儿童链球菌后反应性关节炎:不同于急性风湿热

关于链球菌后反应性关节炎(PSRA)是一个单独的实体还是急性风湿热(ARF)谱系中的一种疾病，存在争议。我们认为PSRA是一个独特的实体，在本文中，我们回顾了PSRA和ARF之间的实质性差异。我们展示了PSRA与ARF的人口学、临床、遗传和治疗特征的差异。我们回顾了试图将PSRA患者与ARF患者分类的诊断标准和回归公式。这些发现的重要意义可能与PSRA后预防性抗生素的问题有关。然而，未来的试验将有必要最终回答这个问题。

1例8岁男童，既往健康，右髋关节疼痛史3周，右膝关节疼痛史1周，无发热就诊。一个月前他被诊断出患有链球菌性扁桃体炎。对于他的关节症状，他接受了三周的乙酰水杨酸治疗，但收效甚微。既往无个人或家族关节炎史。

经检查，右髋关节和右膝关节均有关节炎。未见边缘红斑、舞蹈病、皮下结节或心脏杂音。全血计数正常，红细胞沉降率(ESR)为40 mm/hr，抗溶血素O (ASLO)水平为700 IU/mL。超声心动图正常。

诊断结果是什么?推荐的治疗方法是什么?

一名12岁女童，既往健康，因左膝疼痛及发热2天就诊于急诊室，住进儿科病房作进一步评估。一个月前她被诊断出患有链球菌性扁桃体炎。在检查中，她患有左膝关节炎，没有其他明显的发现。患者全血细胞计数正常，ESR为90 mm/hr, ASLO水平为800 IU/mL。

膝关节抽吸完成:滑液中有50,000个白细胞/毫米^3.以中性粒细胞为主。在医院住院一天后，左膝关节炎消失，左髋关节关节炎被检查出来。她还继续发烧。

诊断结果是什么?推荐的治疗方法是什么?

1例6岁女童，既往健康，因左膝疼痛4天就诊儿科门诊。患者发病时无发热，近一个月无扁桃体炎病史。无外伤史。在检查中，她患有左膝关节炎，没有其他明显的发现。患者全血计数正常，ESR为60 mm/hr, ASLO水平为600 IU/mL。

膝关节抽吸:滑液中有10,000个白细胞/毫米^3.以单核细胞为主。在随访中，没有其他关节参与。

诊断结果是什么?推荐的治疗方法是什么?

感染后关节炎

感染后关节炎的定义是在身体其他部位感染期间或感染后不久发生的关节炎，但其中的微生物无法从关节中恢复[1］．

与幼儿感染后关节炎相关的经典病原体是肠道病原体:沙门氏菌，志贺氏菌，弯曲杆菌而且鼠疫．沙眼衣原体是一种生殖器病原体，也已知会导致这种情况[2］．当这些病原体涉及，关节炎被称为“反应性关节炎”(ReA)。ReA患者通常HLA-B27阳性，临床表现与其他脊椎关节病相似。

其他感染和感染后关节炎是由病毒感染引起的风疹、腮腺炎、乙型肝炎和细小病毒)，生殖道支原体，解脲支原体，肺炎衣原体，淋病奈瑟菌，以及接种一些活疫苗。与β-溶血性A群链球菌(GAS)相关的感染后关节炎是本文的重点。

链球菌感染后关节炎

咽喉感染GAS后与关节炎相关的经典情况是急性风湿热(ARF)。ARF的诊断主要建立在临床基础上。最初的临床表现描述，现在被称为“琼斯标准”，由琼斯于1944年发表，最近一次修订是在1992年。主要标准(表1)包括心炎、多发性关节炎、舞蹈病、边缘红斑和皮下结节。次要标准包括关节痛(仅当关节炎不存在时计算)，发烧，急性期反应物升高和心电图显示PR间隔时间延长。如果有先前感染过GAS的证据支持，则出现两种主要表现或一种主要表现和两种轻微表现表明极有可能发生ARF [3.］．

自1959年以来，有报道称患者表现为感染后关节炎，但不符合经典的Jones标准[4］．这种情况被称为链球菌反应性关节炎(PSRA)。PSRA是否是一个不同于ARF的实体的问题尚未完全得到回答。有一些PSRA后出现心炎的报道，提示PSRA可能是ARF谱系的一部分[5，6］．然而，由于PSRA和ARF之间存在实质性的临床、免疫和遗传差异，我们认为PSRA是一个独特的实体[7- - - - - -9］．本文将对PSRA的实体及其与ARF的主要区别进行综述。

PSRA的人口学特征

PSRA的年龄分布呈双峰分布;高峰出现在8-14岁，另一个在21-37岁。相比之下，ARF在儿童期12岁左右出现单峰，ReA在27-34岁出现单峰[10］．在所有年龄组中，男女受影响程度相同。

PSRA的临床特点

与咽喉感染有关的疾病发作

PSRA和ARF患者都有关节炎，在GAS咽炎/扁桃体炎发作后无症状间隔。在ARF中，关节炎通常发生在GAS咽炎后10-28天，而在PSRA中，关节炎出现在较短的“潜伏期”后，大约在感染后7-10天。Simonini等人描述了52例小儿PSRA患者，这些患者在咽炎后4-12天出现关节炎[11］．

联合参与(表2）

PSRA关节炎是累加性和持续性的，可累及大关节、小关节或中轴骨骼。ARF的关节炎是迁移性和短暂性的，通常累及大关节(可累及小关节和轴向关节，但不常见)。在Barash等人的一项研究中，159名小儿PSRA患者与68名ARF患者进行了比较[12］．79%的ARF患者患有移动性关节炎，而PSRA患者为33%;40%的ARF患者患有对称性关节炎，而PSRA组为22%。在另一个系列中，van Bemmel等人描述了60名患有PSRA的成年患者[13］．23%的患者有小关节受累;大关节累及者占58%，两种关节均累及者占18%。60%为对称分布。上肢关节受累18%，下肢受累50%，两者均受累32%。Risse等人描述了21例患有PSRA的儿童患者，其中57%患有髋关节关节炎，43%患有膝关节和/或踝关节关节炎;95%为单性关节炎，5%为寡性关节炎[14］．所有患者的关节炎均无迁移性。在Simonini等人的队列中，有19名儿童发现了累及一个大关节的单关节关节炎，29名儿童发现了累及2或3个关节的关节炎[11］．非迁移性关节炎37例。

Mackie等人。[10]使用严格的纳入标准对Medline进行了系统搜索。他们确定了1982年至2002年间发表在文献中的188例PSRA病例，包括成人和儿童。82%的患者患有非迁移性关节炎，23%的单性关节炎，37%的少性关节炎和37%的多性关节炎。41%的人患有对称性关节炎。最常受累的关节是膝盖、脚踝、手腕和臀部。9例患者有腱鞘炎。

炎症的实验室标记

巴拉什等人。[12]表明ARF患者的ESR和c -反应蛋白(CRP)水平明显高于PSRA患者(分别为57和2.3)(分别为92.2 mm/h和10.7 mg/dL)。

对治疗和复发的反应

ARF关节炎对乙酰水杨酸或萘普生等非甾体抗炎药有显著反应。相比之下，PSRA的反应要温和得多[7］．Barash等人报道，ARF患者治疗后关节炎的缓解时间平均为2.2天，而PSRA组为6.9天[12］．ARF组的复发率为7%，而PSRA组为21%。van Bemmel等人在其成年PSRA队列中描述了关节症状平均持续9.7周[13］．在Risse等人的队列中，33%的PSRA患者在随访6周后继续患有活动性关节炎[14]，而Simonini等人报告的症状缓解的平均持续时间为54天[11］．一些患者在急性期可能受益于皮质类固醇治疗。

PSRA的诊断

Ayoub等人提出了以下诊断标准[15]:

1.急性起病的关节炎，对称或不对称，通常不迁移，可影响任何关节，持续或复发。在最好的情况下，关节炎对水杨酸盐或非甾体抗炎药反应不佳。

2.先前有GAS感染的证据。

3.不符合ARF诊断的改良Jones标准。

最近，Barash等人提出了一个基于四个显著诊断鉴别器的回归数学公式来区分ARF与PSRA [12]:

-1.568 + 0.015 × ESR + 0.02 × CRP - 0.162 ×关节症状消退天数- 2.04 ×关节症状恢复(是= 1，否= 0)

如果结果大于0，则将患者归为ARF;否则患者被归类为患有PSRA。该公式对PSRA的正确分类敏感性为79%，特异性为87.5%。

既往链球菌感染的诊断

为了诊断PSRA，既往GAS感染的证据是必要的。可通过咽喉培养或快速抗原检测试验(RADT)进行微生物学确认。然而，喉培养和RADT都不能区分真正的GAS感染和携带者状态，后者可在高达15%的学龄儿童中发现[7］．

血清学测试是确认近期GAS感染的另一种方法。在怀疑患有PSRA的患者中，抗链球菌抗体滴度升高或增加对于确定先前的GAS感染有价值。最常用和市售的抗体测定方法是抗溶血素O (ASLO)和抗脱氧核糖核酸酶B(抗dnase -B)。

ASLO滴度大约在1周后开始上升，并在最初的GAS感染后3至6周达到峰值。Anti-DNase-B滴度在感染后1-2周开始上升，6-8周达到峰值。两种检测的滴度升高可能在GAS感染后持续数月甚至数年。

在儿童人群中使用抗链球菌抗体滴度来确定先前的GAS感染的一个问题是学龄儿童中这些抗体的正常水平高于成人[16］．抗链球菌抗体滴度的临界值可被认为是诊断儿童GAS感染的指标尚不清楚。抗dnase - b的ASLO临界值范围为300-800 IU/ml和200-800 IU/ml。一些研究要求滴度显示显著的纵向变化。例如，Jansen等人要求ASLO滴度增加26%，anti-DNase-B滴度增加14%才能纳入研究队列[8，10，14］．

有人建议，在初次检测后2-3周，如果ASLO滴度高于当地实验室标准的2个标准差，或ASLO滴度重复增加2倍，则证实最近感染了链球菌[8，10，14］．

虽然GAS是被描述为引起PSRA的主要病原体，但其他非A组链球菌(NGAS)，包括C组和G组，也与PSRA有关[10，17］．Jansen等人提出通过咽喉感染后4-10周的ASLO/anti-DNase-B比值来区分PSRA患者的GAS和NGAS感染。小于1.4的比值表明是GAS引起的，大于1.5的比值表明是ngas引起的PSRA [18］．

PSRA中的遗传标记

关于ARF和PSRA与II类HLA-DR抗原的关系，有几项相互矛盾的研究。Ahmed等人发现，与健康对照组和ARF患者相比，PSRA患者中HLA DRB1*01的频率增加[9］．在ARF患者中，与对照组相比，HLA DRB1*16等位基因的频率增加。这种关联可能表明，PSRA的病因学，如ARF，可能与某些II类HLA等位基因的遗传有关。相比之下，Simonini等人在25例ARF患者、34例PSRA患者与健康对照组之间未发现HLA DRB1各种等位基因(包括DRB1*01和16)频率的显著差异[19］．

在一项对以色列患者的研究中，Harel等人。20.]的研究发现，有ARF病史的患者中表达D8/17抗原的B细胞比例明显高于对照组。随后，同一组研究了与对照组相比，PSRA患者B细胞上D8/17异体抗原的存在[21］．PSRA患者与对照组之间抗原表达有微小但显著的差异，但两组之间有显著的重叠。此外，D8/17阳性细胞百分比与诊断时间呈弱负相关。因此，目前尚不清楚这种异体抗原表达是否真的是一种遗传标记，还是由感染诱导和调节的。

PSRA的心炎

关于PSRA对心脏的影响，有相互矛盾的报道。De Cunto等人描述了12名被诊断患有PSRA的儿科患者[6］．该组中有1例患者在首次发作18个月后出现典型的ARF伴瓣膜炎。类似地，Ahmed等人描述了25例小儿PSRA患者，其中1例在关节炎发病9个月后出现心肌炎[9］．Moorthy等人在一项回顾性研究中描述了40例患有PSRA的儿科患者[22］．基线时，18% (n = 7)的超声心动图显示轻度二尖瓣和/或主动脉瓣不全或二尖瓣脱垂，2例基线超声心动图正常的患者在随访12个月后可能出现左心室收缩功能不全、二尖瓣、三尖瓣和肺功能不全。还有其他病例报告和PSRA患者的小系列心肌炎[5］．

相比之下，JM van Bemmel最近描述了60名被诊断为PSRA的成年患者，他们没有接受抗生素预防治疗[13］．在平均8.9年的随访后，与对照组相比，没有增加心脏瓣膜疾病的风险。

同样，Simonini描述了52名患有PSRA的儿童;所有患者均接受抗生素预防治疗一年[11］．在中位随访8年之后，没有患者出现临床或超声心动图证据显示有瓣膜疾病或心脏受累。

巴拉什等人。[12]描述了152例小儿PSRA患者，随访时无一例发生心炎[12］．尽管有Jones标准，但仅讨论心脏炎的物理表现作为主要诊断标准，所有怀疑患有ARF或PSRA的儿童都应进行超声心动图检查。

PSRA中的抗生素预防

急性肾衰患者建议长期使用二级抗生素预防。因此，PSRA患者出现二级预防的问题。2009年，美国心脏协会(AHA)的科学声明建议，患有PSRA的患者应仔细观察几个月，以寻找心脏炎的临床证据[7］．他们建议二级预防在症状出现后一年，如果没有心脏炎的证据，就停止。如果检测到瓣膜疾病，患者应被归类为ARF，并应继续接受二级预防。然而，这一策略的有效性还没有得到很好的证实。本建议的证据级别(LOE)为C——“仅为专家、案例研究或护理标准的共识意见”，IIb——有用性/有效性——证据/意见尚不明确。

回到案例

案例1

该男孩表现为附加性关节炎，临床和血清学证据表明既往有链球菌感染，但不符合Jones标准。可能的诊断是PSRA。根据美国心脏协会的建议，该男孩应在临床和超声心动图上评估心脏炎的迹象，并使用预防性抗生素治疗一年。经过一年的治疗，该男孩应再次评估是否有心脏炎的迹象。如果未观察到心脏炎，应停止抗生素预防。

案例2

在这种情况下，女孩，首先表现为发烧和单关节炎。最重要的是要排除化脓性关节炎，必须进行滑液抽吸，并开始抗生素治疗。后来她的关节炎变成了移动性的。因此，她符合Jones诊断ARF的标准，其中一个主要标准(迁移性关节炎)和两个次要标准(发烧和ESR升高)。根据美国心脏协会的建议，女孩应该开始长期的二级抗生素预防。

案例3

在本例中，该女孩表现为反应性关节炎，没有明确的链球菌感染证据。该女孩没有临床扁桃体炎，基于单个ASLO值的PSRA诊断是有问题的。应评估她是否有心炎的临床和超声心动图征象，并应在2-4周内重复测量ASLO。如果ASLO滴度显示增加，则应按病例1处理。如果ASLO滴度没有增加，她可能没有PSRA，我们认为抗生素预防是不合理的。

基于几乎所有病例的临床表现、对治疗的反应和缺乏心脏受累，目前的知识支持PSRA与ARF不同的概念(表2)3.)．目前尚不确定心炎是否是PSRA的晚期后遗症，以及是否应该对PSRA患者进行抗生素预防。由于目前支持PSRA预防的证据水平较低，需要以随机安慰剂对照试验的形式进行进一步研究。

投票:

抗溶血素O

东盟地区论坛:

急性风湿热

PSRA:

链球菌感染后肾小球;反应性关节炎

意图:

反应性关节炎

气体:

A组β溶血性链球菌

c反应蛋白:

c反应蛋白

RADT:

快速抗原检测试验

DNase-B:

脱氧核糖核酸酶B

啊哈:

美国心脏协会。

作者及隶属关系

1. 以色列卡法萨巴梅尔医学中心儿科儿科风湿病科和以色列特拉维夫大学萨克勒医学院

   Yosef Uziel & Liat Perl

2. 以色列希伯来大学雷霍沃特卡普兰医院日间门诊儿科风湿病科

   Judith Barash

3. 以色列耶路撒冷Shaare Zedek医疗中心小儿风湿病科

   菲利普·J·哈克斯

4. 克利夫兰诊所凯斯西储大学勒纳医学院，美国克利夫兰

   菲利普·J·哈克斯

相应的作者

对应到Yosef Uziel．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

参与文献综述，撰写稿件。LP参与文献综述和稿件撰写。JB参与了文献综述和手稿的撰写。PJH参与文献综述和稿件撰写。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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