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氧化应激在女性生殖中的作用

生殖生物学与内分泌学“，体积3.文章编号:28（2005）引用这篇文章

摘要

在健康的身体中，活性氧(活性氧)和抗氧化剂保持平衡。当平衡被打破，朝向过量的ROS，氧化应激(OS)发生。OS影响妇女的整个生殖寿命，甚至此后(即绝经期)。OS是由促氧化剂(自由基物种)和身体的清除能力(抗氧化剂)之间的不平衡造成的。ROS是一把双刃剑——它们是生理过程中的关键信号分子，但在涉及女性生殖道的病理过程中也有作用。ROS影响从卵母细胞成熟到受精、胚胎发育和妊娠的多个生理过程。有研究表明，OS调节了与年龄相关的生育能力下降。它在怀孕和正常分娩期间起作用，并在早产开始。大多数卵巢癌发生在表面上皮细胞，反复排卵被认为是诱因之一。抗氧化剂可防止排卵引起的卵巢上皮细胞氧化碱基损伤和DNA损伤。 There is growing literature on the effects of OS in female reproduction with involvement in the pathophsiology of preeclampsia, hydatidiform mole, free radical-induced birth defects and other situations such as abortions. Numerous studies have shown that OS plays a role in the pathoysiology of infertility and assisted fertility. There is some evidence of its role in endometriosis, tubal and peritoneal factor infertility and unexplained infertility. This article reviews the role OS plays in normal cycling ovaries, follicular development and cyclical endometrial changes. It also discusses OS-related female infertility and how it influences the outcomes of assisted reproductive techniques. The review comprehensively explores the literature for evidence of the role of oxidative stress in conditions such as abortions, preeclampsia, hydatidiform mole, fetal embryopathies, preterm labour and preeclampsia and gestational diabetes. The review also addresses the growing literature on the role of nitric oxide species in female reproduction. The involvement of nitric oxide species in regulation of endometrial and ovarian function, etiopathogenesis of endometriosis, and maintenance of uterine quiescence, initiation of labour and ripening of cervix at parturition is discussed. Complex interplay between cytokines and oxidative stress in the etiology of female reproductive disorders is discussed. Oxidant status of the cell modulates angiogenesis, which is critical for follicular growth, corpus luteum formation endometrial differentiation and embryonic growth is also highlighted in the review. Strategies to overcome oxidative stress and enhance fertility, both natural and assisted are delineated. Early interventions being investigated for prevention of preeclampsia are enumerated. Trials investigating combination intervention strategy of vitamin E and vitamin C supplementation in preventing preeclampsia are highlighted. Antioxidants are powerful and there are few trials investigating antioxidant supplementation in female reproduction. However, before clinicians recommend antioxidants, randomized controlled trials with sufficient power are necessary to prove the efficacy of antioxidant supplementation in disorders of female reproduction. Serial measurement of oxidative stress biomarkers in longitudinal studies may help delineate the etiology of some of the diosorders in female reproduction such as preeclampsia.

审查

1.氧化应激

1.1自由基

自由基是不稳定和高度反应的。它们通过从核酸、脂类、蛋白质、碳水化合物或任何附近分子获取电子而变得稳定，从而引起一连串连锁反应，导致细胞损伤和疾病[1- - - - - -4),图1)。自由基主要有两种:活性氧(ROS)和活性氮(NOS)。

图1
图1

氧化应激诱导的细胞损伤机制。

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1.2活性氧种类

ROS的三种主要类型是:超氧化物(O2•- - - - - -过氧化氢(H2O2)、羟基(哦•)．当电子从电子传递链中漏出时，就会形成超氧自由基[5］．超氧化物的变异导致过氧化氢的形成。羟基离子具有高活性，可修饰嘌呤和嘧啶，引起链断裂，导致DNA损伤[6］．有些氧化酶可以直接产生过氧化氢自由基。

活性氧与100多种疾病有关[7- - - - - -10］．它们在女性生殖道中具有生理和病理作用。大量的动物和人类研究表明，ROS存在于女性生殖道:卵巢，[11- - - - - -15]、输卵管[16]和胚胎[17］．ROS参与调节整个生理生殖功能的光谱，如卵母细胞成熟、卵巢类固醇生成、黄体功能和黄体溶解[11，12，18］．ros相关的女性生育障碍可能有共同的病因机制。ROS也可能来源于胚胎代谢及其周围环境。

1.3活性氮种类

一氧化氮合成酶(NOS)在l -精氨酸转化为l -瓜氨酸的酶促过程中合成[19- - - - - -21］．NO是一种高度活性的自由基，通过一个未配对电子，破坏蛋白质、碳水化合物、核苷酸和脂类，并与其他炎症介质一起，导致细胞和组织损伤、低级别无菌炎症和粘连[20.］．一氧化氮能有效地放松动脉和静脉平滑肌，抑制血小板聚集和粘附。因此，NO供体作为血管舒张剂是一种可能的治疗方法[22］．NO在多种组织中起作用，调节各种生理过程，但过量的NO可能是有毒的[1，20.，21，23］．

活性氮与哮喘、缺血/再灌注损伤、感染性休克和动脉粥样硬化有关[24- - - - - -27］．活性氮的两种常见例子是一氧化氮(NO)和二氧化氮[1，3.］．NO是由NO合成酶产生的。哺乳动物一氧化氮合酶(NOS)同工酶有3种类型，分别为内皮型NO合酶(NO合酶3)、神经元型NO合酶(NO合酶1)和诱导型NO合酶(NO合酶2)。神经元型NO合酶(nNOS)和内皮型NO合酶(eNOS)是构成型NO合酶，负责NO在基础上的持续释放。诱导NO合酶(iNOS)存在于单核吞噬细胞(单核细胞和巨噬细胞)中，并产生大量的NO。这是对促炎细胞因子和脂多糖的响应[21，23，28］．诱导NO合酶被白细胞介素-1、TNF-α和脂多糖等细胞因子激活。内皮NO合酶在卵泡发育过程中在鞘细胞、颗粒细胞和卵母细胞表面表达。在病理条件下，诱导NO合成酶可能在NO的产生中起主要作用。在大多数器官中，诱导NO合酶仅在免疫刺激下表达[29］．

1.4抗氧化剂

在正常情况下，被称为抗氧化剂的清除分子将ROS转化为H2O以防止ROS的过量产生。人体内有两种抗氧化剂:酶促抗氧化剂和非酶促抗氧化剂[1，3.］．

1.5酶抗氧化剂

酶促抗氧化剂也被称为天然抗氧化剂，它们能中和过多的ROS，防止其破坏细胞结构。酶促抗氧化剂由超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶组成，它还会使过氧化氢还原为水和酒精。

1.6 Non-enzymatic抗氧化剂

非酶促抗氧化剂也被称为合成抗氧化剂或膳食补充剂。人体复杂的抗氧化系统受膳食中抗氧化维生素和矿物质的摄入影响，如维生素C、维生素E、硒、锌、牛磺酸、次牛磺酸、谷胱甘肽、β -胡萝卜素和胡萝卜素[1- - - - - -3.，30.］．维生素C是一种断链抗氧化剂，可以阻止过氧化过程的传播。维生素C也有助于循环氧化的维生素E和谷胱甘肽[31］．牛磺酸、低牛磺酸和转铁蛋白主要存在于输卵管和卵泡液中，它们保护胚胎免受OS [17］．谷胱甘肽存在于卵母细胞和输卵管液中，在促进合子从2细胞块到桑葚胚期或囊胚期的发育方面起着作用[32］．

1.7.雌性生殖中的氧化应激

细胞已经发展出各种各样的抗氧化剂系统来限制ROS的产生，使其失活并修复细胞损伤[1- - - - - -3.，33］．生殖系统影响到妇女一生的整个生育期，甚至此后(即绝经期)。有人认为，与年龄相关的生育能力下降是由OS调节的[34］．它在怀孕期间发挥作用[35和正常分娩[36，37]和早产的开始[38，39］．其病理作用由多种机制发挥，包括脂质损伤、蛋白质合成抑制和ATP消耗[40］．ROS如何影响各种生理功能(如卵母细胞成熟、卵巢类固醇生成、排卵、着床、囊胚形成、黄体溶解和妊娠黄体维持)已有一定了解[14，15，18，19，41］．

ROS是一把双刃剑——它们是生理过程中的关键信号分子，但在涉及女性生殖道的病理过程中也有作用。由于这种平衡是由足够数量的抗氧化剂维持的，因此也研究了测量抗氧化剂的单独水平或总抗氧化能力(TAC) [15，18，42，43］．超氧化物歧化酶(SOD)、铜锌歧化酶(Cu-Zn SOD)和锰超氧化物歧化酶(MnSoD)定位于生长卵泡的颗粒细胞和鞘细胞。硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶活性已在试管受精患者的卵泡液和血清中得到证实。抗氧化酶转录本如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和-谷氨酰半胱氨酸合成酶在人和小鼠输卵管和卵母细胞中的表达谱也已被检测[16］．越来越多的文献表明OS对女性生殖的影响与子痫前期的病理生理学有关[44，45]，葡萄胎[46- - - - - -48]，自由基诱发的出生缺陷[49]及其他情况，例如堕胎[50］．

1.8氧化应激的测定

在动物和人类的研究中，各种方法已经证明了ROS和抗氧化剂在女性生殖道中的存在。许多OS生物标志物已被研究，包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、偶联二烯、脂质过氧化物、硫代巴比妥酸反应物质、戊二醛还蛋白、氧化DNA加合物、卵泡液、NO和TAC [12，15，16，19，29，42，51- - - - - -58)(表1)．

表1女性生殖道氧化应激生物标志物
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用硝酸还原酶和Griess反应测定腹膜液中NO(亚硝酸盐和硝酸盐)的代谢物[20.，23］．血清中总NO(亚硝酸盐和硝酸盐)水平和卵泡液NO测定通过快速反应化学发光分析仪测定[29］．通过免疫组化或western blot分析，在胎盘中测定了氧化应激的各种生物标志物2)．胎盘中氧化DNA加合物8-羟基2-脱氧鸟苷的免疫染色研究[45]，在IUGR(宫内生长迟缓)患者和子痫前期和IUGR患者中[45］．全血中白细胞ROS的基础水平可以用二氢乙二胺和二氯二氢荧光素-二乙酸探针测定2)．

表2妊娠氧化应激生物标志物测定
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2.氧化应激与女性不孕

不孕症是一种疾病，定义为"在进行调查之前，在12个月或以上无保护措施的性行为后无法怀孕，除非病史和身体检查结果要求及早进行评估和治疗[67］．女性不育症的患病率在7%到28%之间，取决于女性的年龄。一般而言，估计84%的夫妇在性交1年后怀孕，92%的夫妇在性交2年后怀孕[68］．尽管不同形式的不孕症的发生频率和起源不同，但所研究的不孕症的病因中有40%-50%是由女性引起的[69］．

在30%的不育夫妇中，男性因素不孕的初步诊断。20%-30%的病例是由女性和男性因素共同导致的不孕。最后，不明原因的不孕影响了15%的夫妇[70］．如果标准不孕检查结果正常，则诊断为原因不明或特发性不孕[70］．全国家庭成长调查的数据表明，从1982年到1995年，生育能力受损的妇女人数有所增加，增加了35%。每年约有130万对美国夫妇接受不孕不育的医疗建议或治疗[71］．OS在子宫内膜异位症、输卵管因素不孕和不明原因不孕的发病机制中起作用。OS对ART的影响将在后面讨论。

2.1氧化应激在女性生殖中的病理生理学

氧毒性是对需氧生命的固有挑战[72］．ROS可调节细胞功能，OS可破坏细胞内环境，导致细胞病变或危及细胞生存。活性氧在女性生殖道各种疾病中的作用已被研究。活性氧会影响生殖道的多种生理功能，过多的活性氧会导致影响女性生殖的突发疾病。氧化状态可通过修饰关键转录因子从而修饰基因表达来影响早期胚胎发育[73］．ROS浓度也可能在卵子着床和受精过程中发挥重要作用[72］．人们对研究OS在女性生殖中的作用越来越感兴趣，因为它可能是不孕之谜以及子宫内膜异位症等生殖器官疾病的一个主要环节。最近，有报道称OS在女性生殖系统的正常功能和女性不孕的发病机制中具有重要作用[33，74］．

2.2细胞因子、氧化应激与女性生殖

卵巢基质细胞和生殖细胞功能的控制是一个多样的范式，氧化应激可能是卵巢生殖细胞和基质细胞生理的调节因子之一。许多自分泌和旁分泌因素影响各种卵巢功能和类固醇生成的调节。细胞因子是由白细胞分泌到细胞外室的多肽或糖蛋白[75］．哺乳动物的排卵或卵泡破裂被认为是血管改变和蛋白水解级联的结果[54］．这两个级联之间的相互作用是由细胞因子、血管内皮生长因子(VEGF)和ROS(活性氮和氧自由基)介导的。白细胞介素-1β导致亚硝酸盐在大鼠卵巢分散液中积累，证明细胞因子与NOS之间的密切相互作用[76］．OS和细胞因子被认为是相互联系的，并在卵巢中作为细胞间和细胞内的信使。许多研究人员研究了卵巢中NOS和ROS的合成[21，55，58］．

胎盘缺陷导致胎盘缺血缺氧和再灌注损伤，由此产生的OS引发细胞因子和前列腺素的释放，导致内皮细胞功能障碍，在子痫前期的发展中发挥重要作用[77，78］．TNF-α是一种血浆细胞因子，已被证实可引起内皮细胞损伤[79］．也有人提出了OS与细胞滋养层、血管平滑肌细胞和子宫内膜细胞中细胞因子受体的表达之间的联系，进一步证实了ROS的过度激活可能导致先兆子痫[80］．

在子宫内膜异位症中，单核吞噬细胞的激活可由许多因素触发，包括受损的红细胞和凋亡的子宫内膜细胞。据报道，腹膜液中肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度与子宫内膜异位症呈正相关[75］．巨噬细胞释放的细胞因子影响子宫内膜异位症患者异位子宫内膜的氧化还原状态[81］．测定卵巢子宫内膜瘤异位子宫内膜组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性和脂质过氧化水平。异位子宫内膜超氧化物歧化酶活性明显高于异位子宫内膜，丙二醛水平与血浆17- β雌二醇水平呈正相关。TNF-α已被证实可引起体外子宫内膜中锰(Mn)超氧化物歧化酶的表达上调[82］．抗氧化剂MnSOD可以中和由细胞因子TNF-α产生的超氧阴离子。这是一种对抗TNF-α诱导氧化应激的自我保护机制。雌激素和孕酮的停用导致通过ros诱导的NFkappa β激活刺激前列腺素F2α的产生[83］．月经的机制尚不清楚，而转录因子NFkappa β的激活可能是谜团中的一块。

卵巢上皮癌是卵巢癌中最常见的一种。卵巢上皮炎症被认为是卵巢上皮癌的病因[11，84］．卵泡破裂的机制导致卵巢表面上皮细胞暴露于有害物质(如自由基和TNF-α) [85，86］．因此，不间断的排卵及其由OS、炎症和细胞因子循环重复的复杂连接可能参与了卵巢癌的发病机制[86］．口服避孕药等抑制排卵的因素可降低上皮性卵巢癌的风险[87，88］．最近的研究指出氧化产物代谢过程中的活性基因在卵巢癌病因学中的作用[89］．

2.3活性氧和血管生成介质

血管新生是一种病理生理过程，包括由原有血管形成血管。当组织缺氧时，就会诱导血管生成。这一新生血管的过程源于缺氧和各种血管生成因子的诱导，并在卵泡发育、子宫内膜生长、胚胎发育、胎盘血管生长、创面修复等生理过程中发挥作用[90，91］．血管生成对月经周期内子宫内膜的周期性再生具有重要意义。母胎界面的复杂细胞因子影响创造了支持胚胎在子宫内膜着床的必要条件[92，93］．细胞因子和血管生成因子之间的任何失衡都可能导致着床失败和流产[94］．关键的变化发生在血管系统中，这些变化伴随着滤泡生长。卵泡生长、优势卵泡的选择、黄体形成、子宫内膜分化和胚胎形成是依赖于新生血管的关键过程[90，95］．随着子宫内膜在月经周期内生长，血管发生再生(即螺旋小动脉和毛细血管)[96］．雌激素通过控制VEGF等因子的表达促进子宫内膜血管生成[97］．NADP (H)氧化酶产生的ROS对体外VEGF信号通路和体内血管生成至关重要[98］．少量ROS由生长因子和细胞因子激活的内皮NADP (H)氧化酶产生。

在血管内皮及其周围产生的ROS可能在正常的细胞信号传导机制中发挥作用。它们也可能是内皮功能障碍的重要致病因素，导致动脉粥样硬化、糖尿病并发症和缺血灌注损伤的发生[98，99］．细胞氧化状态调节血管生成的分子机制尚不完全清楚。随着我们对ROS诱导的血管生成在动脉粥样硬化和心肌血管生成中的作用的认识的增加，未来的研究应进一步探讨ROS在女性生殖道血管生成中的作用。

2.4活性氧与子宫内膜

子宫内膜超氧化物歧化酶(SOD)的表达有周期性变化。在分泌后期，SOD活性降低，而ROS水平升高[One hundred.］．这些变化被假设为在月经和子宫内膜脱落的发生中起重要作用。前列腺素F2 α水平在分泌后期增加，ROS在体外触发前列腺素F2 α的释放[101］．ROS通过激活转录因子NFKappa β来刺激环氧合酶，提示月经机制[83］．

2.5 ROS与子宫内膜异位症

据报道，在腹膜液中活化的腹膜巨噬细胞产生的活性氧增多[102］．在大量患者的进一步研究中报告了相互矛盾的结果，这些研究未能证明抗氧化或氧化平衡[74，103］．子宫内膜异位症患者的腹膜液中ROS水平没有明显高于对照组。

据报道，在患有子宫内膜异位症的女性中，与OS相关的自身抗体滴度增加，导致氧化修饰低密度脂蛋白的血清自身抗体滴度增加[104］．子宫内膜异位症的妇女已证实os诱导腹膜液中自身抗体滴度的增加。在子宫内膜异位症妇女的腹膜液中发现脂质过氧化溶血磷脂胆碱标记物(单核细胞/ t淋巴细胞的一种有效的趋化因子)水平升高[105］．非终末性氧化可能在子宫内膜异位症的病理生理学中起作用。最低氧化低密度脂蛋白(LDL) (M-LDL)存在于子宫内膜异位症妇女的腹膜液中，以取代最终氧化的低密度脂蛋白(Ox-LDL) [106］．溶血磷脂酰胆碱(Ox-LDL的分解产物)与磷脂酰胆碱的比值表明是M-LDL而不是Ox-LDL。中等水平的OS诱导体外子宫内膜基质细胞增殖，被抗氧化剂抑制[107］．RU486是一种具有抗氧化活性的强效抗孕药，也能降低上皮细胞和基质细胞的增殖[108］．

2.6活性氧和卵巢

通过免疫组化定位、m-RNA表达和硫代巴比妥酸法研究氧化应激标志物如超氧化物歧化酶、Cu-Zn超氧化物歧化酶、Mn超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、γ -谷氨酰合成酶和脂质过氧化物[4，14，41］．在正常循环的人类卵巢中已经证实了OS的各种生物标志物的表达[13，14］．所有卵泡阶段均检测了SOD的表达，包括卵泡期的原始卵泡、初级卵泡、窦前卵泡和非优势卵泡、优势卵泡和闭锁卵泡[14］．ROS可能在卵母细胞成熟、卵泡形成、卵巢类固醇生成和木体溶解过程中起调节作用。卵巢组织中的ROS和抗氧化酶之间存在着微妙的平衡。抗氧化酶中和活性氧的产生，保护卵母细胞和胚胎。

卵巢中存在超氧化物歧化酶，免疫组化显示在窦卵泡的膜间细胞中有强烈染色[13］．利用ad4结合蛋白抗体(Ad4BP)定位Ad4BP在膜和颗粒细胞的细胞核中。Ad4BP是一种促激素性转录因子，可诱导促激素性P450酶的转录。因此，它控制卵巢中的类固醇生成。Ad4BP与超氧化物歧化酶表达之间的相关性提示OS与卵巢类固醇生成之间的相关性[14］．

人颗粒细胞和黄体细胞对过氧化氢的反应是消除促性腺激素的作用和抑制孕激素的分泌[11］．当过氧化氢加入到培养的人绒毛膜促性腺激素刺激的黄体细胞中时，黄体酮和雌二醇激素的产生都减少了。过氧化氢降低cAMP依赖和非cAMP依赖的类固醇生成[109］．研究了hCG(人绒毛膜促性腺激素)在抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)表达中的作用。对子宫切除术和异位妊娠手术患者的黄体进行研究[14］．黄体中Cu-Zn - SOD的表达水平与孕酮水平平行，黄体早期至中期升高，黄体衰退时降低。而孕鼠黄体中Cu-Zn超氧化物歧化酶mRNA的表达明显高于中期黄体。黄体Cu-Zn - SOD表达的增强可能与hCG有关，hCG可能在妊娠期维持黄体功能中起着重要作用。

在排卵前卵泡中测定了三种氧化应激生物标志物，共轭二烯，脂质过氧化氢和硫巴比尿酸的水平。由于卵泡液中这三种标记物的水平明显低于血清水平，因此发现存在浓度梯度[15］．排卵前卵泡具有强大的抗氧化防御能力，它会被强烈的过氧化作用[15］．谷胱甘肽过氧化物酶也可维持卵泡内低水平的氢过氧化物，从而在配子发生和受精过程中发挥重要作用[42］．

2.7女性生殖中的一氧化氮合酶

活卵母细胞的产生受内分泌、旁分泌和自分泌因素的复杂相互作用调节，导致卵泡成熟、颗粒细胞成熟、排卵和黄体黄体化。许多激素和旁分泌因素决定卵母细胞能力和胚胎质量。类固醇激素和局部自分泌和旁分泌因子影响卵巢基质细胞。促性腺激素通过复杂的、多种局部信号通路起作用。环AMP被认为是引起黄体生成素和促卵泡激素作用的第二个信使[110］．反过来，循环AMP可能激活其他信号通路。环状单磷酸鸟苷(cGMP)-一种环状核苷酸也被认为是第二信使途径。NO的作用被认为是通过cGMP作为第二信使介导的，或通过NO与超氧自由基相互作用产生的ROS介导的[111］．

巨噬细胞在应对入侵微生物时产生的NO作为抑菌剂[21］．神经元、血管和免疫系统的细胞是生殖器官的重要组成部分，鉴于NO在这些系统中所起的重要功能作用，NO极有可能是生殖系统生物学和生理学的重要调节因子。NO作为一种多价分子，在调节女性和男性生殖系统的多种功能中起着决定性作用[21］．诱导NO合酶产生的NO作为最终免疫效应物，可以杀死病原体和异常细胞，但也可能通过破坏正常宿主组织和细胞发挥有害作用，特别是在诱导NO合酶持续表达时[20.］．

2.8一氧化氮合酶与输卵管

免疫组化发现NO合酶的存在，包括构成型和诱导型，以及人输卵管细胞中NADPH-diaphorase活性的存在[112，113］．人输卵管NADPH再生酶活性呈阳性，证实NO的产生。输卵管内存在内源性NO系统[114］．一氧化氮对平滑肌有放松作用，对小管收缩力也有类似作用。NO缺乏可导致输卵管运动障碍，导致卵子滞留，精子运输延迟和不孕。与泌尿生殖道感染相关的不孕症与精子活力和活力降低有关。输卵管内一氧化氮含量的增加对入侵的微生物具有细胞毒性，对精子也可能有毒性[114］．

2.9一氧化氮合酶、子宫内膜和肌层

内皮型和诱导型NO合酶的表达已在人子宫内膜中得到证实[115]和子宫内膜血管[116］．内皮NO合酶，最初确定在血管内皮细胞，分布在人子宫内膜的腺表面上皮细胞。NO还调节子宫内膜的微血管系统，在月经中起重要作用。

内皮细胞NOS样免疫反应性已在血管内衬的内皮细胞、子宫内膜和子宫内膜腺上皮细胞和肌层中报道[117］．诱导性NOS样免疫反应在脱膜间质细胞中检测到，在妊娠早期的组织中也有表达。因此，NO在子宫内膜的蜕膜化和准备子宫内膜供着床中发挥作用。

内皮细胞NOS mRNA的最高表达水平已被报道在子宫内膜分泌期晚期[115］．此外，NO可能参与调控子宫收缩[118］．在正常的生育妇女，宫缩在增殖期和围排卵期增加，在分泌期减少。从这一点上讲，NO与孕酮协同作用，可能在分泌期以旁分泌方式放松子宫收缩。一氧化氮通过旁分泌功能调节子宫内膜、肌层和微血管功能。在着床期研究抗孕药米非司酮对子宫内膜内皮NOS表达的影响[119］．米非司酮可抑制子宫内膜腺上皮eNOS的表达，不影响内皮细胞eNOS的表达。结果支持上皮细胞eNOS在着床期子宫内膜容受性中的作用。据报道，仅使用黄体酮避孕药具的人血清一氧化氮合酶代谢物水平显著增加[120］．NO水平与长时间/大出血呈正相关。因此NO可能参与月经过多的病理生理过程。

NO在妊娠和分娩中起着重要作用。诱导性NOS在早产患者中表达最高，而在足月分娩患者中不表达。这些酶的表达在足月下降75%，在早产患者或足月分娩患者中几乎检测不到[121重申NO在维持子宫静止中起作用。然而，其他作者报告了相互矛盾的结果。在分娩和体外研究中证实了在胎膜中诱导iNOS表达[122］．从分娩妇女的羊水中收集到的NO代谢物浓度高于非分娩妇女，无论是足月(15.4±1.6 vs. 6.8±0.6 microM/mg肌酐)还是早产(16.7±2.0 vs. 7.0±0.8 microM/mg肌酐)[123］．

2.10一氧化氮合酶与子宫内膜异位症

约35%的不孕妇女在进行不孕检查时接受了腹腔镜检查，发现子宫内膜异位症[71］．据报道，腹膜液单个核细胞产生ROS与子宫内膜异位症有关[75］．低水平的NO对卵巢功能和着床很重要，并导致输卵管肌肉松弛[112］．据报道，高水平的NO对精子活力有有害影响，对胚胎有毒，并抑制着床[124，125］．体外受精是一种避免配子和胚胎与与子宫内膜异位症相关的潜在有毒腹膜和输卵管因子(如NOS、ROS)接触的过程，可提高这些妇女的受孕机会。NO是一种具有有害作用的自由基，是细胞凋亡的重要生物调节剂[126］．活化多形核白细胞和巨噬细胞可增加ROS的产生[102］．巨噬细胞数量和活性的增加伴随着更多的细胞因子和其他免疫介质的释放，如NO。这最初与低级别炎症有关，而腹膜NO升高与巨噬细胞数量和活性的增加一致[20.］．高水平的NO，如巨噬细胞产生的NO，可以在几个方面负面影响生育能力。腹膜液是排卵、配子运输、精子-卵母细胞相互作用、受精和早期胚胎发育过程的宿主，腹膜液的变化可能会影响生殖的所有这些步骤[2，20.，127］．调查腹膜液中一氧化氮水平与脂质过氧化物和活性氧种类之间关系的研究没有发现子宫内膜异位症患者和非子宫内膜异位症患者之间有任何显著差异[103，128，129Szczepanska等人的研究得出了相互矛盾的结果[2］．子宫内膜异位症不孕妇女的腹膜液中总抗氧化能力降低，个体抗氧化酶如超氧化物歧化酶明显降低。脂质过氧化物水平在子宫内膜异位症患者中最高，提示ROS在疾病发展过程中的作用[2］．在人子宫内膜上皮腺中存在NOS mRNA的周期性表达。子宫内膜异位症患者的子宫内膜内可见较多的NO和NOS [28，130，131］．子宫腺肌症患者异位子宫内膜中NOS的表达在整个月经周期是持续的[132］．

在子宫内膜异位症相关不孕症的妇女中，已经检查了腹膜液NO水平、腹膜巨噬细胞NOS活性和腹膜巨噬细胞诱导的NOS蛋白表达。腹腔巨噬细胞表达更高水平的NOS，具有更高的NOS酶活性，并在体外免疫刺激下产生更多的NO [23］．高水平的NO对精子、胚胎、着床和输卵管功能有负面影响，表明减少腹膜液NO的产生或阻断NO的作用可能改善子宫内膜异位症妇女的生育能力[23］．然而，据报道，在子宫腺肌症患者中异位子宫内膜产生过氧亚硝酸盐。在GnRH激动剂治疗后，内皮细胞和诱导NO合成酶和过氧亚硝酸盐的表达明显减少，支持它们在子宫腺肌症病理生理学中的潜在作用[132］．在男性因素不孕夫妇的女性伴侣控制性卵巢刺激过程中，GnRH激动剂抑制血清NO水平，促性腺激素刺激上调血清NO水平[133］．在同一项研究中，在排卵期测量了最大水平。在卵巢过度刺激的患者中没有发现NO产生升高。

子宫内膜异位症患者的腹膜液中NO水平升高[20.，23］．也有假说认为，ROS可能在子宫内膜异位症相关粘连的形成中发挥作用[134］．子宫内膜异位症患者的8-羟基1-脱氧鸟苷指数高于其他原因不孕的患者，如输卵管、男性因素或特发性原因[52］．

子宫内膜异位症患者NOS表达升高，内皮细胞NOS基因894核苷酸外显子7常见多态性可能与子宫内膜异位症有关[135］．因此，eNOS基因的表达变化可能参与了子宫内膜血管生成，从而调节了子宫内膜异位症的发生过程。

子宫内膜异位症或子宫腺肌症患者的子宫内膜内皮NO合成酶表达在整个月经周期持续显著[132］．许多研究者报道了子宫内膜异位症患者腺性子宫内膜内皮细胞NOS表达增加[28，130］．子宫内膜异位症患者组织中诱导性NOS亚型升高[131］．子宫内膜发育影响胚胎着床，子宫内膜与胚胎发育不一致可能阻碍胚胎着床。一氧化氮影响子宫内膜异位症和子宫腺肌症的生育能力[136］．子宫内膜异位症患者的子宫蠕动过度和精子蠕动不良与对照组相比有显著差异，这可能是导致精子运输紊乱和生育能力降低的原因[137］．

子宫内膜细胞、免疫细胞或巨噬细胞分泌的各种细胞因子刺激内皮NO合酶释放NO [3.，28，136］．这些异常的免疫反应最终可能刺激巨噬细胞和/或子宫内膜细胞持续产生大量NO，抑制着床[138］．据报道，在子宫内膜异位症患者的整个月经周期内，子宫内膜内皮NO合酶表达增加[139］．

2.11一氧化氮合酶与卵巢

卵泡的形成不仅涉及促性腺激素和类固醇，还涉及局部自分泌和旁分泌因子。一氧化氮自由基是参与卵泡形成和类固醇生成的局部因子之一。一氧化氮通过激活各种含铁酶发挥作用。它与含有鸟苷酸环化酶的血红素结合，激活环核苷酸环- gmp [110］．在卵泡周期监测的血浆硝酸盐浓度显示，排卵时的峰值水平[133，140］．一氧化氮抑制卵巢类固醇生成[52］．内皮NO合酶在人黄体中存在，其表达在黄体中期和早期有报道，在黄体晚期有较少的报道[53］．一氧化氮抑制黄体中的类固醇生成，并通过前列腺素增加和细胞凋亡介导黄体溶解作用[53，141］．

卵泡液NO似乎是由内皮NO合酶或诱导NO合酶产生的。然而，在正常生理条件下，滤泡液NO似乎是由内皮NO合酶从颗粒细胞合成的，因为在孤立的人滤泡细胞中，至少90%的细胞是颗粒细胞，即使巨噬细胞和淋巴细胞也存在。在接受体外受精的患者中，卵泡液硝酸盐/亚硝酸盐水平与卵泡体积以及血清雌二醇浓度之间确定为正相关[142］．与这些研究结果相反，Manau等人发现卵泡液亚硝酸盐/硝酸盐水平与卵巢反应参数之间没有关联[143］．血清一氧化氮测量等生物标志物不能用来预测体外受精的成功[143，144］．血清硝酸盐浓度可能不是一个好的生物标志物，因为NO的半衰期很短。研究发现，与卵泡NO水平相比，卵泡血流量是预测体外受精成功结果的更好的预后因素[138］．不孕症相关疾病患者卵泡液NO水平改变。子宫内膜异位症或输卵管积水患者的NO滤泡液水平明显高于输卵管阻塞患者[29］．卵泡No水平与卵泡成熟度或卵泡质量无相关性。

一些研究证实了滤泡生长中NO浓度与程序性滤泡细胞死亡(凋亡)之间的关系。卵泡发生过程包括卵泡生长和细胞凋亡的参与。一氧化氮调节这两个过程[21］．Sugino等人研究了一氧化氮在体外受精患者卵泡闭锁和凋亡中的作用，发现较小的卵泡具有核碎裂的凋亡颗粒细胞比例显著升高[58］．低浓度的NO可防止细胞凋亡，但病理高浓度的NO，以及由于缺乏精氨酸引起的NO合成酶产生的超氧化物增加，可通过产生过氧亚硝酸盐促进细胞死亡[21］．一氧化氮参与多种卵巢功能已被证实。NO在卵泡液中的存在以及NO合成酶在卵泡和黄体中的表达已有报道[19，141，143，145］．

血浆NO浓度在卵泡期较分泌期增加，在月经中期达到峰值[140］．与控制性卵巢刺激相比，一氧化氮对卵巢反应差的女性产生了积极作用[146］．输卵管因子不孕患者可控卵巢刺激后NO上调对着床和妊娠有害[147］．非妊娠输卵管或腹膜因素不孕患者血清NO水平升高[124］．

卵泡液NO水平与卵母细胞的成熟度和质量无关，大卵泡、中卵泡和小卵泡之间卵泡液NO浓度无显著差异。卵泡液中TNF-α浓度较高与卵母细胞质量差相关[29］．然而，含有成熟卵母细胞的卵泡中卵泡液亚硝酸盐或硝酸盐水平明显低于未受精卵母细胞的卵泡[148］．据报道，卵泡NO与胚胎质量和胚胎卵裂率呈负相关[124，147，148］．研究了NO供体对宫内生长迟缓(IUGR)和早产抑制患者的有益作用[149，150］．使用硝酸甘油(NTG)贴片，它是NO供体，对体外受精患者的最终结果没有显著影响。此外，安慰剂和硝酸甘油贴片都没有改善子宫动脉的流动阻力[22］．NO供体和血清NO升高与着床失败相关，导致生育能力下降[138］．

3.辅助生殖

辅助生殖技术(ART)是指在体外直接操纵人类的卵母细胞、精子或胚胎来受孕。导致不孕的多种因素可作为抗逆转录病毒治疗的指征，即输卵管因素、子宫内膜异位症、男性因素和原因不明的不孕[151，152］．辅助生殖技术为不孕夫妇提供了极好的受孕机会。体外受精环境中可能有多种ROS来源，包括用于授精的卵母细胞、卵丘细胞团或精子[153］．

3.1氧化应激及其对ART的影响

卵泡液微环境在决定卵母细胞质量方面起着至关重要的作用。这反过来又会影响受精率和胚胎质量。氧化应激标记物在接受体外受精/胚胎移植(ET)的患者的卵泡液中定位[4，51，154，155］．卵泡内氧合不足与卵母细胞发育潜力下降有关，反映在来自血管化程度低的卵泡的卵母细胞中，卵母细胞胞质缺陷、卵裂受损和染色体异常分离的频率增加[156］．ROS可能是导致胚胎破碎增加的原因，其结果是细胞凋亡增加[157］．因此，增加ROS水平不利于胚胎生长，导致发育受损。目前的研究主要集中在生长因子对体外培养胚胎的保护能力，以防止ROS的有害影响，如凋亡。这些生长因子通常存在于输卵管和子宫内膜中。研究的因素包括:小鼠胚胎中的胰岛素生长因子(IGF)-1和表皮生长因子(EGF)，它们在许多方面与人类胚胎相似[158］．

外源性促性腺激素对卵泡中铁的含量有刺激作用，铁是一种强氧化剂，在Haber-Weiss反应中催化自由基的产生。在地中海贫血中，铁超载充当氧化还原活性中心，从而导致自由基的产生增加[159］．据报道，地中海贫血患者的卵泡液中自由基增加。地中海贫血患者最初的性腺功能减退和后来的性腺功能衰竭是由自由基介导的损伤引起的。

在后来成功受精的卵母细胞的卵泡液中可见TAC的增加。因此，总抗氧化能力降低预示着施肥潜力的降低[154］．较低的水平与胚胎在移植前的活力增加有关，受精潜力随着总抗氧化剂浓度的降低而降低。同样，在产生卵母细胞的卵泡中，谷胱甘肽过氧化物酶的平均水平也增加了[42］．据报道，与怀孕的患者相比，未怀孕患者的ROS水平明显较低[4］．因此，囊内ROS水平可作为预测体外受精成功的潜在标志。缺乏确定未刺激周期卵泡液正常TAC水平的研究。

此外，不明原因不孕妇女的卵泡液硒含量低于输卵管因素或男性因素不孕妇女[42］．卵母细胞未受精的卵泡液中超氧化物歧化酶活性水平高于卵母细胞受精的卵泡液[12］．这些差异可能是由于研究测量了不同的参数。卵泡OS对卵母细胞成熟、受精和妊娠的影响也有研究[51］．体外受精或ICSI后怀孕的患者有较高的脂质过氧化水平和TAC。这两种标记均不能预测胚胎质量。妊娠率与脂质过氧化水平及TAC呈正相关。

体外受精妇女卵泡液中OS与年龄呈负相关[160］．利用热化学发光法，发现斜率与最大血清雌二醇水平、成熟卵母细胞数量和卵裂胚胎数量呈正相关，与促性腺激素安瓿的使用数量呈负相关。妊娠率为28%，所有妊娠发生在热化学发光振幅较小时。这与另一项研究一致，该研究报告称，最低程度的OS对怀孕是必要的[51］．卵泡液ROS和脂质过氧化水平可能是体外受精成功的标志。

卵母细胞质量是IVF/ET结果的一个非常重要的决定因素。8-羟基-2-脱氧鸟苷是氧化应激引起DNA损伤的可靠指标。这种化合物是OS在各种其他疾病过程中的指示物，如肾癌和糖尿病。高水平的8羟基2脱氧鸟苷与受精率低和胚胎质量差有关[52］．子宫内膜异位症患者的颗粒细胞中8-羟基2-脱氧鸟苷水平较高，这可能损害卵母细胞的质量。

已在排卵前卵泡液中研究了硫代巴比妥酸反应物质、共轭二烯和脂质氢过氧化物等其他OS标记物[15］．这些标记物与体外受精结果(受精率或生化妊娠)之间未见相关性[15］．一种有效的抗氧化系统可能存在于卵泡液中，这表明卵泡液中氧化应激的所有3种生物标志物的低水平。最近的一项化学发光研究检查了从试管受精患者中获得的卵泡液。过氧化氢被用来诱导化学发光。研究发现，卵泡液中的促氧化剂/抗氧化剂维持着微妙的平衡[161］．

吸烟与卵巢功能的长期和剂量依赖性不良影响有关[162］．根据一项荟萃分析，与吸烟相关的不孕风险的比值比的总体值为1.60[95%置信区间(CI) 1.34-1.91]。art，包括体外受精，进一步揭示了吸烟对卵泡健康的影响。滤泡内接触可替宁会增加滤泡内的脂质过氧化[155］．类胡萝卜素之所以受到关注，是因为它们与维生素E相似，都是非常有效的抗氧化剂，并与ROS发生反应;已证实在卵泡液中存在类胡萝卜素[163］．卵泡液中类胡萝卜素、视黄醇和α生育酚的浓度明显高于血浆。

褪黑素被研究为改善早期IVF周期中因卵母细胞质量差而未能怀孕的患者的卵母细胞质量的药物[164］．退化卵母细胞的数量显著减少，受精卵的数量增加。增加褪黑素的滤泡浓度降低了脂质过氧化浓度，可能防止了DNA损伤。

3.2氧化还原与早期胚胎发育

生理氧化还原水平对胚胎发生可能很重要。ROS产生过多对胚胎有害，其原因是细胞内环境受损和代谢紊乱[17，165］．超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基会对胎儿产生有害影响。氧化应激可由精子、白细胞以及精子介导的卵母细胞激活和胚胎基因组激活等事件产生[165］．ROS的产生可由线粒体中发生的氧化磷酸化引起。电子从线粒体内膜的电子传递链中泄漏。这些电子被转移到氧分子中，在轨道上形成一个未配对的电子。这导致了超氧化物分子的生成。ROS的其他产生点是细胞质nadph -氧化酶，细胞色素p450酶和黄嘌呤氧化还原酶。过量的OS可对细胞环境产生有害影响，可导致胚胎细胞生长受损或凋亡，导致胚胎碎裂。可见OS介导的大分子损伤在胎儿胚胎病中起着重要作用。母亲体内缺乏叶酸会导致同型半胱氨酸水平升高。同型半胱氨酸诱导的氧化应激被认为是引起细胞凋亡、破坏腭发育和引起腭裂的潜在因素[166］．氧化应激介导的大分子损伤被认为是沙利度胺诱导的胚胎病和其他胚胎病的机制[167，168］．

高血糖/糖尿病诱导的胚胎环氧化酶-2基因表达下调导致低PGE2血糖水平与糖尿病胚胎病[169］．一项动物研究证实了G6PD(葡萄糖6-磷酸脱氢酶)对氧化应激的保护作用，通过保护胚胎免受氧化应激的影响，可以预防胚胎病[170］．

3.3氧浓度对体外胚胎发育的影响

哺乳动物的早期胚胎发育发生于低氧环境中主要器官系统分化的受精过程[168］．据报道，在接受体外受精和ICSI的患者中，低氧浓度的植入前胚胎活力略有改善[171］．在体外培养的猪胚胎中，较低的氧浓度降低了H2O2减少DNA碎片，从而提高发育能力[172］．高于20%的氧浓度与较低的发育能力有关。在低氧浓度(5%)下，发育加速。

3.4 ROS在体外受精培养基中的作用

ROS可通过内源性或外源性途径产生，但均可影响卵母细胞和胚胎。体外受精培养基可能是ROS产生影响卵母细胞和着床前胚胎的外源性部位。在胚胎发育过程中，有一些特定的事件与氧化还原状态的变化有关。已有研究表明，氧化还原可能在精子介导的卵母细胞激活、胚胎基因组激活和胚胎透明带孵化中起着重要作用[165］．在长时间培养后，培养基中较高的第1天ROS水平与胚胎发育延迟、高碎裂和形态异常囊胚发育有关。据报道，在接受ICSI的患者中，第1天培养基中ROS水平的增加与受精率的降低之间存在显著相关性[153］．较低的ROS水平与较高的受精率相关，表明低水平的ROS具有生理相关性。

培养质量差的胚胎与24小时后植入前胚胎培养基中TAC的下降有关。质量差的胚胎可能与ROS生成增加有关[173］．通过质粒弛张法测定质粒DNA损伤，发现与人类输卵管液体介质和聚乙烯醇相比，HEPES[(2-羟乙基)哌嗪-1-乙基磺酸]是防止精子中DNA损伤的最有效的保护剂[174］．体外受精培养基中添加人血清白蛋白(10 mgm/mL)、葡萄糖(2.78 Mmol)、1%聚乙烯醇、5%聚乙烯吡罗烷酮、蔗糖(100 mM)、60% Percoll、人输卵管液、人输卵管液培养基、过氧化氢酶(1和10 IU)和HEPES (21 Mmol)，可清除ROS并保护DNA免受损伤[174］．

3.5克服不育/抗逆转录病毒治疗中氧化应激的策略

在使用抗氧化剂克服OS的不良和病理结果方面产生了相当大的兴趣。氧化应激导致黄体退化，[43导致怀孕缺乏黄体支持[33］．OS可损伤发育卵泡中的卵母细胞、腹膜腔内的卵母细胞和精子，或输卵管内的胚胎[17，153]或通过氧化还原(促氧化剂和抗氧化剂)失衡。OS可以通过减少ROS的产生或增加可用的抗氧化剂的数量来克服。文献中包含了使用营养补充剂和抗氧化剂如维生素C补充剂来预防ROS和OS的研究。然而，在抗氧化剂的种类和剂量上缺乏共识。关于抗氧化补充剂益处的临床证据尚不明确。

目前的证据支持使用全身抗氧化剂治疗特定的男性不育症[175］．研究抗氧化剂在女性不孕症中的作用的随机对照试验很少，而且由于患者数量较少，缺乏力量。在最近的一项随机对照、多中心研究中，报道了维生素C补充(750 mg/天)对黄体期缺陷患者的影响;治疗组的怀孕率高于对照组[176］．同样，有流产史和黄体期缺陷的妇女体内的抗氧化剂浓度明显低于健康妇女[177］．补充维生素C的患者卵泡液中维生素C浓度高于对照组。补充组的妊娠率高于对照组，但差异无统计学意义[178］．

在一项双盲、安慰剂对照的初步研究中，研究了一种含有维生素E、铁、锌、硒和l -精氨酸的营养补充剂的影响[179］．平均黄体中段孕酮水平从8.2 ng/mL增加到12.8 ng/mL， (p = 0.08)，患者排卵率和妊娠率显著增加(33%怀孕，p < 0.01) [179］．在一项研究中，在体外受精的黄体期短期补充高剂量抗坏血酸，临床妊娠率和着床率并没有改善[180］．在特发性不孕症中补充抗氧化剂缺乏共识，需要设计有足够力量和患者数量的随机对照试验来研究这一问题。

体内受精和胚胎发育发生在低氧张力的环境中[168］．在抗逆转录病毒治疗过程中，重要的是要避免促进ROS产生的条件和使配子和胚胎暴露于ROS。培养过程中，低氧张力比高氧张力更能有效提高着床率和妊娠率[181］．同样，当添加抗氧化剂的培养基比不添加抗氧化剂的标准培养基使用时，着床率和临床妊娠率都更高。金属离子有时会产生氧化剂。金属离子也可以直接通过Haber-Weiss反应增加ROS的生成。在培养基中加入金属离子螯合剂可减少氧化剂的产生[181］．

添加到体外受精培养基中的氨基酸也具有抗氧化性能。在冷冻保存过程中添加抗坏血酸可降低过氧化氢水平，从而降低哺乳动物胚胎的氧化痛苦[182］．结果，胚胎发育改善与增强囊胚发育率。在体外受精过程中，吸烟时间和受精率之间有显著的负相关报道。消除吸烟因素将有助于提高生育率和抗逆转录病毒治疗的结果[178］．因为吸烟史与高浓度的OS有关，所以建议吸烟的不孕妇女服用体内抗氧化剂[155］．

卵泡血管决定了卵泡内氧含量和卵母细胞的发育潜力[156，183］．卵泡内缺氧会导致胚胎中的染色体分离紊乱和有害的嵌合体。西地那非是一种磷酸二酯酶抑制剂，可防止cGMP的分解，增强NO对血管平滑肌的作用。阴道用西地那非和l -精氨酸已被研究通过增强NO在血管平滑肌上的作用来改善囊内血流的潜力。增强NO诱导血管扩张的作用，从而改善子宫血流量。最近的一项研究报告称，在月经周期第3天服用西地那非似乎能有效改善子宫动脉血流和子宫内膜发育[184］．在随后的105名不孕不育和IVF失败患者队列中，阴道用西地那非能够实现更高的着床率和怀孕率[185］

在控制性卵巢刺激期间，口服l -精氨酸补充剂可通过增加卵泡周围的流量和子宫流量来改善卵巢反应、子宫内膜容受性和妊娠率[146］．卵泡液亚硝酸盐/硝酸盐浓度与胚胎质量呈负相关。尽管胚胎质量较差，但与反应不良的患者相比，正常反应患者补充l -精氨酸导致卵泡液精氨酸水平升高，并增加了卵泡招募[147］．卵泡液中NO衍生物的高剂量可引起细胞抑制和细胞毒性作用，并可能对胚胎质量、着床和妊娠率产生不利影响。

体外受精/ET中活性氧的机械去除已被研究过[186］．卵巢子宫内膜异位症患者使用卵丘冲洗以克服活性氧的有害影响[186］．活性氧对卵母细胞和胚胎质量均有不良影响。子宫内膜异位症和原因不明的不孕症患者的腹膜液中增加了TNF-α细胞因子和活性氧的有害影响，但通过冲洗程序可以防止这些有害影响。

3.6 OS、卵巢和ART的批判性审查

对已发表文献的全面回顾表明，氧化应激的作用是有争议的，因为所检查材料的性质不同(即卵泡液、胚胎和培养基)。我们可以得出结论，与前5年相比，最近5年关于氧化应激的文章数量显著增加，这表明更多的研究正在进行中，以了解氧化应激在女性生殖中的作用。研究了活性氧在卵母细胞、受精、胚胎和妊娠方面的影响及其对女性生殖的影响能力。不同的研究报告了氧化应激的不同标记物，但各种生物标记物的敏感性和特异性尚不清楚。虽然一些研究专注于研究抗氧化能力，另一些则专注于研究和确定氧化应激标志物的水平。此外，在测量抗氧化剂的数量和类型的研究中，有一个假设，氧化应激标记物和抗氧化剂之间是负相关的。这些研究也有差异，因为有些测量了总抗氧化能力，有些测量了单个酶，如超氧化物歧化酶。需要设计进一步的研究来验证早期研究的结果，消除导致偏差的各种因素。消除偏差将使不同研究的比较可以接受，并为基于证据的方法提供支持。氧化应激的生物标志物在不同的研究中应该是相似的，以使结果具有可比性。 Prospective, randomized controlled trials with stringent inclusion criteria are needed to determine the effects of antioxidants in overcoming redox in infertility patients.

4.年龄相关的生育能力下降，更年期和ROS

女性卵泡的数量和质量随着年龄的增长而下降。ROS可损害卵母细胞[187］．与年龄相关的卵母细胞质量下降也会增加儿童先天性异常的发生率。卵母细胞的老化影响许多生物化学途径，对胚胎着床前后的发育产生有害影响[188］．排卵前后卵母细胞的衰老也与先天畸形、行为改变、晚年生活中的学习障碍和体质疾病(如糖尿病和精神分裂症)有关。氧化应激发生在绝经期，因为雌激素的损失，有抗氧化作用的低密度脂蛋白。雌激素通过降低蛋白质氧化和抗氧化特性来保护心脏[189］．抗氧化防御减弱与绝经后骨质疏松症有关。氧化应激对雌激素受体α和β的调控已在体外被报道[190］．

5.氧化应激与怀孕

5.1氧化应激与子痫前期

子痫前期与产妇和胎儿的严重发病率和死亡率有关[191］．总体而言，5%的妊娠和11%的首次妊娠并发先兆子痫。最近的证据表明氧化应激在子痫前期的作用。先兆子痫患者的抗氧化反应降低[192，193降低抗氧化营养素的水平[194脂质过氧化增加[45，194］．

5.2胎盘氧化应激与子痫前期

不完全滋养层侵入导致厚壁扭曲螺旋动脉无法转化为低阻力弛缓性正弦血管[195，59］．不完全浸润导致胎盘灌注受损。缺氧/再灌注损伤导致黄嘌呤氧化酶和NADP (H)氧化酶表达增加，由此产生的超氧阴离子增多。促氧化剂产生的增加使平衡向有利于氧化应激的方向倾斜，从而导致脂质过氧化的增加。胎盘中脂质过氧化的生物标志物升高[45，60］．

5.3克服子痫前期氧化应激的干预措施

目前还没有公认的预防先兆子痫的方法。抗氧化剂维生素C和维生素E已经在一些预防先兆子痫的试验中被研究过。妊娠16-22周时通过补充维生素E和维生素C进行早期干预，可显著减少补充组的先兆子痫[196］．对已确定子痫前期的妇女补充维生素d没有任何益处[197］．最近的一项随机试验报告未能发现补充维生素C和E在预防子痫前期的有益作用[198］．

5.4氧化还原和流产

人的胎盘被分类为血膜性的。母体血液直接流经胎儿滋养层。滋养层细胞的侵入影响母体胎盘循环的建立。滋养层外浸润使小口径高阻螺旋动脉转变为大口径、低阻、高电容的子宫胎盘动脉。胎盘异常与子痫前期和流产的发病机制有关[199］．先兆子痫是人类所特有的，而流产在其他物种中非常罕见[200］．胎盘异常导致胎盘氧化应激，对合胞滋养层细胞产生不利影响，被认为是流产的发病机制之一。在正常妊娠中，滋养层中氧化应激标记物的表达出现峰值，如果氧化爆发过度，则被推测为早孕损失的原因[168］．

复发性妊娠流产的病因尚不清楚，这是一个科学挑战。氧化应激可能与复发性妊娠丢失的病因有关，但病因尚不清楚。谷胱甘肽和谷胱甘肽转移酶家族酶已在反复流产患者中进行了研究[201，202］．谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶都是抗氧化剂，可以中和自由基和脂质过氧化物，以维持细胞内稳态和氧化还原平衡。

复发性妊娠流产的病因是多因素的，包括遗传和环境因素[203］．在一项大型病例对照研究中，研究了谷胱甘肽家族的酶，谷胱甘肽s -转移酶类mu (GSTM1)的基因多态性。在复发性妊娠流产患者中，发现复发性妊娠流产风险升高与GSTM1基因型空型多态性相关。有复发性妊娠流产史的妊娠患者谷胱甘肽水平升高与不良结局(即流产)相关[201］．

5.5足月分娩与氧化应激的作用

怀孕期间产生的自由基、超氧化物和一氧化氮增加，导致氧化应激[35］．足月分娩可诱导脂质过氧化增加，生物标志物丙二醛水平升高就是证明[37］．在一项病例对照研究中，与未分娩的对照组相比，分娩患者的血清过氧化氢水平更高[36］．足月分娩被证实会导致胎室中抗氧化储备的上调[66]。氧化应激在分娩起始过程中的作用尚不清楚。

与成人相比，新生儿血浆中氧化应激的可靠生物标志物f2 -异前列腺素显著升高[204］．该研究还表明胎龄与血浆异前列腺素水平呈负相关。

5.6孕期抗氧化应激干预措施

在了解NO在女性生殖道中的病理生理作用的基础上，研究了NO供体在宫颈足月成熟中的作用。在一项随机对照研究中，阴道给药硝酸异山梨酯诱导足月宫颈成熟[205］．氧化应激导致胎膜胶原蛋白局部损伤，导致早产[39，206］．研究了抗氧化补充剂对早产和先兆子痫的有益作用[196，207］．另一项始于2003年的随机双盲安慰剂对照试验将检查患有1型糖尿病的女性。这些妇女被随机分配接受含有维生素C和维生素e的抗氧化补充剂。我们将在1型糖尿病患者中研究抗氧化补充剂的益处，并研究这组患者中子痫前期的发生率[208］．此外，还将研究出生体重的次生结局和PAI-1/PAI-2(纤溶酶原激活物-1/纤溶酶原激活物-2)比值指示的内皮激活[208］．

6.抗氧化治疗的未来展望

抗氧化剂防止自由基氧化底物的作用。在人类身上进行的研究，目的是描述食物中的TAC含量与慢性疾病发病率之间的关系[209］．正在研究的营养物质对慢性疾病的影响包括维生素C、维生素E、类胡萝卜素和硒。在大型前瞻性研究中，发现感染艾滋病毒、缺乏硒或缺乏维生素C和维生素A等微量营养素的孕妇有不良的临床结果[210，211］．越来越多的人认为应该增加这些患者的硒摄入量。人们对使用天然的或合成的抗氧化剂越来越感兴趣。模拟抗氧化酶的小分子是抗氧化领域正在开发的新工具[212］．与天然的超氧化物歧化酶不同，这些酶具有细胞膜渗透性。针对线粒体等细胞器的抗氧化剂也在研究中。谷胱甘肽s -转移酶家族和髓过氧化物的基因多态性及其与子宫内膜异位症的关系是近期研究的一个有前途的领域[26］．

7.结论

文献提供了一些证据表明氧化应激会影响女性的整个生育期，甚至是绝经期。OS在从卵母细胞成熟到受精和胚胎发育的多个生理过程中发挥作用。在不孕症、辅助生育和女性生殖的病理生理学中涉及OS的文献正在蓬勃发展。不育是一个严重的问题。在这篇综述中，我们试图检查女性不孕的各种原因和OS在不孕的各种病因中的作用。OS可能是自由基产生过多和/或抗氧化防御机制受损的结果。越来越多已发表的研究表明，OS在女性生殖中的作用越来越重要。显然，我们还有很多要了解的，但我们知道的是，OS在女性繁殖中的作用不可低估。有证据表明，OS在堕胎、先兆子痫、葡萄胎、胎儿胚胎病、早产、先兆子痫和妊娠糖尿病等疾病中起着作用，这些疾病导致产妇和胎儿发病率和死亡率的巨大负担。该综述讨论了NOS和ROS物种都可能导致不孕不育问题和一系列女性生殖障碍的问题。 We emphasize that free radicals have important physiological functions in the female reproductive tract as well as excessive free radicals precipitate female reproductive tract pathologies.

ROS和NOS的参考值、最低安全浓度或生理有益浓度尚未确定。应根据病因因素对患者进行评估，并分别进行分析。大多数已发表的关于氧化应激的研究都是观察性或病例对照研究。新的研究应该设计更多的患者数量;相似的结果参数和统一的研究人群，使结果更容易比较。体内OS的测定存在争议。各种氧化应激标志物的敏感性和特异性尚不清楚。OS生物标志物的测量受实验室间差异和观察者间差异的影响。应采用具有OS生物标志物综合评估的统一方法，以便在不同研究中比较结果。针对降低OS的抗氧化补充剂治疗策略需要在随机对照试验中进行研究。 Antioxidants maybe advised when specific etiology cannot be identified as in idiopathic infertility as there is no other evidence based treatment for idiopathic infertility and reports indicate the presence of OS. Strategies to overcome OS in-vitro conditions and balancing between in vivo and in vitro environments can be utilized in ART, to successfully treat infertility. Interventions for overcoming oxidative stress in conditions such as abortions, preeclampsia, preterm labor and gestational diabetes and intrauterine growth retardation are still investigational with various randomized controlled trials in progress.

传说

转载自2004年Agarwal和Allamaneni在《生殖生物医学在线》上发表的一篇文章，并获得生殖保健有限公司的许可[33］．

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作者要感谢罗宾·威尔第的秘书支持。

作者信息

作者和联系

  1. 人类生殖、不孕症和性功能高级研究中心，格利克曼泌尿研究所和妇产科，克利夫兰诊所基金会，克利夫兰，44195，美国俄亥俄州

    阿肖克·阿加瓦尔，萨哈尔·古普塔和拉凯什·K·夏尔马

作者
  1. Ashok阿加瓦尔
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  2. Sajal古普塔
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  3. K Rakesh Sharma
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阿加瓦尔，古普塔，S. &沙玛，R.K.氧化应激在女性繁殖中的作用。天线转换开关性杂志3., 28(2005)。https://doi.org/10.1186/1477-7827-3-28

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关键字

  • 活性氧
  • 一氧化氮
  • 不孕不育
  • 子宫内膜异位
  • 颗粒细胞

生殖生物学与内分泌学“，

ISSN: 1477 - 7827

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