版物被引用的可能性是负面出版物的1.5倍。其他决定因素与被引用机会之间的关联很难量化，因为我们的分析受到高被引用出版物数量较少的严重影响。而期刊影响因子、作者权威、自引等作者相关因子与被引率呈一致的正相关。根据这些发现，我们可以得出结论，关于BPA的现有知识的发展似乎主要是由权威相关因素推动的，而不是由现有的最佳证据推动的。

双酚a:

双酚A

或者:

优势比

作者感谢dr. J. Ioannidis教授对网络分析的建议和对结果解释的有趣讨论。

资金

该项目已获得欧洲化学工业委员会(CEFIC)的长期研究计划(LRI)的资助。LRI-Q3-UM。LRI在研究设计、数据收集和分析、手稿准备或发表决定中没有任何作用。

数据和材料的可用性

资料查询请与作者联系。

作者及隶属关系

1. 荷兰马斯特里赫特大学营养和代谢转化研究学院

   M. J. E.厄林斯，B. Duyx, G. M. H.斯旺，M. P.齐格斯

2. 荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心流行病学和生物统计学系

   L. M.布特

3. 荷兰阿姆斯特丹自由大学人文学院哲学系

   L. M.布特

4. 护理和公共卫生研究所，马斯特里赫特大学，荷兰

   m·p·齐格斯

贡献

MJEU、BD、GMHS、LMB和MPZ参与了研究设计的制定。数据收集由MJEU、BD和GMHS完成。数据分析由MJEU完成。所有共同作者都积极参与了数据的解释。文章的起草是由MJEU完成的，手稿是由所有共同作者严格修订的。所有的合著者都同意发表手稿的最终版本。

相应的作者

对应到M. J. E.乌林斯．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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