用关系训练(SMART)加强多发性硬化(MS)患者的心理能力:一项可行性随机对照试验的研究方案

背景

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的慢性疾病，在英国每600人中就有1人受其影响，每周有130例新诊断。认知障碍在多发性硬化症患者中很常见，高达70%的患者在高级脑功能方面出现缺陷，如规划和解决问题、注意力和记忆力。认知缺陷使多发性硬化症患者难以完成日常任务，并限制了他们的工作、社交和独立生活的能力。对于能够改善多发性硬化症患者认知功能的治疗方法，有明显的需求，也有公认的研究重点。缺乏有效的认知干预会加重多发性硬化症患者所获得的服务的负担，需要这些服务来管理未经治疗的认知缺陷的后遗症，包括生活质量下降、残疾和依赖加剧，以及对疾病矫正治疗的依从性较差。我们计划的研究将通过开发——并检查试验的可行性——一种新型的针对多发性硬化症(SMART)患者的在线认知康复项目来填补证据空白。SMART项目直接训练相关技能(灵活地将概念相互关联的能力)，其理论基础是这些技能对更广泛的认知功能至关重要。

方法

本研究的主要目的是进行可行性研究，为SMART改善多发性硬化症患者认知功能的权威试验的开发提供信息。次要目标是在权威试验的同时开发成本-效果分析框架，探索性目标是评估疗效信号。

讨论

作为一项可行性试验，其结果不太可能立即改变NHS的做法。然而，这是迈向确定试验的必要步骤，并将给我们一个疗效信号，这是进入确定试验的先决条件。如果在临床和成本效益上被发现，后一项试验可以在多发性硬化症认知康复方面创造一个阶段性的改变——改善服务提供和优化支持，使用有限的额外资源。

试验注册

注册ID: ClnicalTrials.gov: nct04975685 -已于2021年7月23日注册。

协议版本:2.0,2021年11月25日

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的慢性疾病，在英国每600人中就有1人受其影响，每周有130例新确诊病例[1］．多发性硬化症的常见症状包括肢体无力、疲劳和疼痛。这些症状通常是一波一波地出现(称为“发作”)，持续数周后才消退，但随着时间的推移，往往会变成永久性的，导致残疾加重和身体衰退。

认知障碍在多发性硬化症患者中很常见，高达70%的患者出现高级脑功能障碍[2——例如计划和解决问题、注意力和记忆力。在一项全国性调查中，这些认知障碍被认定为多发性硬化症最令人衰弱和痛苦的后果[3.］．认知缺陷使多发性硬化症患者难以完成日常任务，并限制了他们的工作、社交和独立生活的能力[4-健康不可或缺的能力[5］．对多发性硬化症患者认知功能障碍的自然史研究表明，这些缺陷不太可能改善，而且往往会恶化[6] -为多发性硬化症患者、他们的家庭和社会带来巨大代价[7］．

对于改善多发性硬化症患者认知功能的治疗方法，有明确的需求和公认的研究重点。8］．虽然在诊断认知障碍方面取得了进展，但有效的治疗方案仍然难以找到[9，10］．然而，认知康复是一种更有前途的治疗途径[11一套结构化的活动，以重新训练认知技能或改善日常生活中的认知缺陷。虽然一些评论发现认知康复对多发性硬化症患者有一些积极的影响，但这些都是基于低质量的随机对照试验(rct) [12，13］．然而，最近设计稳健的研究令人鼓舞[9，14]，并认为认知再训练对注意力缺陷是有效的(例如，对注意力缺陷进行集中注意力训练)，但这类干预的广度、实际重要性、可重复性和现实世界的可扩展性仍存在问题。

迄今为止的研究通常没有建立在干预的明确理论基础上，也没有试图检查可能的变化机制。这是有问题的，因为在缺乏理论框架或基于过程的检查的情况下，很难综合研究和理解或优化干预效果。目前，对于多发性硬化症康复的实践标准、指南或选择，都没有基于证据的建议[14] -反映出缺乏任何“黄金标准”干预措施，需要找出更适合解决多发性硬化症患者认知需求的方法[15］．

因此，我们需要解决的问题是缺乏针对多发性硬化症患者认知障碍的治疗方案。我们计划的研究将通过研究为多发性硬化症患者试验一种新型在线认知康复方案的可行性来填补证据空白。16)在三个关键方面。具体地说,我们的方法:

1. (1）

   是否基于理论，而其他干预措施将各种技术整理成一个单一的理论包

2. （2）

   采用有重点的、低强度的认知干预(以直接改善和恢复认知功能为目标)，而其他干预包括认知康复，作为更广泛的一揽子(物理和职业治疗)的一部分，使未来对效果机制和成本效益的理解复杂化

3. （3）

   将训练焦点能力，但测试外部有效性(即训练是否转移到日常认知和行为)，而其他干预通常是“为测试而训练”(即涉及练习最终的绩效评估，在此之外的泛化性值得怀疑)。后一种区别很重要，因为元分析表明，现有的认知训练项目显示出较弱的可转移性(即不能推广到训练到测试之外的效果[17]);从理论上讲，我们的焦点干预可以产生跨认知功能指标的近转移和远转移效应。我们的PPI小组也强调了这一点的重要性。

这些特征也将我们的(在线培训)干预与商业“大脑训练”包(如Lumosity)和其他证据含糊不清的精神刺激休闲活动区分开来[18，19］．我们的干预通过关系训练增强心理能力(聪明的)20.这是一个基于网络的认知训练项目，直接训练“关系技能”——理解概念之间的关系所必需的技能。SMART的基础是行为科学，特别是关系框架理论，该理论提出所有人类语言和复杂认知都是由这些关系能力支撑的，因此提高这些能力应该能够使更快速和有效的思考和学习。这一来自行为科学的命题与来自教育、认知科学、语言学和神经科学的证据相吻合，这些证据表明，成功的认知包括为功能目的将符号联系起来的能力[21］．人际关系技能是随着时间的推移(从婴儿期开始)，随着个人与环境的互动而发展起来的[22——并支撑诸如语言、解决问题和演绎推理等认知能力[20.，23］．通过针对认知的概念和经验支持的核心成分，SMART可以潜在地促进多个认知领域的功能改善[20.］．

在几项初步研究中，SMART显示出了改善儿童一系列认知技能的希望[24］．最近的一项元分析发现，SMART对非语言智力的测量有中等效果，支持远程训练转移，尽管初步研究被观察到存在较高的偏差风险[25］．尽管迄今为止的大多数研究都专注于提高儿童的学习能力和一般认知能力，但最近的一项试点RCT研究了针对阿尔茨海默氏症患者的SMART和常规治疗(TAU)与单独TAU (TAU为药理学)的对比[26］．在3个月的随访中，SMART组的认知能力有明显的微小改善。普雷斯蒂等人[26]已经采取了初步步骤，将SMART应用到临床环境中，以改善那些有认知缺陷和衰退的人的认知结果，他们的结果表明，该项目可以在临床领域应用。然而，到目前为止，SMART项目还没有经过严格的临床试验评估。

针对目前的证据状态，我们的工作将检查为多发性硬化症患者试验SMART项目的可行性。一个旨在训练人际关系技能并潜在地改善认知功能的在线项目可能是一种具有成本效益的、可获得的干预措施，对多发性硬化症患者来说，解决患者未满足的有效认知康复需求。SMART的理论基础比其他过去和正在进行的试验具有优势，并使我们能够按照医学研究理事会(MRC)开发复杂干预措施的指南进行开发[27］．

客观的

首先，我们的目标是进行一项可行性研究，为SMART改善多发性硬化症患者认知功能的权威试验的开发提供信息。具体而言，我们将评估:

1. (1）

   干预的可接受性和可行性、交付形式、纳入/排除标准、基线和结果测量、随机化方案和研究程序

2. （2）

   参与者的招聘和保留率

3. （3）

   全动力试验需要样本量

我们的次要目标是在确定试验的同时开发成本-效果分析框架。我们的探索目的是评估疗效信号。

试验设计

一项三臂可行性随机对照试验，比较(1)SMART +常规治疗(TAU)与(2)TAU和(3)主动控制(“假”)训练+ TAU。我们决定采用三个方面，因为这将为预期的最终试验设计提供最多的信息:在认知康复的最终试验中，包括被动和主动控制条件是至关重要的，以便检测任何超出训练的影响(例如:28］．我们决定不使用等待列表控件，因为有证据表明等待列表分配可能会产生负面影响(例如，在等待期间减少自我管理的努力)[29];此外，鉴于这一实验性干预的可接受性和有效性尚不清楚，向所有参与者提供SMART的伦理必要性尚不明确。

设置

该研究将在英国诺丁汉郡的两家针对多发性硬化症患者的医院神经学门诊进行(站点信息可从通讯作者处获得)。

合格标准

入选标准

• MS的诊断在注册前3个月以上(根据其他认知康复试验，如CRAMMS，允许急性调整)[16])

• 年龄18-89岁(以符合心理测量评估的标准化标准)

• 感知缺陷问卷(PDQ)自我报告评估的认知困难(≥27)和符号数字模式测试(SDMT)表现(低于规范参考值1.5 SDs或更多)

• 能够阅读和说英语达到完成评估和干预程序所需的标准

• 能够并愿意在整个研究过程中使用与互联网连接的计算机/平板电脑/智能手机

• 能够并愿意给予知情同意

排除标准

• 目前正在接受认知康复治疗

• 曾接受SMART培训

• 视力或听力问题阻碍了手术的完成

干预措施

τ

这部分的参与者将接受常规治疗(TAU)。基于我们的临床经验和知识，认知问题TAU的内容通常是来自MS护士的信息支持，并指向MS Society/MS Trust网站。

聪明+τ

这一组的参与者将接受常规治疗(TAU)和实验性SMART干预(基于理论的认知训练)。

标准的SMART计划将被改编为干预计划[20.] -透过协助者的支援，以及提供补充的、易获取的指导资料(根据对多发性硬化症患者的可用性测试)，以加强标准的自我指导计划[30.］．该项目包括提出一系列逻辑推理问题，每次回答后都有纠正性反馈，训练用户在新刺激(“无意义词汇”)之间得出比较关系。解决问题任务的复杂性在70个阶段的训练中逐步增加，需要提高关系能力才能取得进展。在每次试验中都使用了新的刺激和任务配置，以增强远迁移(也就是说，对于一组特定的解决问题的任务，没有单一的“一组”正确答案)。数字1提供了不同复杂性的SMART训练试验示例。请参阅附加文件1参阅“干预措施描述及复制模板”(TIDieR)核对表[31]，用以描述干预措施，以方便在未来复制干预措施，显示干预措施所需的不同方面(即谁提供干预措施、多久一次、何时何地)。

参与者通常被鼓励完成SMART干预，每次30分钟，每周总计1.5小时。然而，SMART是渐进的，可以按照参与者自己的节奏完成。每个阶段包括培训和测试阶段。在训练过程中，参与者被要求在限定的时间内(为确保流畅性，每个范例通常为30秒)正确回答该阶段的16个连续范例任务。任务继续进行，直到达到这个标准，并在每次响应后提供纠正性的视听反馈(“正确”或“错误”)。训练的精通程度由测试阶段的表现来确认:在测试阶段，学习者必须正确地对由16个连续范例任务组成的有限块做出反应，而不需要反馈。如果通过，他们就进入下一阶段。如果他们没有通过，他们将被指导重复该阶段的培训和测试阶段。预计需要大约12周时间完成所有70个阶段的干预措施。然而，参与者将不被要求完成特定数量的阶段。 Improved cognitive performance has been shown for participants completing just 15 stages (on average) with no clear linear relationship between training completion and outcomes [18］．

参与者可以通过连接互联网的个人电脑、平板电脑或智能手机进行干预。将提供为这项研究编写的资料指南:提供关于进入方案的技术资料和说明如何完成每个阶段的工作，包括用于跟踪进展情况的可视图表。此外，参与者将获得助理心理学家的电话支持，以促进干预措施的获取和使用。培训活动将被自动记录以供监控。

主动控制(“假”)训练+ TAU

这一组的参与者将接受照常治疗(TAU)，外加一项控制性(伪)认知训练干预:数独。我们选择数独游戏来控制预期效应，这是基于它广泛改善认知功能的流行概念[19，32]，再加上几乎没有证据支持这一观点[33]，并在类似试验中用作主动对照[34］．控制培训将在与SMART治疗相同的时间框架/方案内在线提供，并配有电话支持，以促进对方式、参与计划和关系支持的访问控制。利用预期效应[25]，我们将使用商业大脑训练平台进行对照训练——有一些已发表的证据表明，该平台在多发性硬化症患者中是可接受的和有效的[35在那里，参与者将进入一个专门的、SMART ms品牌的课程。培训活动将被自动记录。

结果

主要的端点

本研究的主要终点与进入III期试验的可行性有关。主要端点基于:

• 试验程序的可接受性和可行性

• 合格标准、基线和结果测量、支持会议录音和随机化方案的适当性

• 招聘和留用率

• 干预的可接受性，包括进展和完成率

• 估计III期随机对照试验所需的样本量

• 结果测量的完成率

二次端点

次要终点与为第三阶段试验制定成本效益框架有关，其基础是:

• 建立评估干预措施资源使用和成本的方法

• 我们的定制服务的可行性和资源使用问卷

• 用于估计干预措施的每质量生命周期成本的结果度量的可接受性

探索性的端点

探索性终点与以下结果测量的疗效信号和干预效果的指示性估计(效应量和95% ci)有关:

探索性评估效果的主要结果测量:

• 感知缺陷问卷(PDQ) |主观认知功能

• 客观认知表现(注意力、语言、视觉空间/结构能力、即时和延迟记忆)

• 客观认知能力(处理速度)

用于探索性评估效果的次要结果测量:

• 广泛性焦虑障碍量表7 (GAD-7) |焦虑

• 患者健康问卷-9 (PHQ-9) |抑郁

• 修正疲劳影响量表-5项目(MFIS-5) |疲劳

• 个人问卷(PQ) |参与者识别的认知问题

• 与健康相关的生活质量

• MS影响量表-29 (MSIS-29) | MS特有的健康相关生活质量

• 能力福祉

参与者的时间表

表格1描述学员注册、干预和评估的时间表。在筛选和基线评估过程中，同意的合格患者将完成一系列认知评估和问卷调查，评估患有多发性硬化症的生活、健康相关生活质量、主观认知困难和服务/资源使用的影响。在完成基线评估后，参与者将被随机分配到三个干预组中的一个(使用不同块大小的块随机化来平衡各个组的参与者数量)。受试者将在随机化后3个月和6个月完成随访评估;在第一次随访评估后(>随机化后3个月)，参与者的子样本将参与可行性反馈面谈。

样本大小

为了本研究的目的，我们将继续接触和招募参与者，直到随机抽取60名参与者(每组20名参与者)。这应为我们提供充分的信息，以便为三期随机对照试验的设计提供信息。每组12名参与者将告知试验可行性结果，并为初步参数估计提供最低限度的精度[36，37］．我们将每个实验组招募20人，因为(1)每个实验组招募20人，我们的关键估计值(如试验留存率和干预完成率)的95%置信区间将足够窄(<±20%)，因此，就我们进展到决定性试验的标准而言，将不会出现实质性的错误分类(“红色”与“绿色”或反之亦然;请参见表2)和(2)建议每个手臂至少15个样本用于估计方差，以告知90%动力主试验的样本量要求，该试验旨在检测中等(临床意义)量级的效应[38］．考虑到服务活动数据和多发性硬化症患者认知困难的普遍性，这一目标可以在12个月的招聘阶段实现。

招聘

参与者将从两个中心(诺丁汉市和北诺丁汉郡)的多发性硬化症诊所招募。招聘将首先在诺丁汉网站开放，根据招聘率，我们将在北诺丁汉网站其次开放招聘。最初的方法将来自患者的常规护理团队的一名成员(MS护士或神经学家)，有关试验的信息将显示在相关的临床区域。

邮政的邀请

在招募多发性硬化症的诊所中，临床团队与社区中所有被诊断为多发性硬化症的人定期接触。临床工作人员将从医院记录中确定潜在的参与者。MS护士或临床团队的一名成员将通过邮件或电子邮件向确定的患者发送邀请函和参与者信息表(PIS)。此邀请函将包含研究信息和研究团队的详细信息。感兴趣的患者将与研究团队联系，研究人员将解答任何问题，确保他们对研究的理解，并安排筛选程序。研究人员将解释筛选程序是为了检查患者是否符合研究纳入标准。

面对面的邀请

除了邀请函之外，参加临床就诊的潜在参与者可以由他们的神经科医生或多发性硬化症护士介绍到研究中，并给予/发送PIS。那些没有联系研究团队的人，临床团队会给他们打一个电话，询问他们是否记得收到PIS，以及如果可能的话，他们是否想要进一步的研究信息。如果他们不希望获得进一步的信息，研究人员将不再进行进一步的联系。然而，如果他们希望获得更多信息，临床团队将要求口头同意将他们的联系方式传递给研究人员，研究人员可以为他们提供更多关于试验的信息。临床团队将记录口头同意传递联系方式的日期和时间。然后，研究团队将联系潜在参与者解答任何问题，确保他们理解研究，并询问他们是否仍有兴趣参与。如果是这样，将安排筛选程序-研究人员将解释筛选程序是为了检查患者是否符合纳入标准。

筛选预约将根据潜在参与者的情况安排:第一次筛选程序(填写个人资料问卷和人口统计信息)可通过在线调查平台或与研究人员通过电话/视频通话进行;第二个筛选程序(rban的完成)必须通过视频电话或亲自与研究人员进行。在第一次筛选预约之前，潜在参与者将收到一份同意书(CF)和(如有要求)PIS的另一份副本，以便他们在同意研究和参与筛选程序之前有足够的时间和信息来了解研究。

我们会向潜在参与者解释，参加试验完全是自愿的，他们的治疗和护理不会受到他们的决定的影响，他们可以随时退出。如果他们退出，我们会解释，根据大学的研究私隐通知和参与者资料表所载的资料，他们迄今所收集的资料可能不会被删除，我们会在适当的情况下寻求同意使用这些资料作最终分析。如果受试者退出研究干预，研究小组将询问他们是否愿意继续参与试验并完成试验评估。由于这是一项可行性研究，招募将继续进行，直到至少60名参与者被随机分配(每组20人)。

参与者参加试验不会获得报酬。超出常规护理范围的探访将提供差旅费。

随机和盲

受试者将在基线时(经同意后)被随机分成三组(1:1:1的比例)，采用三组和六组的分组随机分组。

治疗分配将通过Castor EDC的电子试验数据库进行计算机生成(Castor电子数据捕获，可在:https://castoredc.com)．分配顺序被Castor EDC隐藏，直到参与者被随机化。Castor EDC用于将参与者分配到不同的组。

考虑到干预的性质，参与者和促进干预的研究人员不会被蒙蔽。因此，不需要进行与潜在不良影响有关的揭盲程序。评估将由一名不了解治疗分配情况的研究员进行。我们将记录任何去盲的实例，以评估盲目分配结果评估员的可行性。

数据收集方法

筛选及基线措施

PDQ [39]:评估自我报告认知(用于筛查和局灶结局测量)。感知认知功能，用20项PDQ来测量，评估了在MS中最受影响的认知功能:注意力、记忆、计划和组织。PDQ与MS的客观认知表现相关[40]，并表现出极佳的内部一致性(ɑ= iseq指数)(39］．我们将使用≥27 [41，以确定研究资格(即1.5 SDs或高于标准平均值)。

符号数字形态测验(SDMT)［42:评估客观认知表现(处理速度;用于筛查和病灶结果测量)。SDMT [42是一种符号替代测试，它检查处理速度和注意力，据报道是对多发性硬化症认知问题最敏感的测试[43］．SDMT已表现出优异的重测信度(r= .97点)(43］．年龄、教育程度和性别调整的规范可用[44]，这些将被用于定义认知障碍(用于研究资格)，即得分低于标准参考值1.5 SDs或以上。

我国[45:进一步评估客观认知表现(注意力、语言、视觉空间/结构能力、即时和延迟记忆;用于筛查和病灶结果测量)。RBANS是对多个领域认知能力的简单测试，其领域综合得分来自12个子测试(列表学习、故事记忆、图复制、线方向、图片命名、语义流畅性、数字跨度、编码、列表回忆、列表识别、故事回忆、图回忆)。子测试还支持推导执行错误量表(反映执行功能)[46］．规范数据提供年龄和教育程度修正的分数[47]，这些可用于进一步定义认知障碍为≥1 SD低于RBANS-复合评分≥1的平均值[48］．RBANS在该人群中得到验证，并具有各种优点(包括可重复评估的备选形式)[49];在子测试之间已经发现了足够的重测可靠性r总比例表= 0.80)[50］．

广泛性焦虑障碍量表7 (GAD-)7) (51］和患者健康问卷-9(phq - 9)52来评估痛苦——认知关注的一个重要关联。GAD-7和PHQ-9已被证明在MS中使用保持结构有效性和可接受的内部一致性(ɑS分别= .75和.82)[53，54］．在该人群中，焦虑或抑郁得分≥10表示临床痛苦[55］

修正疲劳影响量表- 5项(MFIS5) (56]:评估疲劳及其对认知、身体和社会心理功能的影响。mfi -5表现出优异的内部一致性(ɑ= .90)和建构效度[57]，并将应用于识别干预措施可能产生的疲劳效应。

个人问卷调查(PQ) [58:评估患者描述的认知问题及其日常影响(患者产生的结果测量)。PQ显示出良好的内部一致性(ɑ= .80)和治疗敏感性[58］．

EQ-5D-5L [59，60]:提供运行状况效用值(hsuv)， NICE建议用于估计干预措施的每质量生命年成本[61](告知成本效益框架)。EQ-5D-5L在MS患者中表现出良好的重测信度(ICC = .80)和构建效度[62］．

影响Scale-29女士(MSIS-8D;v.2): ms专用的QoL，以额外提供ms专用的hsuv [63，64](告知成本效益框架);此量表显示出良好的内部一致性(ɑS = .80)和治疗敏感性[65］．

ICECAP-A [66]:提供能力福祉值(反映“做”和“成为”生活中重要事情的能力)，NICE建议与健康措施一起用于经济评估[67](告知成本效益框架)。《国际反腐败公约- a》已被证明具有可接受的内部一致性(ɑ= .74)和建构效度[68］．

服务和资源使用问卷从我们之前的试点工作(告知成本效益框架)发展而来。问卷设计已参考资源使用测量仪器数据库[69]及核心资源使用项目[70］．

之所以选择这些测量方法，是因为它们具有足够的心理测量特性，已经在这一人群的其他试验中使用过，简短，并且捕获了我们的PPI小组认为对MS患者最重要的结果。

后续的措施

所有参与者将在随机化后3个月和6个月进行评估，使用与基线时相同的测量方法。评估研究人员将不了解分配情况(任何不了解分配情况的情况将被记录下来)。

干预资源需求

实施干预所需的资源(例如为多发性硬化症患者提供SMART在线项目、辅导员的时间)将通过参与病例记录和与干预开发人员的讨论进行评估。

可行性的采访

在第一次随访评估后，将邀请30名参与者(每组10人)参加半结构化反馈面试。我们考虑了这次访谈的时间(是否要等到最后的随访评估之后)，最终决定(至少在这个可行性研究中)我们应该让访谈靠近主要研究程序和干预——特别是考虑到我们的参与者经历的认知困难，以及之后的访谈可能会使回顾回忆变得紧张。表格1概述研究评估/程序的总体时间表(包括反馈访谈如何符合此时间表)。我们将使用“最大变异”抽样来选择人口统计学和临床多样性的样本。我们预计理论上有30名参与者，但如果需要将扩大招聘。我们将使用可接受性的理论框架来指导我们的访谈和分析[71］．这些访谈将允许SMART参与者反馈他们认为哪些干预内容和实施有帮助或没有帮助，使我们能够进一步完善这些内容。对于对照组的人，采访将探究他们对没有接受干预的感受。所有参与者将被问及研究过程的可接受性(包括随机化)。

参与者的反馈往往受到“光环效应”的影响，因为评估人员缺乏独立性。因此，我们将培训和监督两名患者合作伙伴(pp)在这一过程中帮助我们，并得到独立于干预措施交付的研究员的支持。让执业医师参与访谈的过程产生了代理和能力建设，并使执业医师能够带来他们作为患者的独特观点，这可能使研究参与者更加开放。我们在CRAMMS试验中成功地使用了这种PP参与[16］．

最多10次反馈面谈将由我们的私人助理进行，他们将接受培训和支持(由我们的私人助理主管进行)，其余的将由研究员进行。根据我们的志愿者政策，志愿者将接受DBS检查，并只进行电话/视频面试。

面试时间表将与PPI小组和pp一起制定/试行。采访将在获得许可的情况下进行录音。

数据管理

所有研究人员和调查人员将遵守《数据保护法》(2018)的原则，保护研究参与者在收集、存储、处理和披露个人信息方面的权利，并将坚持《数据保护法》/法规的核心原则。每个参与者将被分配一个研究识别号，用于CRFs其他试验文件和电子数据库。个人数据、研究数据和链接代码将以电子方式存储在不同的位置:这将包括在有密码保护的文件夹和存储介质中使用加密的数字文件。个人信息应与研究数据分开存储，并将妥善保管。在研究结束后，个人资料将被保存6个月，以便首席研究员向参与者提供研究摘要(如果他们希望收到一份副本)。本研究产生的数据将可根据参与医生、林肯大学代表、REC、当地研发部门和监管机构的要求进行检查。将对提交的数据进行例行审查，以确定和跟踪丢失的数据、不一致的数据、数据异常值和潜在的协议偏差，这些可能表明在一个站点的数据收集和报告中存在系统性或重大错误。

问卷和eCRF数据将使用Castor EDC收集和存储。使用Castor EDC平台收集的数据只对研究团队开放，访问权限由数据库管理器(ER)管理。参与者将得到一个唯一的研究识别代码，因此不需要输入可识别的信息。

数据分析

为了明确提出计划的可行性目标，我们的分析将利用多个数据来源——包括试验后可行性访谈的定性数据(见表)1)．定量分析(使用R和SPSS进行)将主要是描述性的，关注试验和成本效益分析可行性的关键指标——包括招聘/流失率。将计算研究结果的变异估计，并用于确定随机对照试验的样本量计算(以下DELTA [2)指导(72])。为了识别疗效信号，我们将估计(群体水平)效应大小(95% ci)和实现(个体水平)可靠和临床显著变化的比例。为了在测试疗效信号时处理不完整的结果数据(效应大小周围的置信区间是否排除了临床重要差异)，我们将使用意向治疗线性混合建模(一种可以弥补缺失数据点的可用病例方法)来估计效果。试验统计员已与UoL临床试验小组协商，制定了统计分析计划，并将在TSC/DMEC的监督下应用。定性数据将被有目的地分析-应用框架分析[73，74在Nvivo软件的支持下，了解参与者的研究经验，并确定需要开发/修订的领域，以实现最终的试验。框架分析是一种结构化的分析方法，使我们能够迅速评估与我们的先验可行性问题和可接受性理论框架的演绎应用有关的数据[71］．

监控

研究将由联合试验指导委员会和数据监测(和伦理)委员会(TSC/DMEC)管理。

联合TSC / DMEC

TSC/DMEC将有一名独立主席，两名临床/学术成员，两名患者和公众参与(PPI)成员，以及一名独立统计学家。TSC/DMEC将对该研究进行独立监督，并将至少每6个月举行一次会议(亲自或通过电话会议)，必要时还将举行更频繁的会议。该联合委员会将保护试验参与者的利益，特别是在干预的安全性和有效性方面，监测试验的总体进展和进行，在数据收集过程中定期监测结果数据，并协助和建议研究人员，以保护试验的有效性和可信性。

危害

参与本研究的不良事件可能是(1)通过参与干预和研究过程加剧ms相关疲劳，(2)如果参与者在认知评估中发现他们的表现没有他们认为应该的那么好，那么他们的痛苦会加剧。参加这项研究没有预期的严重不良事件。在实践中，对于(1)，参与者可以在任何点退出。本(可行性)研究的目的是了解干预和研究程序是否可接受，由于感受到负担/疲劳加剧而退出将有助于实现我们的可行性目标，并为未来的干预和试验设计提供信息。对于(2)，这被认为是低概率风险，造成的痛苦最小(基于我们进行类似试验的经验(如CRAMMS [https://doi.org/10.1186/ISRCTN09697576)，但任何此类困扰都将由有资格以适当同情的方式处理困扰的评估心理学家管理，并将根据需要进行必要的转诊(向参与者的全科医生)。

将记录并密切监测所有不良事件，直到缓解、稳定，或直到证明研究治疗/干预不是原因。

参与者因不良事件退出研究。任何出现不良事件的参与者均可由研究者自行决定退出研究。

审计

将使用中央监测技术对协议的遵守情况进行全面评估。这将通过对提交的数据进行例行审查，以确定和跟踪丢失的数据、不一致的数据、数据异常值和潜在的协议偏差，这些可能表明在一个站点的数据收集和报告中存在系统性或重大错误。TSC/DMEC将进行中期分析，以检查项目是否正常运行——检查数据的同意、保留和完整性。TSC/DMEC可以提出继续/停止的建议，或强调可能需要注意的任何问题或领域(例如，更改招聘做法、提高留用率的策略，或类似的内容)。

意外的协议偏差随时可能发生。意外的规程偏差应充分记录在相关表格上，并立即报告给首席研究员和主办方。发现经常发生的偏离协议的情况是不可接受的，这些情况将需要立即采取行动，并可能被归类为严重违反。

传播策略

传播将多管齐下，以告知广大的患者、护理人员和临床医生。

1. 1.

   试验参与者将得到一份研究结果的概览。

2. 2.

   更广泛的公众将通过信托和研究特定的网站，并通过合作机构的新闻办公室得到消息，将反映研究的早期阶段，关注可行性和潜在影响的条件。

3. 3.

   我们将提交研究结果，以便在相关会议上进行介绍:通知学术界并培养潜在合作者对最终的随机试验的兴趣(扩大研究地点网络)。

4. 4.

   我们将在(开放获取)同行评审的国内和国际期刊和专业通讯上发表可行性研究结果。

5. 5.

   与我们的PPI顾问团一起，我们将为相关慈善机构的通讯/网页合作，直接接触患者和护理人员。

关于结果，研究结果将直接为完全可靠的随机对照试验的方案开发提供信息。如果该随机对照试验证明SMART在临床上是有效的，那么对于患者、护理人员和NHS就有一个明确的受益轨迹:增加多发性疾病认知康复治疗/自我管理选项的可用性和可及性，从而改善服务提供，减少对管理未经治疗的认知缺陷后遗症的服务需求。如果临床有效，干预的低资源属性使SMART更有可能被实施——在未来的RCT中，一个完整的成本-效果分析将表明对NHS/ SMART的个人社会服务的相对价值。SMART的远程可访问性(作为一种在线干预)在COVID-19的背景下尤其有益，并将实现快速和可扩展的实施——与NHS数字医疗议程一致。

协议版本和修订

本文档基于协议版本2.0_25.11.2021。

赞助商的信息

本次研究由林肯大学(赞助人ID 21002)提供赞助。

关于结果，研究结果将直接为完全可靠的随机对照试验的方案开发提供信息。如果该随机对照试验证明SMART在临床上是有效的，那么对于患者、护理人员和NHS就有一个明确的受益轨迹:增加多发性疾病认知康复治疗/自我管理选项的可用性和可及性，从而改善服务提供，减少对管理未经治疗的认知缺陷后遗症的服务需求。如果临床有效，干预的低资源属性使SMART更有可能被实施——在未来的RCT中，一个完整的成本-效果分析将表明对NHS/ SMART的个人社会服务的相对价值。SMART的远程可访问性(作为一种在线干预)在COVID-19的背景下尤其有益，并将实现快速和可扩展的实施——与NHS数字医疗议程一致。

这是正在进行的研究的研究方案，目前还没有数据。匿名量化参与者数据将通过适当的公共存储库服务提供。定性参与者数据(如访谈记录)不会公开，因为这可能危及参与者的匿名性。数据将汇总在clinicaltrials.gov网站上。作为我们资助合同的要求，这项研究的成果将通过researchfish提供。

AE:

不良事件

CF:

同意书

置信区间:

首席研究员

CRF:

病例报告形式

反恐组:

临床试验单位

DMEC:

数据监测(和道德)委员会

质量:

良好的临床实践

极品:

卫生研究权威

水平:

人体组织的权威

ICF:

知情同意的形式

安全部队:

研究人员站点文件(构成TMF的一部分)

ISRCTN:

国际标准随机对照试验编号

LIH:

林肯健康研究所

LinCTU:

林肯临床试验小组

女士:

多发性硬化症

NHS的研发:

国民卫生服务研究与发展

PI:

首席研究员

图片:

参与者鉴定中心

π:

参与者信息表

PPI:

病人和公众的参与

个随机对照试验:

随机控制试验

矩形:

研究伦理委员会

SAE:

严重不良事件

SOP:

标准操作程序

TMF:

试验主文件

TMG:

审判管理集团

TSC:

审判指导委员会

UoL:

林肯大学

我们要感谢萨拉·斯托克斯和吉内特·泰勒对这项研究的贡献。

该项目由国家卫生研究所(NIHR)在其患者利益研究(RfPB)方案(拨款参考编号NIHR201990)下资助。本文仅代表作者个人观点，不一定代表国家卫生条例或卫生和社会福利部的观点。

作者和联系

1. 林肯大学心理学院，萨拉斯威夫特大楼，布雷福德池，林肯，LN6 7TS，英国

   尼玛·戈利贾尼-莫加达姆，大卫·l·道森和鲁珀特·伯格

2. 诺丁汉大学医学院，英国诺丁汉女王医疗中心南座C楼，NG7 2UH

   Nikos Evangelou

3. 心理健康研究所，创新园，凯旋路，诺丁汉，NG7 2TU

   James Turton & Roshan das Nair

4. 埃克塞特大学，斯托克路，埃克塞特，EX4 4PY，英国

   安妮Hawton

5. 林肯临床试验组(LinCTU)，英国林肯LN6 7TS林肯大学健康与社会关怀学院社区与健康研究组

   格雷厄姆·r·洛&伊莉斯·罗文

6. 麦努斯大学心理学系，基尔代尔，爱尔兰

   布莱恩罗氏

7. 诺丁汉郡医疗保健NHS基金会信托，诺丁汉，英国

   亚历山德拉·c·弗罗斯特

贡献

所有列出的作者阅读并批准最终稿件。NGM、RDN、DD和RB构思并设计了本研究。所有作者都是共同研究者，并帮助完善研究设计。GL制定了统计分析方案。AH设计了卫生经济部分。ER和JT为协议开发提供建议。BR、NGM、DD、RB和AF有助于开发干预成分。NE、RDN和NGM开发了招聘流程。AF, NGM和RB创作了手稿的初稿。

相应的作者

对应到尼玛Golijani-Moghaddam．

伦理批准和同意参与

卫生研究局于2021年10月18日批准了该项目(REC参考文献21/LO/0600)。所有参与者在参与本研究前都将给予充分的知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

BR参与了SMART软件的开发。作者声明他们没有其他相互竞争的利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

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