道德上必须批准孕妇参与妊娠和新生儿并发症的随机临床试验

背景

长期以来，人们一致认为需要将孕妇纳入研究。临床研究的目标是找到高度规范、严格控制、道德上负责任的方法，以产生关于如何有效和安全地预防疾病或治疗病人的证据。本手稿在3种情况下对临床试验的伦理性进行了概念性分析:孕妇在怀孕期间作为参与者参与临床试验，以获取妊娠并发症的数据，孕妇同意参与有并发症的未出生婴儿的临床试验，以生成生命这一阶段并发症的数据，母亲可能同意其新生儿参与临床试验。

方法

概念分析。

发现

研究人员经常选择将孕妇和新生儿排除在研究之外，即使他们有可能从研究干预中受益。反对意见包括孕妇的脆弱性、药代动力学的改变和不良反应的风险，需要平衡潜在的母胎风险和参与研究的益处。虽然反对意见可能是有效的，但不进行研究放大了在研究期间应该仔细控制的风险，将这种风险推到临床环境中，并随后对临床医生提出了挑战，他们面临着为疗效和安全性证据有限的怀孕患者做出治疗决定的挑战。公平纳入临床试验的潜在好处大于潜在风险。

结论

涉及孕妇的研究对于在怀孕期间为妇女提供有效治疗、促进胎儿安全(例如通过避免临床使用可能对发育中的胎儿有害的药物)、减少次优护理(例如剂量不足)造成的可避免的伤害以及为孕妇、其胎儿和新生儿(获得参与研究的潜在益处)提供必要的。

传统上，对于招募孕妇参与研究是否道德存在争议[1，2，3.］．有几种情况可能需要孕妇参与研究或同意其新生儿的参与。临床试验可能寻求解决孕妇妊娠或分娩并发症的管理，或可能寻求招募没有并发症的妇女，其中未出生的婴儿有并发症或新生儿可能患有可预见的并发症。本手稿涉及母亲参与妊娠或新生儿并发症临床试验的决策(母亲是研究参与者，但有风险或受并发症影响的母亲、胎儿或新生儿)。然而，我的论点扩展到旨在主要为作为参与者的母亲或类似母亲生成数据的研究，以及旨在解决新生儿并发症的研究(母亲在知情的情况下决定让胎儿或新生儿参加临床试验)。

那些反对招募孕妇或新生儿进行研究的人基于两个前提。首先是公平的伦理问题。公平的受试者(参与者)选择，即公平的招募和招生行为，是临床研究合乎道德的七项道德要求之一[4］．这一伦理要求基于正义的伦理原则，认为“特定的个人、团体或社区既不应不公平地承担参与研究的直接负担，也不应不公平地被排除在参与研究的潜在利益之外”。(4］．其次，基于异质性假设(与激素周期和其他可能影响所研究的医疗条件的基于性别的变量有关)，一般妇女，特别是孕妇被排除在临床试验之外。第三，由于脆弱性(与研究相关的潜在风险或伤害)的原因(或担忧)，孕妇、未出生的婴儿或新生儿传统上被排除在大多数研究之外。在怀孕期间(针对孕产妇或胎儿并发症)和新生儿(针对新生儿并发症)是否、何时以及哪些研究在伦理上是允许的，这种不确定性由于缺乏关于孕妇、未出生婴儿或新生儿在研究期间可以安全暴露于哪些潜在危害的数据而加剧。这就需要调查人员采取额外的步骤来招募妇女，以确保她们免受伤害，确保暴露的风险不超过最低限度[5］．本文对允许孕妇和新生儿参与妊娠或新生儿并发症临床试验的伦理和道德责任进行了概念性分析。

长期以来，人们一致认为需要将孕妇纳入研究。1994年，医学研究所的一份报告[6]关于将妇女纳入临床研究的挑战和障碍的报告建议假定孕妇有资格参加临床研究。报告中的大多数观点建议，只有当(1)对孕妇没有医疗益处的前景，(2)已知或可以合理推断对后代有重大伤害的风险时，调查人员和研究伦理委员会才将孕妇排除在参与之外。尽管如此，孕妇仍然被排除在治疗或预防试验之外。然而，临床试验仍然是药物评估的黄金标准。对于新生儿参与临床试验，父母负责招募他们的孩子参与研究。为了取得父母的同意，必须提供必要的资料，以帮助父母在权衡新生儿参与的潜在利益和风险后，作出明智的决定[1］．尽管在何时以及如何披露信息方面存在重大挑战，但人们一致认为，这是将母亲或其新生儿纳入研究的伦理必要步骤。未能提供重要信息(或未能理解所披露的信息)可能导致孕妇决策过程困难，未能招募足够数量的母亲或新生儿参与研究，或孕妇或其新生儿不适时地停止参与研究[1，2，3.］．向父母适当解释随机化过程的相关性和基本原理特别重要，以帮助他们为新生儿的参与做出明智的决定[3.］．

临床研究的目标是找到高度规范、严格控制、道德上负责任的方法，以产生关于如何有效和安全地预防疾病或治疗病人的证据。对于孕妇和其他人群来说，“生病的女人怀孕，怀孕的女人生病”。5］．因此，不对孕妇进行研究只是放大了研究过程中应该仔细控制的风险，并将其推向临床环境。这对临床医生提出了挑战，他们面临着为疗效和安全性证据有限的怀孕患者做出治疗决定[5］．因此，研究人员选择将孕妇和新生儿排除在研究之外，即使他们有可能从研究中受益。

关于将孕妇纳入研究的担忧

某些研究，特别是非治疗性研究，可能对孕妇、妊娠进程或胎儿没有医疗益处的前景，从而造成不必要和可避免的伤害[5，6，7］．其他研究虽然对母亲和胎儿有益，但可能对胎儿造成重大伤害[6］．考虑到许多物质，包括药物，可以穿过胎盘，并可能不可逆转地影响胎儿的生长、结构或功能，可能会对未出生的婴儿造成重大伤害[6］．提供者和母亲最关心的是药物对母亲和胎儿的安全性[7，8，9］．此外，研究的有效性可能受到怀孕期间几乎所有身体系统的重大生理变化的影响，其中包括孕妇血容量翻倍，结合蛋白的改变，药物的药代动力学和生物利用度的变化以及代谢和排泄的改变[4，5，6］．此外，对怀孕动物的毒性和致畸学研究不能完全或不一致地预测对人类的影响，即使是对先前动物研究中致畸性和毒性可能可接受的药物也是如此[9］．同样，可能没有足够的信息来确定新药物的潜在益处是否超过许多药物的未知(致畸)风险[8，9］．由于这些原因，孕妇和新生儿可能继续被排除在药物治疗或预防临床试验之外。

怀孕的生理复杂性

怀孕结合了生理和伦理的复杂性[6］．生理复杂性与影响身体所有器官和系统的生理变化有关，尽管程度不同，以及需要避免可预防的伤害。在怀孕期间，几乎所有器官系统都会发生生理变化，几乎可以肯定，给孕妇使用的药物的药代动力学(PK)将受到影响[10，11］．妊娠期和非妊娠期药物PK不同，部分原因在于妊娠期血、血浆容量的变化，以及编码转运蛋白和载体蛋白基因的表达和可用性的差异[12］．从逻辑上讲，在怀孕期间进行PK试验具有挑战性，大多数可用数据来自有限的“机会性研究”，当孕妇已经接受治疗药物时进行[9］．虽然妊娠期有明显的生理变化，但妊娠期药物的PK和疗效仍不清楚。理想情况下，每一种药物都应在妊娠期的每个三个月和产后期间进行研究，以便在保证疗效的同时调整剂量，以最大限度地减少毒性[11］．对孕妇的剂量建议通常是从对非怀孕患者的研究中推断出来的，而且大多数在怀孕期间开的药物都是“超说明书”使用的[13，14］．妊娠变化影响药物的药效学(药物的分布、结合、吸收、代谢和排泄)，因此可能影响其在妊娠期间的药效学特性。不知道是危险的。15］．

道德的复杂性反映在需要平衡孕妇和胎儿的利益上[5］．怀孕不会改变女性自主决策的能力，孕妇能够为自己和胎儿做出复杂的医疗决定，这些决定反映了她个人、家庭或社会的价值观。5］．第一个问题是如何协调母亲和胎儿的利益。母亲和胎儿的利益通常是一致的，因为对妇女的适当照顾对胎儿的健康是必要的。这些兴趣在研究环境中可能出现分歧，特别是在研究不关注妊娠、分娩或胎儿健康的情况下[5］．虽然将孕妇纳入新药研究可能会导致胎儿伤害，但认识到将孕妇排除在研究之外也可能导致伤害是至关重要的[5］．排除孕妇参与研究是一个严重的伦理问题，因为缺乏对怀孕期间使用的药物、营养物质和疫苗的知识可能会对妇女及其胎儿造成潜在的伤害[5］．有许多妇女在长期服用药物后怀孕，尤其是意外怀孕[5］．其他人可能会生病，因此在怀孕期间需要药物治疗。因此，有必要通过研究药物的有效性来获得信息，以解决怀孕期间可能发生的或可能是怀孕所特有的医疗问题[16，17，18，19］．此外，超过80%的孕妇可能会服用未经安全性评估的药物[18］．

第二个担忧是孕妇是弱势群体，作为弱势群体存在潜在的伤害或剥削风险[17］．这一观点认为，在临床试验中适当纳入不同类别的人群，如婴儿、儿童、妇女或孕妇。然而，研究人员、研究发起人、研究伦理委员会和研究监管机构广泛接受(在原则上和实践中经常接受)，涉及儿童、一般妇女和特别是孕妇的研究，如果其目的主要是为了造福这些人群，并且具有很高的潜在利益可能性，则是道德的[20.，21，22，23，24］．还有一个额外的存在，胎儿可能会受到正在测试的调查产品的伤害。然而，孕妇及其胎儿应该及时获得安全、有效、基于证据的护理，并应被纳入临床试验(在这些试验中她们将受益，例如药物和疫苗)，除非有令人信服的科学或伦理理由不这样做[19，23］．

第三个原因是药物的药代动力学和药效学的改变可能导致药物的生物利用度不足。孕妇与非孕妇药代动力学差异影响药物生物利用度[10，11］．药代动力学参数有时增加，有时减少，有时保持不变，这表明直觉和临床经验都不可信[10，11］．如对母亲的治疗不足，则胎儿所接受的治疗剂量对母亲无益[19］．孕妇及其未出生胎儿是感染疾病风险较高的人群，许多孕妇在怀孕期间因各种适应症接受抗微生物药物治疗[25］．然而，目前使用的许多现有抗微生物药物缺乏充分的数据，无法充分说明以证据为基础的剂量建议或安全性、有效性和胎儿风险[25］．

妊娠期随机对照试验的伦理复杂性

即使有机会参加随机临床试验(rct)，在招募孕妇作为rct参与者方面也存在挑战[26］．许多评估合格的妇女可能没有被纳入研究，然而较高的评估但未被纳入率影响了进行产科试验的可行性(来自参与者相关、临床试验相关或研究者相关的偏差)和外部有效性[26］．在设计研究时也存在挑战。针对孕妇的小型、精心设计的I期安全性试验应与针对一般人群的III期疗效试验同时启动，因此只有当研究产品在(一般人群)男性和非孕妇中成功完成I期和II期时，才会启动招募女性的试验[16］．第二种选择是为嵌套在II期或III期试验后期的女性设计I期试验，加强对孕妇的监测[16］．

尽管越来越多的人认识到，在经常给孕妇开的药物的安全性和有效性方面的研究存在巨大差距，并对常规地将孕妇排除在研究之外的做法提出了质疑，但监管要求仍难以实现[27］．一个主要的障碍是对胎儿安全的考虑。然而，有一个合理的论点是，即使孕妇目前使用的许多药物实际上可能对胎儿是不安全的。5］．孕妇可能会无意中服用不安全或危险的药物，或可能避免服用所需的药物，这两种结果都可能对孕妇及其胎儿造成潜在伤害[28］．来自一般人群的关于安全性的数据可能不充分或不全面。例如，有关于ACE抑制剂在妊娠中期和晚期禁忌症的数据，但直到2006年的一份报告才有关于妊娠早期使用ACE抑制剂的数据[29]表明该药会增加胎儿心血管和神经系统异常的风险。

医学研究者面临的另一个障碍是对胎儿或母亲不利结果的风险。如果胎儿处于发育的关键阶段，药物会穿过胎盘，对胎儿的生长、结构和功能产生不可逆转的影响[5］．在考虑参与研究时，就像在治疗中一样，首要的担忧(对于提供者和研究参与者)是胎儿药物的安全性。然而，怀孕期间的环境、营养和其他健康因素会影响胎儿的生长发育。这种风险增加了研究界不愿将孕妇纳入临床调查的意愿。然而，这种保守的立场既不能提高胎儿的安全，也不能提高母亲的安全。此外，有证据表明，在一些研究中，这种对胎儿的风险可能被高估了。30.]在基因转移研究等其他研究中，潜在的好处可能远远超过这种风险[21］．

哺乳是在研究参与者的孕妇中使用研究产品的另一个关键考虑因素。对于临近足月的孕妇，有必要在哺乳期评估试验产品的安全性[31］．虽然大多数药物可以在母乳喂养期间安全服用，但婴儿中毒的潜在风险确实存在，因为所有药物(在某种程度上)都会排泄到母乳中[31］．分泌发生的程度取决于药物内部的变化(如剂量)、药物间的变化(如药物的化学特性)和宿主因素(如胎龄、怀孕或产褥期的母体药代动力学以及药物结合和代谢)[31］．合理的风险评估是重要的，以平衡母乳分泌的毒性风险与(研究)和哺乳的潜在益处，因为母亲和孩子的健康潜在益处都是显著的。

监管环境不支持对孕妇进行研究

孕妇在临床研究中的代表性持续不足的不同原因之一是，指导方针在是否(以及何时)应将孕妇纳入临床研究以及如何使其纳入公平方面含糊不清[30.，31，32，33，34］．许多指导方针目前采取的立场是，公平意味着需要证明将孕妇排除在研究之外是合理的，除非有令人信服的“科学理由”排除她们[33，34，35］．默认的方法应该是研究人员和RECs将怀孕视为一个案例，以避免不公平的排斥[5，34]，特别是考虑到现实生活中的影响是，很少有药物被批准在怀孕期间使用，而且可能要过很长一段时间才能评估处方药的致畸风险[5，34］．

对孕妇进行研究的双重效果和可容许性原则

双重效果学说(或原则)是指允许造成严重伤害，甚至造成死亡的行动，作为旨在促进某种良好目的的行动的意外后果或副作用[36，37］．根据双重效果的原则，有时可容许将造成损害作为带来良好结果(或结果)的副作用(或“双重效果”)，即使不容许将造成这种损害作为带来相同良好结果的预期手段的一部分[36，37］．四个应用双重效应原理应满足条件[37): 1)“行为本身必须在道德上是好的，或者至少是无所谓的”。关于怀孕的研究，需要研究产生药物的信息，以解决孕妇、未出生的孩子或新生儿的疾病(使其成为一个好的结局或结果)。同样，需要进行研究以评估妊娠期使用的许多药物的安全性，这些药物目前正在使用中，没有充分的数据表明它们对孕妇或未出生婴儿的有效性或安全性。解决这一知识鸿沟的必要性使研究成为一种道德行为。2）“代理人可能不会积极地意愿坏影响，但可能会允许它”。如果一个人能够获得好的效果而不产生坏的效果，他就应该这样做，或者应该以这样做为目标，这样坏的效果往往是间接自愿的。36，37］．怀孕期间的治疗研究可能对母亲或未出生的婴儿造成甚至是潜在的伤害，即使这不是预期的结果。其他非治疗性研究可能产生关于怀孕状态的数据，这对母亲或未出生的婴儿是有益的。这些包括药代动力学研究。3）“好的结果必须至少像坏的结果一样立即(按照因果关系的顺序，尽管不一定是按照时间的顺序)从行动中产生”。对于妊娠期的研究，好的效果(妊娠期或新生儿疾病管理的数据或母亲和新生儿疾病预防的数据)是由行动(参与研究)直接产生的，而不是由坏的效果(参与研究的潜在风险和伤害)产生的。代理人(研究人员)不一定会使用坏的手段(参与研究)来达到好的目的(对母亲或婴儿有益的研究产出)。4)“好的效果必须足够令人满意，以补偿允许的坏效果。”关于妊娠或胎儿状况管理的有限数据证明了对妊娠进行研究的道德要求是合理的．

双重效应原理适用于妊娠期(尤其是一定程度上)关于胎儿和母亲“可接受风险”的治疗研究。研究解决母亲或孕妇或胎儿疾病，可能是有益的，作为主要的预期后果，可能导致母亲或未出生的婴儿的不良后果，作为意想不到的后果。主要目的是不引起这种伤害，然而这种伤害不可避免地会发生。挑战在于对妇女或胎儿的“可接受风险”没有明确的定义，这种不确定性本身被认为是一种风险，即使孕妇在某些情况下可能接受不确定性和风险，如果被邀请参加，可能也没有异议[5，34］．双重效果原则所规定的条件包括明确要求坏效果不是预期的效果，即使可以预见它会发生[36，37，38，39］．一个人可以正当地执行他预见会产生好的效果和坏的效果的行为，只要四个条件得到证实[38]:"行为本身从它的对象来看是好的，或者至少是无关紧要的;要达到好的效果而不是坏的效果；好效果不是通过恶效果产生的；这有一个相当严重的理由允许这种邪恶的影响"

对胎儿安全的担忧往往导致临床医生或患者避免治疗或对妊娠期间持续或出现的某些疾病治疗不足。但却无法治疗疾病也可以对妇女及其胎儿造成重大伤害，这种伤害可能远远超过怀孕期间使用药物可能带来的任何风险[5，34］．不大于最小风险通常被认为是参与研究的门槛，但关于如何将这一概念应用于孕妇研究的背景下，存在不确定性和实际挑战。这就要求制定一个标准，规定在决定是否纳入/排除孕妇时应适用的最低风险，即孕妇在其特定情况下将面临的潜在风险，而不是指整个孕妇的一般人群[5，34］．作为副作用而造成某种损害的正当理由，在相同情况下作为达到相同良好目的的手段而造成该损害的正当理由，可能并不充分[37，38］．这意味着并非所有关于怀孕的研究都是允许的，特别是非治疗性研究。研究人员和研究发起人不仅有责任考虑参与的潜在风险，还有潜在的排除风险(即如果孕妇和胎儿不被纳入研究，她将面临的风险)。此外，研究伦理委员会(RECs)应该考虑参与与不参与的潜在风险和潜在益处，不仅对母亲和胎儿(即对患有正在调查的问题的母亲)，而且对社会也有好处。RECs应要求研究人员证明，如果研究有可能使孕妇个人、胎儿、新生儿或孕妇作为一类参与者受益，那么为什么应该将孕妇排除在研究之外。其次，研究人员还应该证明，如果研究带来的风险大于最小风险，为什么孕妇应该被包括在内，即使研究对母亲和胎儿的好处是显著的。在这种情况下，以比例为前提的双重效果原则提供了指导，即收益不仅应该是显著的，而且应该超过潜在的风险。同样，如果对胎儿和孕妇的相对潜在收益和潜在风险不同，研究人员也应该证明参与研究可能导致的潜在风险和伤害。

妊娠期参与研究的伦理考虑的影响

在临床研究中，有几个因素导致不愿将孕妇纳入研究。其中包括对孕妇或其未出生婴儿的潜在伤害风险，对一般妇女或特别是孕妇生理复杂性的担忧，以及在与研究相关的风险和herms的不良事件中更高的法律责任[34］．此外，现有关于将孕妇纳入临床研究的政策和法规可能含糊不清，造成重大的不确定性，从而对研究造成障碍[34］．此外，如果拟议的研究参与者是孕妇，RECs可能经常超出监管要求。根据美国食品及药物管理局(FDA)的指引[40，41，42]，涉及孕妇或胎儿的研究应符合以下条件:应有足够的临床前研究[43，44，45]，包括对怀孕动物的研究和临床研究，包括对非孕妇的研究，以产生评估孕妇和胎儿潜在风险的数据;对胎儿的风险应完全是由对妇女或胎儿有直接好处的干预措施或程序造成的(或在没有潜在好处的情况下，对胎儿的风险不超过最小值，研究的目的是开发任何其他方式都无法获得的关键生物医学知识，潜在可预见的风险是实现研究目标的最小可能性。此外，该研究应对孕妇或胎儿有潜在的直接利益。《指南》中的条件满足双重效果学说的要求。

此外，亦有额外指引，以减少不必要的潜在风险及减少利益冲突[40，41，42］．准则要求，如果研究有可能只对胎儿产生直接利益，则应根据知情同意征得孕妇和父亲的同意，并应充分告知同意的每个人，研究对胎儿或新生儿健康的合理可预见的影响。进一步的要求是，参与研究的个人不应参与有关终止妊娠或确定新生儿生存能力的时间、方法或程序的决定。终止妊娠不应提供任何诱因。因此，根据上述食品和药物管理局的指导，可以在科学上适当的情况下进行研究，对非孕妇的临床前和临床研究为评估孕妇和胎儿的潜在风险提供了充分的基础。

研究的伦理必要性对研究参与的伦理考虑有影响，其中包括自主性、善行和正义(或公平包容)的考虑。考虑到怀孕期间参与研究的文化观点可能对孕妇参与研究构成重大障碍，RECs应领导战略，使社区作为利益相关者参与，协调文化规范和信仰与支持在怀孕期间进行研究的需求和理由的伦理和临床基本原理。为了优化孕妇参与研究的潜在利益，还需要解决共同同意研究的问题。孕妇的自主权可能会受到文化规范的影响，例如在决策过程中需要寻求家庭成员(配偶或姻亲)的许可。如果这是在许多情况下发生的文化规范，那么将其他相关家庭成员的咨询和参与纳入参与研究的同意和登记过程是可以接受的。然而，最终的同意应由孕妇作出。此外，在可能的情况下，应尽早获得在怀孕后期(或分娩和产褥期)进行研究的同意，并可选择在怀孕后期重新进行研究。在怀孕早期开始讨论可能的研究参与的策略可以减轻对怀孕后期、分娩或产褥期胁迫的一些担忧。关于参与研究的可能性和机会的这类信息可作为产前保健期间健康教育讲座的一部分提供。

对孕期和新生儿重大疾病研究的启示

最后，在怀孕期间参与重大疾病的研究也带来了挑战[5，34］．危重患者经常接受急诊治疗，这影响了他们的认知能力(以及理解参与临床试验的公开信息的能力)。危急疾病和突发公共卫生事件等不确定情况加剧了将孕妇纳入研究的挑战。然而，在这种情况下的研究应该被RECs允许，如果潜在的利益证明潜在的风险是合理的[46]，临床均势[40］．后者意味着“临床研究人员对于试验中每个分支的比较治疗优点的真正不确定状态。”因此，从双重效应的原则来看，研究应该被认为是有益的(可能对母亲、胎儿或双方都有益)，应该有可接受的风险(应该有一个有利的收益-风险比)，应该有公平的受试者选择，潜在的风险在可行的最大程度上被最小化，参与的选项(决策)留给孕妇。

双重效果的学说(或原则)通常被用来解释伦理上的允许性，即导致严重伤害的行为作为促进某种良好目的的副作用。该学说假定，如果一个行为有两个结果(双重效果)，那么该行为的伦理性取决于哪一个结果是预期的，而哪一个是预期行为的副作用。这一学说指出，如果做一件道德上好的事情有道德上坏的副作用，那么只要坏的副作用不是预期的效果，那么做这件事在道德上是可以接受的，即使人们预见到坏的影响可能会发生，但它不是产生好结果的主要途径，这也是正确的。因此，有时道德上允许将造成伤害作为带来好结果的副作用(或“双重效应”)，如果这种伤害不是为了带来好结果，尽管不允许将造成这种伤害作为带来相同好结果的手段。在本文中，这一原则意味着参与孕妇或新生儿临床试验的研究可能会产生不良影响(对母亲、未出生婴儿或新生儿的研究相关伤害)。这种伤害的原因并不是招募参与研究的直接意图，即使这可能是怀孕和新生儿并发症研究的可预见结果。

双重效果原则必须满足四个条件才能适用。首先,内在的允许行为本身必须在道德上是好的，或至少是无关紧要的(中立或不受后果影响)。在本文的背景下，对妊娠和新生儿并发症的研究是必要的，以产生信息，通过确定或改进用于患有并发症的孕妇或新生儿的药物、程序或实践来改善这些疾病的管理。其次,必要性:代理人不应该积极地想要或打算坏的效果，如果代理人可以达到好的效果而没有坏的效果，代理人就应该这样做。第三,意向性:坏影响有时是可以预见的，但它既不是有意发生的，也不是有意产生好的结果或效果。不良影响可能被认为是间接自愿的，也就是说，可能是允许的、容忍的，但不是故意的。同时，好的效果必须至少从行动中立即产生(按照因果关系的顺序)。将这一前提条件与妊娠和新生儿并发症的临床试验联系起来，主要目的是生成数据，为妊娠或新生儿并发症的管理提供信息。考虑到其中许多可能是危重患者，可能会发生一些与疾病或其管理(即与疾病或其管理直接相关的风险)或与研究相关的程序(这可能是研究过程的必要组成部分)有关的可预见的风险和损害。在关于妊娠或新生儿并发症的研究中，与研究相关的危害是可以预见的，因为这些已知是由并发症本身、所使用的管理或所涉及的程序造成的。坏影响可能被认为是间接自愿的，也就是说，可以被允许、容忍，但既不打算发生也不产生好结果或效果，可能是产生好效果的行为的副作用。因此，好的效果必须由行动直接产生，而不是由坏的效果产生。否则，代理人将使用一个坏的手段来达到一个好的目的，这是道德上不允许的。好的效果不应该由坏的效果产生。 Accordingly, the research-related harms may arise out of the intention to permit research participation for the mother’s or newborn’s benefit, but the primary intention is not to cause or induce the occurrence of these risks and harms. In any case, research = related procedures, including a rigorous selection criterion, may be employed to reduce such harms to the research participants. The good outcomes (research benefits) do not result from the bad outcomes (the research-related harms). If the good effect were the direct result of the bad effect, then the agent would intend the bad effect in pursuit of the good outcome.

的条件比例双重效应学说要应用于妊娠和新生儿并发症的临床试验，必须满足好与坏之间的效应。好的效果必须足够令人满意，以补偿坏的效果的允许，好的效果必须超过坏的效果。因此，如果参与研究的预期收益远远超过潜在风险，那么关于妊娠或新生儿并发症的研究可能在伦理上是允许的。行为的道德性要求，只有当一个比例合理的理由补偿了允许可预见的坏结果作为实现好结果的副作用发生时，坏结果才被允许。研究的社会价值必须超过参与研究的任何潜在风险，临床研究才符合伦理[3.］．即便如此，研究程序也必须确保潜在风险被最大程度地降低，以使研究能够继续取得良好的效益-风险比[3.］．

研究可以为开发、设计、改进程序、药物或实践提供信息，从而改善妊娠或新生儿并发症的管理，因此此类研究具有内在价值。此外，研究可能产生有助于减少医疗保健提供者的沉默的数据，为孕妇和新生儿提供参与研究的潜在好处。有必要对孕妇进行研究，以便在怀孕期间为妇女提供有效治疗，促进胎儿安全(例如避免临床使用可能对发育中的胎儿有害的药物)，并减少次优护理造成的可避免的伤害(例如剂量不足)，因此有必要进行此类研究。即使这种研究参与可能涉及潜在的可预见的伤害，这种研究参与在道德上是允许的，因为主要目的不是诱导或造成这种伤害(因此它们不是主要打算发生)。相称性条件涉及确定损害的程度是否被提议的或预期的利益的大小充分抵消。有必要权衡对母亲和胎儿的潜在好处和潜在危害。对母亲或胎儿的直接利益(潜在利益)的可能性应该是参与的先决条件，特别是对于对参与者造成超过最小风险的研究，应该关注潜在的利益是否超过潜在的危害。

为此，应考虑和权衡孕妇、胎儿或新生儿的潜在风险，并在可能的情况下减轻风险，以便使妊娠和新生儿并发症的临床试验在伦理上是允许的。这与Walzer的论点是一致的[46双重理论效应的一个附加条件——即使这将涉及接受额外的风险(对母亲、胎儿或新生儿)或放弃一些利益(将潜在参与者排除在研究之外)，代理人也要尽量减少可预见的伤害。双重效应学说[38区别于直接代理而且有害的机构．在直接代理中，伤害可能会对一些受害者造成，至少部分是由于代理故意让个人参与某件事，以便通过他们如此参与来实现自己的目的(代理中，个人是有意的对象)。它也能识别有害的机构其中要么没有任何对受害者的意图，要么这样的意图不会对他们造成伤害。双重效果原则适用于善意行为者的行为结果，当不可能在不造成潜在伤害的风险下实现好的结果时，这些行为的副作用可能会造成严重的伤害，以实现高于道德重要性的好结果(与伤害或坏结果相比)[36，37，38，39］．因此，我认为这一原则适用于妊娠和新生儿并发症的治疗研究。虽然参与研究可能会造成伤害，但这种伤害不是研究者达到这一良好目的(参与研究对个人或产生科学知识的好处)的手段的一部分，它也不是有意发生或带来良好目的的工具。

我认为在有妊娠或新生儿并发症的参与者中进行临床试验在伦理上是允许的，这一论点得到共同规则(45 CFR 46)的指引支持[43］．对于涉及孕妇、胎儿或新生儿的研究，机构审查委员会只有在发现该研究符合联邦法规45 CFR 46子部分B中规定的监管批准标准时才会批准该研究的进行(45 CFR 46.204，“涉及孕妇或分娩前胎儿的研究”;45 CFR 46.205，“涉及新生儿的研究”;45 CFR 46.206，“分娩后涉及胎盘、死胎儿或胎儿材料的研究”。如果研究不符合45 CFR 46.204“涉及孕妇或产前胎儿的研究”规定的批准标准;45 CFR 46.205，“涉及产后胎儿的研究”;或45 CFR 46.206， "分娩后涉及胎盘、死胎儿或胎儿材料的研究"，机构审查委员会应发现"该研究提供了了解、预防或减轻影响孕妇或胎儿健康或福利的严重问题的机会";和"这项研究，如果得到联邦政府的支持，将根据45 CFR 46.207的规定，提交卫生与公众服务部部长的审查和批准。否则不被批准的研究本身甚至可能为了解、预防或缓解影响孕妇或胎儿健康或福利的严重问题提供了机会，在本文中，影响患有并发症的新生儿。因此，这样的研究可能具有内在的价值和必要性。 To assess the other preconditions of the double doctrine effect, (and in case the research study is not federally-funded), the institutional review boards have to co-opt obstetrician/ gynecology experts and an ethicist to recommend whether to approve the study as research that presents an opportunity to understand, prevent, or alleviate a serious problem affecting the health or welfare of pregnant women or fetuses (or in the case of the argument in this article, a serious problem of newborns). In that case,意向性而且比例由机构审查委员会进一步评估。

因此，双重效应学说要适用于妊娠和新生儿并发症的研究，需要考虑以下问题，反对者可能会提出这些问题作为反对妊娠或新生儿并发症临床试验的理由:行为本身是好的还是道德上允许的?坏影响是不可避免的吗?坏效果是达到好效果的手段吗?好的影响是否大于坏的影响?如果不能恰当地回答这些问题，就会导致对双重效应学说的批评(在这种情况下，妊娠或新生儿并发症的临床试验在伦理上是不允许的)。为了支持相反的观点，个人应对其行为的所有预期后果负责。如果一个人可以预见到行为的两种后果，那么他就必须为这两种后果承担道德责任，而不是声称他们并没有故意造成这种不良后果。有一种观点认为，意图无关紧要，通过观察执行者的意图来决定行为的正确或错误是草率的道德。为了支持这种论点，有些行为在客观上是对的或错的，而做这些行为的人的意图是无关紧要的。因此，如果声称双重效果原则表明，只要代理人仅仅是促进良好结局的可预见的副作用，那么它们可能会允许带来有害影响，这可能是一种误解。 A second misinterpretation concerns the permissibility of causing a harm as a merely foreseen side effect of pursuing a good end and impermissibility of causing the same kind of harm as one’s end. Some philosophers argue that if an agent recognizes that a certain consequence will inevitably follow from a contemplated action, then in performing the action the agent must be intending the consequence. Others argue that the doctrine fails to delineate a practicable criterion for marking off the intended from the merely foreseen. It is widely accepted that it is wrong to aim to produce harm to someone as an end. The principle presupposes that agents do not aim to cause morally grave harms as an end, and guides decisions about causing harm in pursuing a morally good end.

对双重效应的第三个误解是，错误地保证，只要满足比例性条件，伤害最小化，代理人就会执行他们的行为，只要他们的最终目标是一个通常值得追求的好目标(具有高价值)。这可能还不够。例如，造成伤害也不应该被认为是行为人达到这一良好目的的手段之一，它不应该是旨在实现良好目的的手段或行为。因此，道德上不允许允许造成某种伤害的行为(只是)因为这些伤害不是行动者的最终目的，或者是令人遗憾而不是受欢迎的。在我的论点的背景下，潜在的与研究相关的伤害是遗憾地产生的，只是为了产生一个好的结果(从参与研究中获得个人或社会利益)，这是双重效应学说所禁止的。这是因为这种与研究相关的伤害是作为代理人实现良好目的(孕妇或新生儿参与临床试验的研究收益)的手段之一而造成的。即便如此，一些人认为，有意后果和仅仅是可预见后果之间的区别可能并不具有道德意义。

作为对上述对双重效果原则适用的批评的反诉，如果所讨论的行为在道德上是允许的，则必须满足四个前提条件。第一，所设想的行为本身要么是道德上好的，要么是道德上无关紧要的;第二，不好的结果不是直接故意的;第三，好结果不是坏结果的直接因果结果;第四，好的结果要与坏的结果“成比例”。在满足这些条件的情况下，所考虑的行动在道德上是允许的(在这种情况下允许对妊娠或新生儿并发症进行临床试验)，尽管结果不好(对研究参与者或未出生的婴儿有潜在伤害)。此外，该学说针对的是出于善意的行为者，他们在寻求追求道德上正确的行为时，质疑他们在追求一个好的结果，特别是一个高于道德重要性的好结果的过程中，是否可能造成严重的伤害，因为如果没有作为副作用的伤害，就不可能实现好的结果。而且，双重效应的应用总是以满足某种比例条件为前提。同样地，双重效应的公式应要求促进好的结果的价值超过有害副作用的不价值。即使在这种情况下，双重效应学说也没有提到，在这种情况下，作为达到良好目的的一种手段，小的伤害是可以被允许的。

此外，大多数行为都有好的和坏的结果。坏结果可能是可以预见的，但并非有意为之。产生坏结果的行为本身可能在本质上并不是错误的。好的结果可以由行为直接产生，而不是由坏的影响产生。好的结果可能足以弥补坏的结果。因此，双重效应学说表明，只要意图不是造成负面结果，具有负面结果的行为是可以接受的。此外，绝对禁令是关于故意的行为。该学说是关于一个人不做什么而允许什么，并承认行为可以产生多种结果或影响，有些是有意的，有些是无意的。这一论点是由观察到的情况支持的，我们总是会遇到道德困境，不能做好事而没有坏或有害的后果。故意做坏事总是错误的，即使意图是带来一些好的东西。 However, it is sometimes right to do something good even if we know that something bad may result as unintended consequences. Thus, an action which in itself is good, having two effects, an intended (even if otherwise not easily attainable) good effect and a foreseen bad effect is licit, provided there is proportion between the intended good and permitted bad outcome. When there is a clash between the universal norms of “do good” and “do no evil,” the question arises as to whether the obligation to avoid evil necessitates one to abstain from doing the good thing so as to prevent or avoid a merely permitted though foreseen concomitant evil. One need not always need to abstain from the good action that has foreseeable bad effects, depending on other certain moral criteria explained by the principle of double effect. Thus, right-intention and proportionality-intention matter if the doctrine of double effect is to be licitly applied. Thus when an act intended to have good effects can only achieve this at the risk of causing a bad or harmful effect, this ethically may be permissible, if the action itself is good, the intention is solely to produce the good effect, the good effect is not achieved through the bad effect, and there is sufficient reason to permit the bad effect.

双重效应学说可以用于论证对妊娠或新生儿并发症进行临床试验的伦理容许性。援引双重效果学说涉及到一个比较判断，也就是说，主张一种主张，在促进一个好的目的时，作为副作用可能被允许带来的伤害，作为达到同一个好的目的的手段，是不可能被允许带来的，而好的目的不可能没有一些意想不到的有害副作用而实现，但伤害应该比行动的预期收益小得多。因此，研究者的意图、动机和态度是决定一项行动的伦理允许性的重要考虑因素(在本例中，允许孕妇或患有并发症的新生儿参与研究)，而不仅仅是行动的后果(可预见的社会、科学或参与者从参与研究中获得的收益以及可预见的或可预见的潜在研究相关危害)。在本文的背景下，未来研究者的动机和意图，应该合理地表明他们已经考虑并有应急计划，以减少参与妊娠或新生儿并发症临床试验的研究可能导致的潜在危害。行为的本质和达到目的的手段都很重要。参与研究的有害影响在道德上是允许的，只要它不是有意的，只是作为有益行为的副作用出现，有害影响不是实现有益行为的手段，坏或有害影响与好效果不成比例。因此，一个人不应该以邪恶的意图行事。一个人应该打算得到好的结果，但应该(准备)容忍坏的或有害的结果。好的效果不应该是坏的效果的结果，有害或坏的效果的发生应该有一个相应的原因。因此，坏的意图不应该是达到好结果的手段。 A good effect that is intended may come along with it a bad effect, which may be reasonably foreseen, yet this does not render the act impermissible if the bad effect is not intended, does not arise from the bad effect, or is not out of proportion to the good effect.

不适用。

食品药品监督管理局:

食品和药物管理局

IRB:

机构检讨委员会

PK:

药物动力学

相关的:

随机临床试验

矩形:

研究伦理委员会

作者非常感谢韦尔奇图书馆访问约翰霍普金斯大学的电子资源，并感谢手稿同行审稿人的建设性意见。

作者没有得到专门的稿费。

作者及隶属关系

1. 马凯雷雷大学卫生科学学院，妇产科，乌干达坎帕拉7072号信箱

   Dan Kabonge Kaye

2. 约翰霍普金斯大学伯曼生物伦理学研究所，美国巴尔的摩市阿什兰大道1809号，2205

   Dan Kabonge Kaye

贡献

DKK构思构思，进行背景阅读和文献检索，查阅文献，起草手稿，批准最终版本。

相应的作者

对应到Dan Kabonge Kaye．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他没有竞争利益。

出版商的注意

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