脊髓性肌萎缩症的治疗进展:肌肉萎缩症和神经退行性疾病的前景

神经学研究与实践体积4，文章号:2(2022）引用本文

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摘要

背景

近端脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗方法在过去十年中得到了很大的发展和改进。Nusinersen/Spinraza™作为一种反义寡核苷酸疗法，Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™作为一种基于aav9的基因疗法，Risdiplam/Evrysdi™作为一种pre-mRNA剪接的小分子修饰剂的引入，为干扰神经退行性疾病设定了新的标准。

主体

SMA的治疗方法旨在通过修饰pre-mRNA剪接和增强生存运动神经元(SMN)蛋白的表达来干扰疾病的细胞基础，SMN蛋白在这种疾病中仅低水平表达。相应的策略也可应用于其他由功能突变的功能丧失或毒性获得引起的疾病机制。SMA疗法的开发基于细胞培养系统和小鼠模型的使用，以及创新的临床试验，其中包括最初在临床前研究中引入和优化的读数。本文第一部分对此进行了总结。第二部分讨论了肌萎缩性侧索硬化症、肌肉萎缩症、帕金森症和阿尔茨海默病的当前发展和前景，以及引入基于rna的疗法和针对这些疾病的基因疗法需要克服的障碍。

结论

基于rna的疗法为复杂神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症、肌肉萎缩症、帕金森症和阿尔茨海默病的治疗提供了机会。这些治疗SMA的新药的经验，以及AAV基因治疗的经验，可以帮助拓宽目前干扰神经退行性变病理生理机制的方法的范围。

背景

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常染色体隐性遗传致死性小儿神经肌肉疾病的最常见形式。它是由基因的纯合功能丧失(LOF)突变引起的存活运动神经元1 (SMN1)基因(170]在人类第5染色体上(5q13.2)。因此，到目前为止，治疗方法主要集中在恢复SMN的表达。人类5号染色体上的特殊结构SMN基因(SMN2)负责细胞生产低水平的SMN蛋白，不足以维持运动神经元的结构和功能。SMN2不同于SMN1通过外显子7的单一C到T转变，导致外显子7的跳跃增加[180，206］．因此，抑制该外显子的选择性剪接和基于aav9的基因治疗增强SMN蛋白在运动神经元中的表达，已经成功治疗了该疾病中的运动神经元退行性变。

蛋白表达的恢复也是杜氏和贝克尔型肌营养不良症治疗发展的中心目标[52，72，155］．因此，基于寡核苷酸的疗法以及基因疗法目前正在这些疾病中进行测试。此类治疗的经验正在迅速发展，这也对其他神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的治疗发展产生了影响。寡核苷酸疗法不仅能增加SMN等蛋白质的表达，还能抑制其他神经退行性疾病中具有病理功能的突变蛋白的表达。这为干扰其他神经退行性机制提供了进一步的技术机会。

本文综述了反义寡核苷酸(ASO)和基因治疗SMA的进展，基于PubMed.gov上的文献搜索和已发布的数据https://clinicaltrials.gov．第二部分讨论了与这些治疗其他神经退行性疾病和肌肉营养不良的方法的进一步发展相关的机遇和挑战。

脊髓性肌萎缩症(SMA):疾病机制和治疗靶点的确定

脊髓性肌萎缩症(SMA)的疾病表现及分类

严重形式的脊髓近端肌肉萎缩，又称韦氏病[122，123，316]，是最常见的单基因致死性小儿神经肌肉疾病。还存在一种较轻的近端脊髓肌萎缩，最初被认为是一种独特的神经系统疾病[160］．然而，在发现潜在基因缺陷后[170]，很明显，这两种疾病都是由基因的纯合缺失引起的存活运动神经元1(SMN1)基因在人类染色体5q13.2上。所有形式的5q-SMA(1-4型)在全球的发病率为1/6000-10,000 [77，229，231，305］．SMA为常染色体隐性遗传。脊髓运动神经元功能障碍和丧失是导致衰弱和萎缩的最突出的病理特征，特别是在近端肌肉群和呼吸衰竭。

根据疾病的发作和严重程度，SMA分为四种类型，从最严重的1型到中间的2型，以及较轻的3型和4型(成人发病)[69，70，78，230］．这种分类主要集中于已实现的运动里程碑，缺点是不同类型之间经常重叠。因此，还引入了一种额外的分类来涵盖治疗后临床表型的动态变化。这一新分类区分了不坐者(1-2型)、坐者(2-3型)和走路者(3-4型)[197]，汇总见表1．

表1 SMA患者疾病严重程度的新分类根据[69，78，230]并适应于[70］

全尺寸表

SMA基因

这两个存活运动神经元基因:SMN1而且SMN2

人类携带两个SMN基因(SMN1而且SMN2)位于第5q染色体上的一个重复区域内。的纯合缺失或突变SMN1引起SMA，而损失SMN2通常与疾病无关在进化过程中，基因的复制SMN基因出现在非人类灵长类动物阶段[251］．在实验小鼠和其他啮齿类动物中Smn基因没有复制[263，264］．SMN1而且SMN2只在几个核苷酸上有所不同。特别重要的是着丝粒外显子7的C向T转变SMN2这会导致外显子7的选择性剪接。大部分来自SMN2基因缺乏外显子7编码域，导致只有5-10%的全长SMN蛋白，而100%的全长SMN蛋白来自SMN1成绩单(无花果。1）．因此,SMN2只能部分补偿SMN1损失(180，206，207］．大多数SMA患者携带2-3个SMN2副本。与完整的健康对照相比，这允许细胞产生约10-30%的全长SMN蛋白SMN1基因复制。因此,SMN2拷贝数是SMA疾病严重程度最重要的遗传修饰因子[85，319］．

重度SMA患者大多存在基因纯合子缺失SMN1而大多数SMA 2型和3型患者表现为纯合子缺失SMN1由于一种基因转换SMN1成SMN2［37，318］．基因转换是一个常见的原因SMN2基因拷贝数变异，增加SMN2基因拷贝数从2到3或4 [40］．四份SMN2通常产生足够的功能性SMN蛋白用于较轻的疾病表型[85，185]在SMA 3型患者中。

在大约5%的SMA患者中，点突变被检测到SMN1基因主要位于外显子6和7 [320］．这种情况被称为“复合杂合子”——一个等位基因缺失/转换，另一个等位基因点突变。

除5q-SMA外，还存在其他形式的脊髓性肌萎缩，根据疾病表型和遗传遗传可分为以下几类:常染色体隐性和常染色体显性远端脊髓性肌萎缩(dsma);常染色体显性近端脊髓肌萎缩;常染色体隐性非5q脊髓和球部肌肉萎缩;x连锁隐性SMAs。

SMA中的遗传修饰

淋巴母细胞总RNA转录组范围的差异表达分析，来源于SMN1疾病表型不一致的-缺陷兄弟姐妹，揭示了疾病严重程度与Plastin 3 (PLS3)表达之间的显著相关性[224］．PLS3映射到Xq23 [282］．该基因位于x染色体上，是SMA的性别特异性修饰子。塑蛋白在进化上是保守的，是肌动蛋白细胞骨架的调节剂。因此，它们在细胞迁移、黏附以及外吞和内吞作用中发挥重要作用[321］．SMA中的其他遗传修饰物包括神经钙蛋白delta (NCALD)和钙调神经磷酸酶样EF-hand蛋白1 (CHP1)。这两种蛋白质都扮演Ca的角色^{2 +}-传感器和Ca^{2 +}-结合蛋白[124，143，246］．所有这三种SMA保护性修饰剂在剪接体snRNPs的组装中都不活跃。由于它们参与调节各种细胞过程，包括在smn缺陷细胞和动物模型中挽救受损的内吞作用[64，124，143，246]，这些SMA修饰剂变成了潜在的治疗靶点。

SMN的细胞和分子功能

SMN蛋白普遍表达，不仅在神经系统中发现，特别是在运动神经元中。SMN在介导剪接体snRNP组装的蛋白质复合物中起作用[91，176，194，233］．经典Smn基因敲除小鼠导致早期胚胎致死[264]，这与Smn在所有细胞类型中作为pre-mRNA处理的必要细胞蛋白的基本作用是一致的。小鼠内源性基因纯合敲除Smn加上2个转基因人类副本SMN2患上严重的SMA，从而模仿人类的SMA 1型[208］．然而，这些小鼠包括大脑在内的大部分器官中的mRNA水平表现正常，且定义转录物的剪接不受影响[140］．这表明pre- mrna的处理(包括剪接)在SMA中通常不受影响。然而，不能排除的是，少数转录本需要高水平的SMN蛋白和SMN复合物，这样最多可以从4个拷贝中产生SMN水平SMN2在这样的细胞中是不够的。对果蝇的研究提供了证据，表明需要U11/12小剪接复合体的特定转录本似乎更容易受到Smn损耗的影响[132，177，181]而不是通过U1, 2,4,5,6依赖的主剪接体复合体处理的大多数转录本。然而，这些发现受到了以下观察的挑战:smn缺陷果蝇的发育通常会延迟，而正常发育过程中依赖u11 /12的pre-mRNA剪接仅发生在幼虫后期[98］．因此，低水平的U11/12微小剪接复合物依赖的mRNA修饰可能反映了smn缺陷果蝇幼虫发育的延迟。虽然在smn缺陷果蝇和小鼠的转录本中观察到U11/12以及u2依赖性内含子保留，但只有少数被重复证实，如TMEM41B/Stasimon和Mdm2/4 [66，181，275，300］．尽管观察到Mdm2/4表达的恢复在一定程度上改善了运动功能，但这种Mdm2/4的恢复并没有对SMA小鼠的生存产生有益的影响[300］．除了经典SMN复合物的组成部分外，还确定了其他SMN相互作用伙伴;在其中，在其中256]， tdp-43 [296]， fus [323]和HuD [82]，它们参与许多神经元功能，包括许多mrna的转录调节、核前mrna加工、核输出和亚细胞转运[4，18，81，82，102，104，110，218，255，325，326］．特别是在Smn-[中β-actin mRNA的轴突转位受到严重干扰。255]， hnRNP R- [102]及TDP-43- [33缺乏神经元。HnRNP R作为SMN的相互作用伙伴存在于细胞核和细胞质中，包括运动神经元的轴突[68，256］．它参与了mrna和轴突中其他类型RNA的亚细胞运输[32，34，261］．

发育过程中SMN表达的调控

SMN在小鼠和人类中的发育表达具有独特的动态特征。SMN蛋白水平在产前发育期间较高，在围产期早期下降[20.，38，97，140，144，240，241］．在血液中，与成人相比，幼儿的SMN表达水平更高[309，330］．与小于3个月的早期产后儿童相比，产前健康个体的中位SMN蛋白水平高出2.3倍。这种差异在开发过程中不断增加。在3个月至14岁的人体解剖组织样本(腰椎或胸椎脊髓)中，SMN蛋白水平降低了约6.5倍[240，241]与胎儿时期的样本进行比较。与健康受试者相比，出生后阶段(至3个月大)SMA患者的人类脊髓样本中的SMN水平低四分之一。产前高水平的SMN蛋白水平在出生后早期也在额叶皮层、膈肌和骨骼肌中被观察到下调[240，241］．

SMN蛋白水平与总含量相关性不大SMN1而且SMN2产前组织样本的mRNA转录水平。中位数的下降SMN1全身或SMN2与蛋白质水平相比，健康对照组组织中出生后早期阶段的mRNA水平较低[240，241］．这表明SMN蛋白水平在出生后早期下降与SMN启动子活性[71，206，207，257]通过转录后机制[53，149］．在小鼠中，Smn蛋白水平在胚胎日(E) 14和19之间下降。在此期间，出生后第5天至第15天之间的智力进一步下降[140］．目前，在转录后和翻译后水平上调节SMN表达的机制还没有完全解决。翻译控制和Smn蛋白降解的调控都可能发挥作用。SMNΔ7蛋白的不稳定性是由一个被称为degron (SMNΔ7-DEG)的降解信号介导的，这个降解信号是由截断蛋白中的新c端产生的SMN2基因(45］．通过点突变使SMNΔ7-DEG失活，使SMNΔ7稳定，进而能够弥补细胞系中SMN的损失。

SMA:运动神经元和神经肌肉病理学

如前所述，人类和小鼠的相对SMN蛋白水平在产前阶段(出生前1周)最高[140，240，241暗示SMN在细胞分化中起着至关重要的作用。在运动神经元中，这段高SMN蛋白水平的时期与这些神经元生长出轴突并与骨骼/横纹肌纤维形成突触接触以建立神经肌肉终板的发育阶段相吻合。这些发现表明，大量的SMN蛋白对于神经肌肉系统的正常发育是必要的。38，140，141］．在产前发育早期，大约一半的有丝分裂后运动神经元在脊髓中产生，经历生理性细胞死亡。发育细胞死亡受神经营养因子控制[11，116，129，234，265，266，268］．在人类和小鼠中，SMN缺乏在这个关键的发育时期不会放大运动神经元的损失。在这一生理性运动神经元死亡的发展期之后，当体上突触被消除时，突触被消除[173]，所以一个肌肉纤维只接收来自一个运动神经元的突触输入。至少在SMA 1型和2型小鼠模型中，多突触消除的时间窗口与运动功能恶化和运动神经元变性相一致[103，126，166］．在这一阶段，与健康的同窝小鼠相比，SMA 1型小鼠模型中约有17-29%的运动神经元丢失[208］．在这些产后早期阶段后，运动神经元的损失仍在继续。在杂合的Smn只有一个等位基因的老鼠Smn被删除，导致Smn蛋白水平降低50%，约50%的运动神经元在12个月的阶段丢失[140，274］．同样，在患有SMA 1型的儿童中，在疾病终末期观察到严重的运动神经元损失。在5-22个月大时，1型SMA患者的运动神经元损失增加到70%以上[272］．

当运动神经元从胚胎中分离出来Smn^−−/; SMN2小鼠培养至7天，细胞死亡不增强，但轴突延伸明显改变。这种轴突缺陷[139，156，255]是一种显著的特征，在斑马鱼等其他缺乏smn的动物模型中也观察到[192，317］．轴突生长缺陷与肌动蛋白动力学降低相关[211，255]和通过电压门控Ca改变兴奋性^{2 +}渠道(139］．用钙通道调节剂R-Roscovitine治疗SMA小鼠和对照小鼠可使保留的神经肌肉连接(NMJs)数量增加，甚至可再生[291］．因此，突触前活动缺陷和递质释放减少显然有助于SMA神经肌肉连接和轴突的病理和退行性变。

SMA的一个常见和特征性病理特征是近端肌肉群比远端肌肉群更脆弱。例如，手指运动的肌肉群受到的影响似乎比斜方肌、三角肌、股四头肌或腓肠肌要小[69］．乍一看，这似乎违反直觉，因为具有长轴突的运动神经元通常被认为比具有短轴突的运动神经元更脆弱。然而，支配肌肉群进行位置控制的运动神经元通常产生具有高度分支的运动轴突的大型运动单元，末端可达数千个。相比之下，用于手指或姿势的精细运动的运动单元通常很小。例如，手指肌肉的运动单位，如第一蚓状肌，在100 [84，115］．相比之下，腓肠肌的神经支配比为每运动神经元1000-2000条肌肉纤维[84］．因此，SMA中运动神经元的易损性似乎与运动单元的大小相关。运动神经元的轴突含有相对高水平的mrna，这些mrna被运输到这些远端神经元隔室，在那里它们被局部翻译[34，220，261］．在运动轴突中，编码肌动蛋白、线粒体蛋白或突触前活性区成分的转录本高度富集。在smn缺陷的运动神经元中，这些转录本的运输似乎受到了高度干扰[34，211，261］．在某种程度上，这些蛋白质转录物的缺陷易位似乎在低数量的轴突分支和相应的低数量的神经肌肉连接的运动神经元中得到了补偿。然而，在大运动单元的运动神经元中，这种代偿过程可能受到限制，进而可能导致突触前区室变性和轴突逆行变性。

SMA的肌肉病理

运动神经元与骨骼肌的成熟密切相关，并依赖于彼此之间的细胞接触。尽管SMA的肌肉萎缩主要是由去神经支配引起的，但越来越多的证据表明，肌肉自主改变也发生在SMA中，并可能直接导致疾病的发病机制。Smn复合物位于横纹肌原纤维的肌肌z盘[311］．阳性Smn敲除小鼠而不降低Smn在运动神经元中的表达导致大量肌肉营养不良[47]，这意味着Smn蛋白在骨骼肌中也有细胞功能。Kim等人最近也报道了类似的观察结果。[151]，因为小鼠肌肉特异性Smn耗竭会诱导肌纤维和NMJs的形态改变。这与6-7个月大时体外力降低和运动功能受损以及寿命缩短有关[151］．在肌肉卫星细胞中选择性恢复50% Smn蛋白表达的其他研究表明，小鼠的SMA表型显著改善[219］．在对人类smn缺陷骨骼肌样本进行形态计量学研究的基础上，还讨论了肌肉特异性疾病机制的假设[22，87，187］．20多年前进行的初步研究已经表明，1型和2型(但不包括3型)SMA患者来源的肌纤维在与野生型胎鼠脊髓外植体共培养1至3周后退化[30.］．这表明来自1型和2型SMA患者的成肌细胞和肌纤维具有更高的易损性和发生细胞死亡的倾向。骨骼肌发育标志物如慢肌球蛋白和快肌球蛋白的异常表达[186]和成肌细胞融合缺陷也有报道[12，31，114，190，271］．因此，这些发现表明SMA的肌生成延迟。

综上所述，这些数据表明，骨骼肌中SMN的表达对正常发育和维持很重要，而且SMN水平不应低于迄今尚未明确定义的阈值。数据来自Braun等人[30.]提示SMN蛋白水平在3型SMA中可能足够，但在1型SMA中不足够，尽管其他关于肌肉中SMN的研究报告了相互矛盾的影响[99，137］．重度Smn肌肉特异性过表达Smn^−−/; SMN2小鼠模型没有显示出有益的表型效应[99］．第二，肌肉特异性Smn敲除-通过Myf5-Cre和Cre-loxP重组系统- aSMN2 / SMNΔ7背景没有引起任何SMA症状[137］．本研究对指长伸肌进行了研究[137)，这是一种通常没有严重去神经的肌肉SMNΔ7小鼠模型[174］．然而，这些发现支持了这样一种假设，即SMN阈值可能在不同肌肉类型中发挥关键作用，这取决于疾病的严重程度。目前尚不清楚SMN表达水平在晚年是如何变化的。这可能是在出生后发育后期，当SMN表达减少时，肌肉中的表达水平也下降到一个临界阈值以下。

这可能导致一种情况，即肌病机制可能导致疾病表型，甚至在轻度SMA类型中占主导地位的神经源性肌肉萎缩。肌肉中的SMN蛋白水平一般比脊髓或大脑中的低得多[50，138]，这些水平也预计会在一生中下降。SMA患者在生活中判断SMN蛋白表达改变程度的相关数据缺失。这提出了一个观点，即通过小分子的治疗方法(如Risdiplam)普遍上调SMN可能比仅通过鞘内给药到脊髓和大脑的治疗方法更好地抵消老年肌病表型。

非5q- sma的肌肉病理

伴有呼吸窘迫的1型脊髓性肌肉萎缩(SMARD1)，也称为DSMA1(远端脊髓性肌肉萎缩1型)，是一种致命的运动神经元疾病，通常始于婴儿期和幼儿期[23，109］．SMARD1的特征是脊髓腹角运动神经元的功能障碍和进行性变性，导致纹状体和骨骼肌纤维的神经源性萎缩[107］．此外，在小鼠模型中，膈肌和心肌主要受到影响。这导致混合表型包括原发性和神经源性肌肉变性。SMARD1患者的肌肉无力主要影响远端肌肉群，通常从下肢开始。SMARD1最突出和最明确的症状是由膈肌严重瘫痪引起的危及生命的呼吸窘迫[107，108，259］．神经肌肉退化症(国家导弹防御^{2 j})小鼠是SMARD1幼年型的模型系统[51］．的病理特征国家导弹防御^{2 j}老鼠可与人类相媲美。然而，膈肌中的肌纤维变性与膈神经中的运动轴突损失无关[106，158，307］．这意味着在这种形式的脊髓性肌肉萎缩中，运动神经元变性和肌病之间有明显的区别。

批准的SMA治疗方法

基础研究和临床研究的重大进展为FDA(美国食品药品监督管理局)和EMA(欧洲药品管理局，欧盟)批准SMA疗法铺平了道路。所有这些被批准的疗法都集中在旨在增加SMN蛋白表达的策略上，或通过调节SMN2通过反义寡核苷酸(ASOs: Nusinersen/Spinraza™)或小分子(Risdiplam/Evrysdi™)，或通过病毒基因转移引入完整的附加物，剪接以增加外显子7包体SMN1cDNA拷贝(Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™)2)．数字2总结所有的研究，描述和讨论在下文更详细。更多信息可从https://clinicaltrials.gov．所有疗法都已在小鼠SMA模型中开发，其疗效已通过已建立的细胞培养模型进行优化。因此，它们是从基本的细胞和分子神经科学模型到治疗神经退行性疾病的新疗法的转化研究的成功故事。

目前，FDA和EMA批准了三种不同的SMA疗法，使用不同的策略来提高功能性的全长SMN蛋白水平。反义寡核苷酸(ASOs)，名为Spinraza™，鞘内注射，旨在抑制外显子7跳入SMN2记录。小分子，如Evrysdi™口服和调节外显子7包合类似于ASOs。第三种治疗方案是基因治疗，通过全身静脉应用一种非复制自我互补的腺相关病毒9 (scAAV9)，该病毒可引入SMN1cDNA (Zolgensma™)进入感染细胞。

反义寡核苷酸策略

Nusinersen/Spinraza™:aso方法

ASOs是合成的短链核酸，通过互补碱基配对结合靶RNA，调节RNA的稳定性、结构和功能[247］．Nusinersen是经过2 ' -修饰的18 mer ASOO-2-甲氧基乙基硫代磷酸防止其快速降解。它被设计用来阻断hnRNP A1与dna中内含子7的内含子剪接沉默蛋白N1-(ISS-N1) motif的结合SMN2基因。hnRNP A1结合到该结构域的阻断反过来破坏剪接抑制剂位点，从而促进外显子7包合在来自该结构域的pre-mRNA中SMN2基因(128］．由于其大小，ASOs不能穿过血脑屏障(BBB)，必须通过鞘内给药，以便由脑脊液(CSF)的运动神经元吸收。

Nusinersen是FDA于2016年12月批准用于治疗SMA的第一种药物，EMA于2017年6月批准用于治疗SMA。目前已报告31项临床试验https://clinicaltrials.gov．在此，我们报告了一组已公开数据的剂量发现研究。Nusinersen的第一个一期临床试验(CS1, NCT01494701和CS10, NCT01780246)在28例2型和3型SMA患者(2 - 14岁)中进行。本研究提供的证据表明，鞘内给药单剂量Nusinersen (1mg、3mg、6mg或9mg)是安全的，且耐受性良好。Nusinersen在6 mg和9 mg治疗组脑脊液中SMN蛋白水平增加了一倍以上。与此同时，9毫克组的汉默史密斯功能运动量表(Hammersmith Functional motor Scale Expanded, HFMSE)评分显示运动功能显著增加[44］．随后的第二阶段，开放标签研究(CS3A;NCT01839656)与SMA 1型患者2-3例SMN2用多剂量Nusinersen进行复制(3周至6个月大)。4名患者接受6 - 12mg剂量递增，16名患者接受12mg鞘内注射。12 mg组患者在Hammersmith婴儿神经学检查-2 (HINE-2)评分(从基线到最后一次就诊p < 0.0001)、费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试(CHOP INTEND)运动功能评分(p = 0.0013)的发育运动里程碑方面取得了进展，并通过刺激尺神经或腓神经，显着增加了指小外展肌和胫前肌的CMAP。永久无通风生存的概率也显著增加。死后组织检查显示Nusinersen在整个脊髓，包括运动神经元和大脑中均匀分布，与外显子7包涵体增强相一致SMN2SMN蛋白的增加[88］．随后对28例2型和3型SMA患者(年龄2 - 5岁)进行了为期约3年的Nusinersen治疗研究，结果显示长期获益(CS2;NCT01703988和CS12;NCT02052791)。患者开始服用递增剂量(3,6,9,12 mg超过253天)，然后每6个月服用12 mg，持续两年以上(CS12) [54］．随后进行了SHINE研究(NCT02594124)，通过持续使用12mg Nusinersen来评估Nusinersen的长期临床效果。前三年的治疗导致运动功能改善和疾病活动稳定，与自然病史有显著差异。CS2/CS12/SHINE中患有后发性SMA的参与者表现出行走距离的增加，这在自然史队列中没有观察到[210]在Nusinersen治疗期间(~ 5.5年)，疲劳稳定，行走功能改善[209］．1/2期研究结果鼓励Nusinersen设计两项大型、多中心、随机、模拟对照的3期研究:针对SMA 1型患者的ENDEAR (NCT02193074)和针对SMA 2型患者的treasure (NCT02292537)。ENDEAR研究(NCT02193074)纳入了122名年龄在7个月或以下的SMA 1型患者。他们被随机分为两组，一组接受鞘内多次注射Nusinersen，另一组接受假手术，比例为2:1 [89］．在treasure研究(NCT02292537)中，126名儿童被随机分配，以2:1的比例接受多个剂量的12mg Nusinersen或假手术。Nusinersen组研究开始时的中位年龄为4岁(2-9岁)，对照组为3岁(2-7岁)[196］．在这两项研究中，与对照组相比，接受治疗的儿童在运动功能方面有显著改善。在ENDEAR研究中，nusinersen治疗组的总生存率高于对照组。一个非常引人注目的观察结果是，在研究开始时，疾病持续时间较短的婴儿比疾病持续时间较长的婴儿更有可能从Nusinersen获益。开始Nusinersen治疗以获得最大疗效的关键时机目前正在一项针对症状前患者的2期研究中进行调查(NURTURE, NCT02386553)。入选的25例患者仍存活，不需要永久通气。所有患者都能在没有支撑的情况下坐着，在有或没有辅助的情况下行走，并且仍然没有通气支持[59］．2016年12月，Nusinersen/Spinraza™的推荐剂量为12mg，适用于所有患者。目前，高剂量的安全性和有效性是dedicated研究的重点(NCT04089566)。dedicated被细分为A、B、c部分，A部分是一项开放标签研究，重点关注Nusinersen的安全性和耐受性(3 × 28 mg负荷剂量和2 × 28 mg维持剂量)。B部分应证明较高剂量可改善CHOP intenet和运动技能能力测量的参与者结果。这部分是一项随机、双盲、主动对照研究，研究对象为婴儿和晚发性SMA患者。患者将接受4 × 12 mg负荷剂量，然后是2 × 12 mg维持剂量或2 × 50 mg负荷剂量和2 × 28 mg维持剂量。接受fda批准的12毫克Nusinersen的参与者将作为对照组。开放标签C部分将评估已经接受Nusinersen治疗至少一年的过渡期患者的安全性和耐受性。他们将在治疗开始后的4个月和8个月接受单次初始20毫克剂量，然后接受两次28毫克维持剂量。 The DEVOTE trial will then be followed by the open-label extension study ONWARD (NCT04729907) as a long-term extension.

Nusinersen的扩大获取计划(EAPs)已在几个国家启动，以验证与运动功能改善相关的治疗益处[10，83，One hundred.，199，232］．Hagenacker等人和Maggi等人最近报道了两项关于成人发病的SMA患者(平均年龄16-65岁和18-72岁)的研究。[111，184］．两项研究的主要结果均为HFMSE评分的增加。Maggi等人还报道，坐着者的RULM(修正上肢模块)评分显著提高[184］．两项研究都提供了Nusinersen在SMA 2型和3型患者中的安全性和有效性的证据。

在一些患者中，脑积水已被报道为潜在的副作用[10，83，One hundred.，199，232，287］．最常见的副作用包括SMA婴儿的下呼吸道感染和便秘，而头痛、呕吐和背痛也见于发病较晚的SMA患者(总结于https://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-effects.html)．

在伴有明显脊柱侧凸的SMA患者或接受脊柱融合术的患者中，鞘内应用Nusinersen具有挑战性。它通常需要使用计算机断层扫描引导，视频荧光血管造影，超声，或替代给药技术，如皮下鞘内导管[199，283，314］．然而，这种用于Nusinersen给药的新装置迄今尚未获得相关监管部门的批准。

由于未知的原因，一些患者对ASO的反应比其他患者更好[54］．Nusinersen/Spinraza的一个问题是缺乏全身可用性，并且可能缺乏抵消外周组织低SMN水平长期不良反应的疗效。Nusinersen仅在中枢神经系统恢复SMN的表达。有临床前数据表明，SMN蛋白水平的恢复可能对肝、肾、肌肉和心脏等外周组织也很重要[112，127］．

小分子和剪接修饰剂Risdiplam/Evrysdi™

另一种方法是通过增加外显子7的包合来恢复SMN蛋白水平SMN2转录是通过小分子进行的。这种小分子在穿过血脑屏障时尤其具有优势。当系统管理时，它们就可以作用于处理SMN2外周器官的基因转录。这种小分子也被证明具有调节作用SMN2拼接。口服后具有生物利用性，可全身分布，因此不仅针对中枢神经系统，而且针对外周神经系统和非神经元器官和组织[217，242，243］．与基于aso的药物相比，小剪接修饰剂的潜在缺点是更倾向于脱靶效应[28］．为了绕过这种非特异性的影响，需要进行高通量筛选SMN2执行剪接修饰符以获得最佳候选基因，如ro0773406 /RG7916 (Risdiplam) [217，237，242］．Risdiplam不仅能提高两种SMA小鼠模型中中枢神经系统中的SMN蛋白水平，还能提高外周组织中的SMN蛋白水平[237］．这种效果是通过稳定U1:5 'ss双相的5 'ss来实现的SMN2外显子7 [39，227，276］．然而，Risdiplam仍然对其他几种转录本的外显子剪接产生脱靶效应，如编码STRN3、FOXM1、APLP2、MADD、SLC25A17的转录本[242，276］．在SMA小鼠模型中，以1 mg/kg体重的剂量给药可显著增强大脑和股四头肌中的SMN水平。它可以抵消NMJ病理，减少运动神经元损失[242，243，276］．较高水平的利斯迪泮(10毫克/公斤体重)可将SMA小鼠模型的预期寿命提高到与健康同窝小鼠相同的水平[217］．

在临床层面，在FIREFISH试验(SMA 1型患者，NCT02913482)和SUNFISH试验(SMA 2型和3型患者，NCT02908685)中对该药物的安全性、耐受性和有效性进行了评估[223］．FIREFISH试验是为婴儿起病性SMA设计的一项两部分非随机开放标签研究，共纳入41例患者(1-7个月)，研究时间为一年。所有患者均有纯合缺失SMN1基因和两份SMN2．治疗12个月后，29%的患者能够独立静坐至少5秒，达到相关运动里程碑，42%的患者可以在没有永久通气的情况下生存[55］．Risdiplam治疗导致血液中SMN蛋白水平升高[19］．SUNFISH是一项由两部分组成的试验，涉及后发性SMA患者(2至25年)，随机和安慰剂对照。第一部分涉及51名参与者，是剂量发现和安全耐受性研究，而第二部分涉及180名SMA患者，重点关注疗效和安全性[223］．在24个月的治疗后，risdiplam治疗患者的运动功能技能显著超过了未治疗的患者。在24个月的试验期间，没有报道过导致停药或停止治疗的治疗相关不良反应(Dr. Elizabeth Kichula CureSMA会议2021;SUNFISH第二部分:后发性SMA)。

JEWELFISH研究(NCT030321725)是一项后续的多中心、开放标签研究，主要评估6个月至60岁的SMA患者每日口服一次Risdiplam的安全性和耐受性，这些患者之前参加了其他研究，包括RG7800 (NCT02240355)、Nusinersen、Olesoxime和Onasemnogene abeparvovoec [239］．JEWELFISH人群是异质性的，在基线时存在广泛的运动障碍。2型和3型SMA患者174例，3或4例SMN2副本已被登记，包括不坐的人，也包括走路的人，其中一些患有脊柱侧凸和髋关节半脱位或脱位。未见与该药相关的严重不良事件报告。没有报告因接触利思普仑而出现眼科疾患[270就像在食蟹猴的临床前研究中一样。在每日治疗5-6个月后，这些猴子观察到视网膜毒性，包括中央视网膜的光感受器变性和微囊样黄斑变性[242］．2020年8月7日，FDA在快速通道指定和罕见儿科疾病优先审查流程下批准Risdiplam (Evrysdi™)[223，276］．SUNFISH、FIREFISH和JEWELFISH的数据表明，Risdiplam具有良好的安全性。根据这一安全性概况，针对症状前SMA患者的RAINBOWFISH试验(NCT03779334)已经开始，但患者的入组仍在进行中。本研究是一项多中心开放标签研究，旨在分析利司地普兰在出生至6周婴儿中的疗效、安全性和药代动力学。Risdiplam每天口服一次，持续2年，随后进行至少3年的开放标签延长(OLE)期。对每位参与者进行至少5年的随访，最终完成RAINBOWFISH研究。一般来说，最常见的不良反应包括发烧、腹泻和皮疹。特别是在SMA婴儿中，呼吸道感染、肺炎、细支气管炎、低张力症、便秘和呕吐已被观察到(列于https://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-effects.html)．

另一种叫做Branaplam的小分子仍在研究中。Branaplam(以前称为LMI070)是一种吡啶嗪衍生物，可与SMN2pre-mRNA和增强外显子7包合以提高功能SMN蛋白水平[227，279］．与利地普兰一样，布拉纳普兰也可以口服。Branaplam最初预计将在一项开放标签、两部分的1/2期研究(NCT02268552)中对SMA 1型婴儿进行测试。然而，这项研究尚未开始。

SMN1基因疗法:Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

在运动神经元和其他细胞类型中增加SMN蛋白水平的另一种方法是SMN1基因治疗。由于SMA是一种由SMN蛋白功能丧失引起的单遗传常染色体隐性遗传疾病，因此它似乎是基因治疗的一个极好的靶点。小SMN1cDNA可以很容易地包装到一个非复制的自互补(sc)AAV9载体中，并系统地传递。scAAV9不能只传送SMN1cDNA可到达肌肉和其他外周组织，也可穿过血脑屏障到达中枢神经系统和脊髓运动神经元[92，93，195，299］．临床前研究证实，在SMA小鼠模型中，通过aav介导的基因转移，运动神经元和外周组织中SMN表达升高[17，93］．用scaav9介导的SMA小鼠SMN1基因治疗显示寿命显著延长，超过250天[93］．这种成功的病毒基因传递系统SMN1被命名为Onasemnogene abparvovec。Onasemnogene abeparvovec通常被称为avx -101，其商业化名称为Zolgensma™。Onasemnogene abparvovec成为首个在美国被批准用于治疗儿童SMA患者(两岁以下)的基因疗法，并由EMA批准。推荐剂量为1.1 × 10¹⁴载体基因组(vg)每公斤(kg)体重是通过单次静脉注射。在SMA 1型或2型患者和症状前SMA婴儿中似乎具有良好的耐受性[125］．

两项临床试验AVXS-101-CL-101 (START, NCT02122952)和CL-303 (STR1VE-US, NCT03306277;STR1VE-EU NCT03461289;STR1VE AP, NCT03837184)用于携带双等位基因的有症状的SMA 1型患者SMN1突变和二SMN2副本(57，58，195，198］．START是一项开放标签研究，共有15名SMA 1型婴儿被纳入两个队列。3例婴儿给予小剂量阿比帕韦(6.7 × 10¹³vg /公斤)。队列中的所有患者(n = 15)在20个月大时仍在没有永久通气的情况下存活。在高剂量队列中(12例患者，1.1 × 10¹⁴vg/kg)， CHOP intent评分在1个月时比基线增加9.8点，在3个月时增加15.4点。此外，高剂量患者中有11人在无人帮助下坐着，9人翻身，11人口服食物并能说话，2人独立行走。4例患者出现血清转氨酶水平升高，并使用泼尼松龙治疗[195］．STR1VE-US研究是一项开放标签、单剂量的三期试验。SMA患者具有双等位基因SMN1突变(缺失或点突变)和一到两个SMN2拷贝小于6个月且有症状。他们接受1.1 × 10的单次静脉注射Onasemnogene abparvovec¹⁴22例SMA患者最初计划每周监测一次，4周后每月监测一次。所有患者均能独立坐30秒。20例患者无需永久通气。高剂量队列中的12名患者中，除1名患者外，其余患者均获得了显著的运动里程碑，如无辅助坐姿，CHOP意向评分连续增加50-60分[57，58］．根据在这些试验中收集的数据，期望Onasemnogene abparvovec对运动功能具有持久的有益作用。不良反应为毛细支气管炎、肺炎和呼吸窘迫。仅有2例患者转氨酶升高。在这些临床研究中观察到的免疫反应，特别是肝脏反应的机制仍未完全了解。一名患者出现脑积水症状，其机制尚不清楚。CHOP intent的结果描述了早期和快速的好处。在研究结束时，患者能够茁壮成长并有效吞咽，没有任何心脏病变[57，58］．Onasemnogene abparvovec的另一项临床试验正在进行中，是一项开放标签的1-2期试验，对SMA 2型患者(6个月至60个月)进行鞘内给药SMN2副本(STRONG, NCT03381729)。STRONG研究显示运动里程碑和治疗安全性的持续增加[90］．鞘内给药可以避免治疗前预先暴露于病毒的患者的潜在免疫反应。当个体暴露于内源性AAV感染时，可以启动免疫反应。［27，312］．因此，相当数量的个体产生中和抗体，并阻止基因转移到细胞靶细胞[3.，312］．Day等人的两项研究[57，58结果显示，7.7%的SMA患者和14.8%的生母在初始筛查试验中AAV9反应性抗体呈阳性，排除抗体滴度为> 1:50。5.6%的患者在最终筛查时滴度升高，并在临床试验中被排除在接受阿比parvovec治疗之外。因此，当鞘内给药时，大多数SMA婴儿应受益于Onasemnogene abparvovec [57，58］．另一项3期研究，对症状前SMA 1或2型患者静脉注射2或3份SMN2(SPR1NT, NCT03505099)已启动。初步数据表明，高浓度(6.0 × 10¹³vg /公斤)。两项长期随访研究(LTFU)目前正在监测，直到2033年12月和2035年12月。LT-001/NCT03421977是AVXS-101-CL-101试验(2017-2033)中13例1型SMA患者的随访安全性研究，而LT-002/NCT04042025(2020-2035)仍然纳入了来自STRONG、STR1VE和SPR1NT的患者。图中总结了Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™在其时间线上的所有临床试验。3.．

SMA治疗的时间考虑

增加神经元和其他类型细胞中SMN蛋白的数量不仅有好处，也有风险。SMN的表达水平在正常发育过程中受到高度控制，不能通过基因治疗方法进行微调。在小鼠模型中的观察表明，病毒过表达可能会通过干扰复杂的RNA处理机制产生长期的不良副作用。在最近的一项研究中，有报道称AAV9-长期过表达SMN1在SMA小鼠模型中诱导本体感觉突触的剂量依赖性丧失和神经退行性变，这与已经达到的运动里程结石的丧失有关[301］．AAV9 -SMN1导致神经元中细胞质SMN聚集，对应于snRNP生物发生受损和DRG神经元中广泛的转录异常[301］．这些观察表明除了SMN1而且SMN2应评估和考虑基因(见下文非smn治疗)。为了成功地长期治疗SMA，重要的是要了解需要SMN蛋白来预防疾病发展的时间框架，以及哪些细胞类型和器官需要SMN，在哪些时间段进行适当的内稳态。SMN缺陷在胚胎期是致命的，SMA在儿童早期甚至在胎儿期神经肌肉突触加强和成熟的关键时间窗口内发展。在严重SMA小鼠模型(P 1-4)出生后早期，通过ASO方法重建SMN2蛋白有效地预防了疾病的发生。经治疗的SMA小鼠的存活率延长至250天[127这相当于增加了16倍。在出生后10天开始提高SMN没有带来任何好处。引人注目的是，这种疾病的表型在较温和的SMA形式中是可逆的。在中度SMA小鼠模型中，对症后非smn治疗具有有益效果[86］．然而，在症状出现后仅延迟治疗1型严重SMA小鼠1天或几天，获益显著降低[93，249]对运动神经元损失的影响，而神经肌肉终板的形态改变仍然存在[183］．SMN蛋白缺陷首先影响运动单元的远端[156，208，255］．因此，重度病例中SMN蛋白恢复的最佳时间窗口取决于神经肌肉终板的成熟水平[147］．对SMA小鼠模型的研究表明，重症患者的最佳临床效果取决于出生后的早期应用。在小鼠模型中，smn独立治疗方法也显示了这一点[291］．在两项针对患者的临床试验中，也得出了类似的观察结果。对2到3岁的婴儿在症状出现前就开始治疗SMN2复制的效果明显强于在首次症状出现时才开始治疗。当Nusinersen/Spinraza™治疗在出生后不到2个月开始时，在平均2.9年的治疗后，100%的儿童可以达到独立坐的里程碑。此外，88%的患者还能独立行走[59］．相比之下，在Nusinersen/Spinraza™的3期试验中，治疗效果明显降低，其中2份Nusinersen/Spinraza™的儿童出现症状后开始治疗SMN2．对症后治疗降低了死亡率，但只有51%的患者表现出运动功能的改善，只有8%的患者在治疗开始13个月后能够独立坐着[89］．总之，SMN升高延迟几周至5个月可大大降低运动里程碑的实现。因此，在确诊后立即开始治疗SMA患儿显得很重要。这些观察结果也为系统的新生儿筛查提供了强有力的论据，以发现症状前和早期症状病例。在症状出现和不可逆的运动神经元变性开始之前，通过新生儿筛查发现的婴儿应立即转到治疗。当SMN水平非常低时，运动神经元在短时间内失去功能，并发展到恢复可能有限的阶段，并且可能错过了成功恢复运动神经元功能和/或细胞再生的时间窗口。

一个Spinraza™应用程序第一年的费用约为40 - 50万美元(或40 - 50万欧元)。在患者的一生中，每年总共计算25万至30万美元(或25万至30万欧元)。单次应用Zolgensma的费用为200万美元。在不久的将来，越来越多的基因靶向治疗策略有望获得FDA和EMA的批准。这种疗法的成本可能会成为医疗保健提供者的问题。

Non-SMN方法

通过ASOs、小分子或AAV9载体增强功能SMN蛋白的合成是目前SMA患者的治疗选择。然而，就基于smn的治疗的时间要求而言，许多不能在理想时间窗内接受这些治疗的SMA患者将无法完全康复，尽管进行了治疗，症状仍将保持或进展，特别是在症状较晚的阶段开始治疗时。然而，即使在症状前阶段开始治疗，并非所有SMA患者的反应都一样好，症状也会进展。在这种情况下，非smn方法可能支持基于smn的治疗策略。许多这些非smn接近目标肌肉，轴突和神经肌肉终板突触前终端。

神经肌肉终板

神经肌肉终板在SMA中受到严重影响。不仅减少乙酰胆碱的释放[157，260，292]，但运动神经元和肌肉之间信号机制的改变也会导致退行性过程，最终导致肌肉萎缩。抵消这种信号缺陷取决于(1)神经肌肉终板的适当初始发育，包括控制囊泡释放的突触前结构，以及(2)维持运动神经元中轴突和突触前末梢的稳态机制。来自smn缺陷小鼠模型的原代培养运动神经元已用于突触前区室缺陷的表征。除了轴突伸长改变，f -肌动蛋白组装缺陷和Ca簇形成减少_v2.2，主要在胚胎运动神经元中表达的电压门控钙通道明显，导致自发钙瞬变减少[139，211］．钙簇形成紊乱导致钙流入失调_v2.1在神经肌肉终板中占主导地位，在SMA小鼠模型中也观察到[291，292］．在smn缺陷的运动神经元中维持细胞分化和/或神经传递所需的突触前钙水平，延长钙闭合动力学的分子_v2.2和Ca_v2.1可以作为候选。R-Roscovitine是一种具有钙通道调节特性的Cdk5抑制剂，是一种很好的候选药物[193，324］．急性R-Roscovitine应用诱导自发Ca^{2 +}-瞬态在体外和增加体外量含量。它提高了严重受影响小鼠模型在全身治疗后的运动神经元存活率和延长寿命[291］．r - roscovitine治疗的SMA小鼠的组织病理学分析显示，该物质的应用支持脊髓中的突触，并抵消神经肌肉终板的退行性变[291］．在培养的smn缺陷运动神经元中，R-Roscovitine的应用也挽救了改变的轴突伸长。另一种钙通道打开剂GV-58的应用也观察到了这种效果[291］．GV-58对Ca更有效_v在生理ATP水平上对Cdk5的抑制活性较低[289］．它已经在SMA小鼠模型中进行了测试，在神经肌肉传输和肌肉力量方面显示出显著的益处[222］．然而，这两种药物也需要在NMJ发育的关键时期使用[308］．因此，恢复细胞内钙^{2 +}-外部刺激的稳态可能是SMA的一种治疗选择，与目前的ASO疗法、小分子或腺病毒一起SMN1基因转移。这种治疗也需要在关键和早期的时间窗口应用。当治疗开始延迟和症状出现后，将不会获得主要的恢复效果。

具有阻断电压门控钾通道特性的物质，如3,4-二氨基吡啶(3,4- dap)和4-氨基吡啶(4-AP)也被讨论为增加突触前钙内流的候选物质。在解剖水平上，它们增加了脊髓中投射到运动神经元细胞体的本体感觉突触的数量，以及smn缺陷小鼠模型中NMJs的数量。然而，4-AP治疗对运动神经元存活无影响[273］．这两种物质的临床试验正在进行中(3,4- dap, NCT03781479, NCT03819660和4-AP, NCT01645787)。

除了这两个调节突触前电压门控钙动力学的分子^{2 +}-通道，吡啶的影响，乙酰胆碱酯酶抑制剂已在SMA测试。据报道，该药物可增加4例SMA 2型患者中的2例和3例患者的健康/毅力[310(Clinicaltrials.gov: NCT02941328)。最后三个临床试验的结果仍在等待中。

基因修饰物Plastin 3和NCALD也在Ca中起作用^{2 +}运动神经元的依赖方式。NCALD是一种神经元钙传感器，是胞吞作用的负调节因子。敲除NCALD可以改善SMA患者成纤维细胞的内吞作用，以及SMA小鼠的轴突伸长和神经肌肉形态和功能[246，293］．然而，NCALD知识的治疗潜力需要进一步研究，特别是关于毒性和副作用。这似乎很重要，因为MAP3K10作为c-Jun n端激酶(JNKs)的激活剂与NCALD相互作用。JNK活性在NCALD^−−/可能会影响细胞分化，因为ncald缺陷的海马神经元形态显著改变[298］．Plastin 3 (PLS3)， [224，282]和Plastin家族的其他成员在进化上是保守的，并作为肌动蛋白细胞骨架的调节剂。它们在细胞迁移、黏附以及外吞和内吞作用中发挥重要作用[321］．在smn缺陷斑马鱼模型中Pls3蛋白质水平降低。然而,Pls3mrna剪接不受影响。部分恢复Pls3在这些动物中补偿突触前缺陷，独立于SMN表达[113］．Pls3因此，在秀丽隐杆线虫、果蝇和小鼠模型中，orthologs也被认为是Smn修饰基因[5，65］．由于PLS3受到Ca的调控，它似乎是进一步治疗发展的一个有趣的候选者^{2 +}运动神经元突触前末端的-离子及其对肌动蛋白捆绑的影响。这些数据与Ca^{2 +}-细胞培养中smn缺陷运动神经元的生长锥调控异常[139]和在体内的神经肌肉终板[260，291，292，支持Ca^{2 +}依赖性f -肌动蛋白捆绑可能是SMA治疗发展的特定靶点，特别是在神经肌肉终板的早期/产前发育阶段。

神经保护

运动神经元的细胞分化依赖于对神经营养因子的存在和适当的反应。神经营养因子信号通路有助于运动神经元存活已被广泛认识[11，116，129，234，235，265，268］．应用脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)和/或胶质源性神经营养因子(GDNF)分离鸡、人、大鼠和爪蟾的初级运动神经元，可促进其存活[116，172，266，267]，上调胆碱能分化和递质产生[148，322]，并导致量包内的乙酰胆碱释放量增加[175］．BDNF作为神经营养因子家族的一员，通过原肌凝蛋白相关激酶(TrkB)家族的受体酪氨酸激酶发挥作用[152，153，154，200，281］．BDNF/TrkB信号在突触特异性层蛋白221培养的小鼠运动神经元中驱动局部钙瞬变[67］．TrkB下游信号级联的激活反过来通过LIM激酶途径和Profilin Tyr129位点磷酸化促进β-肌动蛋白的稳定[67］．BDNF/TrkB信号通路在突触前Ca簇形成中的特异性作用^{2 +}-channels表明，积极修饰这一信号的分子可以对这一病理方面起有益作用，并改善SMA的神经传递。神经营养因子和激活特定通路的小分子也可以在SMA运动神经元病理的其他方面发挥作用。smn缺失导致Akt信号通路下调[295］．Loganin是一种具有神经保护作用的环烯醚萜苷，已被描述为上调BDNF和Akt信号，从而改善SMNΔ7小鼠的运动功能和轻度延长寿命[295］．IGF-1，一种同时作用于肌肉、运动神经元发育和存活的营养因子，在严重SMA小鼠模型中减少[215］．IPLEX是一种含有rhIGFBP-3的重组hIGF-1复合物，全身注射IPLEX可抵消SMNΔ7小鼠的运动神经元变性和运动功能丧失，但对生存影响很小[215］．通过全体性aav1介导的IGF-1过表达导致SMNΔ7小鼠的寿命轻微上调和运动协调性改善[294］．通过肌球蛋白轻链启动子在SMNΔ7小鼠中肌肉特异性过表达IGF-1对肌纤维大小有积极影响。它还能提高动物的存活率，但对运动功能没有显著的有益影响[26］．尽管如此，IGF-1仍被认为是一种不依赖smn的辅助治疗方法。同样，已测试了Olesoxime (OLEOS, NCT02628743)，一种小的口服活性胆固醇样分子，靶向线粒体通透性复合物的成分，从而防止凋亡死亡途径。然而，该候选药物在临床试验中并没有显示出令人信服的效果。在临床前水平，Olesoxime保持线粒体稳态，从而保持运动神经元的完整性，减少肌肉去神经、星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活[25，285］．然而，针对2-3型SMA患者的OLEOS临床试验并未显示出任何显著的有益结果。

Muscle-directed策略

SMA的肌肉自主疾病机制可能有助于疾病的发展，特别是在SMA 2型和3型患者的后期[50］．在成年SMA小鼠和患者中，肌肉和其他组织中的SMN水平非常低[50，138］．为了防止肌肉质量的损失，肌肉生长抑制素抑制被提出作为一种选择，因为这种分泌的生长/分化因子作为骨骼肌纤维生长和大小的负调节因子[169，191，332］．肌肉生成抑制素的活性通常被卵泡抑素和肌肉生成抑制素前肽所抑制[118］．在严重SMA模型中首次使用肌肉生长抑制素抑制的研究没有显示出显著的效果[248，284］．有趣的是，肌肉生长抑制素抑制作用在轻度SMA小鼠模型中更强。特别是在疾病后期，肌肉生长抑制素抑制似乎对运动功能和生存以及肌肉和骨萎缩有积极影响[86，179，331］．SRK-015/Apitegromap是一种阻断肌肉生长抑制素的选择性单克隆抗体[86，236］．目前，TOPAZ 2期研究正在对57例已接受Nusinersen治疗的2型和3型SMA患者进行研究(门诊队列;2 - 20毫克/公斤)。在非流动队列(20mg /kg)中，它作为单药治疗和联合Nusinersen进行了测试。

与此同时，肌钙蛋白激活剂Reldesemtiv (CK-2127107)被认为是肌肉萎缩和肌肉力量丧失的另一种调节剂。这种分子通过减缓肌钙蛋白复合物的钙释放而起作用，从而使肌节对钙的反应变得敏感[130]，从而增强收缩力。最重要的是，它放大了神经刺激时骨骼肌的力频反应[9］．Reldesemtiv已在两组双盲、随机、安慰剂对照、2期研究(NCT02644668)中进行了研究。口服单剂量瑞地地韦耐受性良好。这种治疗是否也能改善运动功能，目前正在对更大的SMA患者队列进行研究[258］．

人胰岛素样生长因子1 (IGF1)已经在小鼠SMA模型中显示出神经保护潜力，也在SMARD1/DSMA1小鼠模型中进行了测试(国家导弹防御^{2 j}鼠标)。国家导弹防御^{2 j}小鼠缺乏IGF-1，腓肠肌和膈肌中IGF-1受体上调，但脊髓中未见此现象[159］．IGF-1的缺乏可以通过人IGF-1 peg - late的药理应用来弥补。这种外敷使横膈膜中的肌纤维分化正常化，并导致腓肠肌的部分恢复[159］．不幸的是，PEG-IGF-1的代偿作用不能抵消萎缩。IGF-1处理未减少运动神经元的胞体和轴突损失国家导弹防御^{2 j}老鼠(159］．

寡核苷酸和基因疗法超越SMA用于其他神经退行性和肌肉疾病

大多数寡核苷酸疗法集中在基因沉默、转录和剪接调节。由于寡核苷酸通常通过互补碱基配对与目标分子相互作用，基因特异性先导化合物可以从目标基因的初级序列中衍生出来。此外，为提高生物利用度而进行的改良，如适当通过质膜和提高对核酸酶的抗性是可行的，并已成功引入[182］．此外，生物信息学工具可以避免可预测的脱靶效应。就ASO在个体化治疗中的应用而言，也有可能针对特定等位基因中的患者特异性序列，如引起罕见疾病的单核苷酸多态性(SNPs)或扩大的含有重复的突变转录本。这似乎比传统筛选小分子的优势，基于对已定义的细胞靶机制的影响。虽然小分子药物也具有系统应用的优势，但通常需要广泛的毒理学分析和化学优化来降低脱靶效应。

ASOs分为RNase H活性ASOs和无RNase H活性的空间阻滞ASOs。空间位阻寡核苷酸可以干扰转录RNA-RNA和/或rna -蛋白质的相互作用，并掩盖目标转录物中的特定序列[250］．它们主要用于替代剪接的调制，以排除(外显子跳过)或保留特定的外显子(外显子包含)。在这些情况下，寡核苷酸“掩盖”剪接信号，将其转化为剪接体。这最终导致剪接事件的改变，例如SMN2外显子7保留[277］．下面，我们将概述目前ASO在SMA以外的神经退行性疾病和肌肉疾病中的应用。

ASO治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)

肌萎缩性侧索硬化症是一种致命的运动神经元疾病，主要发生于成人。10%的肌萎缩性侧索硬化症是家族性的(fALS)，而其余的病例被认为是“散发的”(sALS)，没有明确的家族史[150］．扩展基因分析发现了ALS单基因形式的所有主要基因[42］．然而，有关相关突变如何影响相应基因产物功能的问题几乎在所有情况下都没有得到适当的回答。这对基于基因的治疗策略的发展产生了影响。如果这种突变导致功能丧失(LOF)，则需要设计相关的方法来重建这种功能。功能增益(GOF)突变需要封锁/抑制突变基因及其产物。然而，突变基因表达的下调通常也会影响未受影响的等位基因的表达。大多数被描述为家族性ALS的突变显示显性遗传模式，并暗示了GOF机制，如蛋白质聚集或改变蛋白质特性影响基本细胞过程[290］．然而，有证据表明，GOF和LOF在一些引起als的基因突变中一起出现，如酶的内含子扩增C9ORF72［278，290］．这种情况下，就需要只影响突变基因和转录本的策略。在此，我们将举例说明ASO应用的情况SOD1，C9ORF72,而且付家以及ALS基因修饰剂。

SOD1

Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)是第一个被确认的导致fALS的突变[62，254］．大多数的SOD1突变(18.9%)对应fALS病例，1.2%对应sALS病例[334]，两者均显示显性遗传模式[6，7，8］．引起肌萎缩侧索硬化症的大部分SOD1SOD1酶活性与ALS疾病严重程度之间没有任何相关性[48，221，269］．Sod1 in的功能丧失Sod1基因敲除小鼠本身不会导致运动轴突伸长缺陷[142]或运动神经元变性[244］．此外，内源性小鼠Sod1的存在与否并不影响表达人的小鼠的生存SOD1G85R转基因(36］．尽管SOD1-LOF可能不能完全排除，但这表明GOF是有毒的。在最近完成的安慰剂对照1/2/3期临床研究中，ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 2015年12月8日至2021年3月24日)靶向SOD1，以沉默突变体和野生型等位基因[201，202］．这是一项三部分(a, B, C)的研究，旨在检查BIIB067的有效性、安全性和耐受性。给药BIIB067可抑制脑脊液中SOD1约36%，这对SOD1- als患者似乎是安全的[201］．虽然给药看起来是安全的，但这是否足以长期抑制突变体SOD1的毒性作用仍是未知数。只有一些与腰椎穿刺相关的副作用被报道过[201］．前两个部分(1/2阶段)主要不是为评估运动功能而设计的。然而，他们揭示，这种治疗可能减缓疾病进展，并导致在肺活量和手持测力测试中表现更好[201］．这些影响已在2019年5月开始的第3期进行，以评估临床疗效。所有类型的SOD1包括有症状的ALS患者的突变和严重程度。为了探索BIIB067对症状前ALS患者的治疗效果，一项安慰剂对照的三期研究(目前处于招募状态)已于2021年5月17日启动(NCT04856982)。主要目的是评估BII067对伴有神经丝水平升高的症状前ALS-SOD1患者的疗效。次要目标包括安全性、药效学和治疗反应生物标志物的评估。预计研究完成日期为2027年下半年。

C9ORF72

至少在欧洲和美国，ALS和额颞叶痴呆(FTD)最常见的遗传原因是开放阅读框中的GGGGCC (G4C2)六核苷酸重复扩增72 (C9ORF72)基因定位在9号染色体上。在欧洲人群中，该突变约占fALS的34%和家族性FTD病例(C9ALS/FTD)的25% [302，334］．在健康个体中发现高达25个G4C2重复，而C9ALS/FTD患者则有数百至数千个重复[60，245，253］．该扩展位于内含子1中，内含子1中也包含第二转录本的启动子区域C9ORF72［161，204，205］．因此，相应的第二转录本表达水平的降低导致这类患者C9ORF72蛋白水平的降低。然而，该内含子扩展区也通过非标准形式的蛋白质生物合成进行翻译(重复相关的非aug [RAN]翻译)[15，212，335］．基于对rna焦点或异常rna的观察，以及通过RAN翻译产生有毒的均聚二肽重复蛋白(DPRs) [94，163，205，212，286，290，315]时，出现了一种GOF机制。已知反义rna焦点可以隔离rna结合蛋白(RBPs)，导致相应神经元中RBPs的LOF [163，168，189］．小鼠运动神经元C9orf72缺失导致轴突生长和突触前分化改变[278］．这种表型也在C9ORF72 ALS患者的诱导多能干细胞(iPSC)来源的运动神经元中观察到，并且类似于在SMA细胞培养模型中观察到的一些改变。基于这些发现，针对C9ORF72患者提出了一种联合治疗方法，即沉默含有g4c2 -repeat的rna，同时通过基因治疗增加C9ORF72的表达[101］．ASO BIIB078，目标的感觉链C9ORF72含有六核苷酸G4C2重复序列的转录本已在成人C9ORF72 ALS患者(NCT03626012)的一期临床试验中进行了安全性和耐受性测试。该研究仍在进行中，预计完成日期为2021年底。该试验已经开始，随后是一期扩展研究(NCT04288856)，以评估BIIB078应用于先前治疗的C9ORF72患者的长期安全性、耐受性、药代动力学和对疾病进展的影响。该研究仍在注册中，预计将在2023年中期完成。

付家

FUS/TLS(在肉瘤中融合/在脂肪肉瘤中易位)突变是罕见形式的fALS和FTD的遗传原因[35，162，303，304］．付家4%的fALS患者存在突变，而不到1%的sALS患者存在突变[61，334]具有常染色体显性遗传模式。普遍表达的DNA / rna结合蛋白FUS在生理条件下主要定位于细胞核[333］．FUS参与DNA修复[313]但也在RNA代谢的几个方面，包括转录调节，发挥RNA结合蛋白的作用[188，288，可选拼接[121，135，164，252， mRNA转运[96]， mRNA稳定性[145，297，327]，以及microRNA生物发生[105，213］．FUS聚集和细胞质错定位导致的毒性GOF和LOF在FUS- als /FTD发病中发挥作用[150］．一种基于aso的治疗方法已经开始用于特定的ALS引起的ALS付家突变(P525L)，与幼年发病的侵袭性ALS相关。其中3例FUS-ALS患者接受了Jacifusen，一种个性化的ASO治疗[13］．一名已经出现呼吸问题的FUS-ALS患者接受了这种个性化的ASO治疗，一年后死亡[14］．该病例的初步结果表明，击倒野生型也可能产生不利影响付家成绩单。FUS作为rna结合蛋白与约5500个基因的转录本相互作用[164］．因此，通过ASO方法敲除FUS可能会干扰具有长内含子的rna的转换，其中许多特别编码突触蛋白[164］．啮齿类动物初级神经元中这种转录本和相应蛋白质的下调会导致生长锥增大等形态改变[225]，较短的轴突[134，225]、异常树突棘[95，327]和改变的神经传递[297］．在小鼠海马神经元体内敲除FUS会导致磷酸化-tau积累增加以及神经发生减少，从而形成ftd样表型[134，297］．这些数据最终需要在探索专门针对FUS表达的治疗方法方面加大努力。Jacifusen计划给另外八名患有付家Figueiredo, M.(2020) -合作资助罕见FUS-ALS的实验治疗，见3.28.20。https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen-collaboration-funds-experimental-therapy-for-patients-with-rarefus-als/)．计划对同样针对这种FUS突变的ION3763-CS1进行其他试验。该试验的招募将于2021年6月开始，到目前为止还没有可用的临床数据。相关基因疗法SOD1- - - - - -,C9ORF72- - - - - -,付家-ALS在图中描述。4．

ALS中的基因修饰物

Ataxin-2是一种由ATXN2基因。人体内谷氨酰胺束的扩张ATXN2基因导致2型脊髓小脑性共济失调(SCA2) [131，238，262］．SCA2的特征是小脑和下橄榄的神经元退行性变，导致共济失调、帕金森症和痴呆。十多年前，人们就发现这种CAG重复扩张与ALS的高风险相关[76］．自2017年以来，已知通过ASO方法降低Ataxin-2水平可延长TDP-43-ALS小鼠模型的寿命并减少功能和行为缺陷[21］．2020年9月，招募了一项有或没有CAG扩张的ALS患者的研究ATXN2基因已经开始评估Ataxin-2 ASO被称为BIIB105的安全性、耐受性和药代动力学。预计研究完成日期为2023年2月。该研究被列在https://clinicaltrials.gov．

ASO治疗肌肉营养不良症

杜氏肌营养不良症(DMD)和贝克尔肌营养不良症(BMD)， x -连锁肌营养不良症的两种形式是由Dystrophin基因突变引起的。DMD的发病率约为1:5000，而骨密度病的发病率为1:3 000 [155］．严重的DMD通常在4岁前开始。受影响的男孩在12岁左右失去行走能力，到18岁时才能呼吸[119］．由于心脏和呼吸护理的进步，今天的平均寿命是20-30岁。与SMA相比，DMD的突变谱很广，范围从点突变到缺失，从小插入到大重复[24］．肌萎缩蛋白基因是最大的人类基因之一，包含79个外显子和约240万个碱基对[2，24，41］．肌萎缩蛋白的主要作用是通过与肌层下肌动蛋白和大寡聚肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(DPG)形成相互作用，将肌动蛋白-细胞骨架与心肌和骨骼肌中的细胞外基质连接起来。它调节肌肉纤维的正常功能。DPG的缺陷导致肌肉无力，这是由于收缩引起的损伤、坏死和炎症，以及功能性肌纤维被纤维性和脂肪性结缔组织取代[29］．疾病的严重程度在很大程度上取决于截断的抗肌萎缩蛋白的残余功能，它来自突变基因。有趣的是，这种疾病的轻度形式不仅在对蛋白质结构和功能只有轻微影响的点突变患者中被检测到，而且在没有转录多个外显子编码域的BMD患者中也被检测到，导致dystrophin mRNA高度截断，仅为8.8 kb [79］．这一观察为定义营养不良蛋白内的基本亚域和转录本内的外显子铺平了道路，这些亚域在功能上很重要，需要存在以减轻疾病严重程度。同样，这些发现也为设计人工小肌萎缩蛋白基因提供了基础，这些基因可用于通过病毒载体进行基因治疗，病毒载体只能携带有限长度的cdna [52］．

外显子跳跃

保留或保留开放阅读框(ORF)是限制无义突变DMD患者肌萎缩蛋白丢失的生理后果的一种选择。ORF的保留可以通过ASO传递来调节。ASOs与dystrophin pre-mRNA转录本结合可诱导某些外显子的删除/跳跃，从而恢复ORF [72］．由此产生的较短的ORF产生的表型类似于较温和形式的dmd - BMD。三种具有磷酸二酯morpholino寡聚物(PMO)骨架的ASOs (eleplisen(外显子51)，golodirsen(外显子53)和viltolarsen(外显子53)已被FDA批准用于外显子跳过。然而，aso也显示出一些局限性[75，306] [1］．由于DMD患者在许多不同的外显子中存在变异，导致多个阅读框中断，因此这种单外显子治疗仅适用于DMD患者的一部分。为了克服单外显子跳除的局限，针对具有变异外显子的DMD患者提出了多外显子跳除[16］．针对外显子45-55的变异热点的ASOs鸡尾酒可以有效地在不朽的DMD患者肌肉细胞和小鼠模型中跳过这些外显子[73，167］．然而，几种aso的混合也有更高的脱靶风险。这需要临床试验来验证。如果这一发现成功地转化为临床，它可能对超过65%的DMD患者有用。74］．

基因组编辑

使用CRISPR-Cas9进行基因组编辑似乎是营养不良蛋白基因ORF恢复的一个有吸引力的选择。CRISPR-Cas9的应用不需要重新注射，因为靶向的是DNA而不是pre-mRNA。这种方法也可以用于治疗DMD基因某些外显子重复的患者，因为它允许去除额外的外显子和其他基因插入。使用针对变异倾向外显子45-55或47-58的多路引导rna (gRNA)已被证明可以恢复肌萎缩蛋白的表达[306]在培养的病人来源的成肌细胞中。当这些成肌细胞被植入小鼠体内时，表达得以维持[226］．然而，由于Cas9通过gRNA靶向诱导双链断裂(dsb)，脱靶dna切割仍然是一个问题。目前还没有使用基因组编辑方法治疗DMD的临床试验[75］．

基于aav的基因治疗在SMA之外的展望

在突变型LOF的情况下，相关的治疗方法需要重建基因功能。在SMA的情况下，scAAV9-SMN1基因治疗证明，这种方法是可行的神经退行性疾病的治疗。剂量为1.1 × 10¹⁴Vg /kg体重似乎足以将该基因转导到临床相关数量的运动神经元中，并将严重急性肝损伤等不良反应保持在较低水平。肝脏转氨酶水平的升高已被讨论为针对病毒颗粒的大规模免疫反应的结果[195］．不幸的是，在另一种神经肌肉疾病——x -连锁肌小管肌病的病例中，全身注射高剂量含有肌小管蛋白-1 cDNA的AAV8颗粒是致命的。6名患者中的2名接受了2 × 10的剂量¹⁴Vg /kg以上死于进行性肝功能障碍伴脓毒症;据推测，aav直接损害肝细胞[117］．因此，aav一方面是有效的基因转移载体，但另一方面具有严重炎症反应的缺点，特别是在大剂量的全身治疗中。已提出策略以确定有严重副作用风险的患者[57，58]，并通过调节免疫反应来克服这个问题。这可以通过血浆置换法消耗免疫球蛋白来实现;或者更具体地说，利用IgG裂解金属蛋白酶IdeS或IdeZ [63］．这种减少aav自身抗体的方法可能有助于减少基于aav的基因疗法对DMD等疾病的副作用，在这种疾病中，需要使用大量病毒颗粒进行全身治疗。此外，当患者因先前多次接触这类病毒而产生高aav抗体滴度时，它可以有利于成人发病疾病的治疗。

另一种策略可能是局部注射，通过鞘内注射重组病毒或注射到大池。目前，一项基于aav1的基因治疗试验采用了这种方法，以增加伴有颗粒蛋白突变的额颞叶痴呆患者的Progranulin表达[1202021年1月28日新闻稿:Passage Bio获得FDA批准，用于治疗伴有颗粒蛋白突变的额颞叶痴呆患者的PBFT02基因疗法候选药物的IND申请。它将显示当AAV颗粒被注射到脑脊液中时，免疫系统如何反应，有多少脑细胞可以吸收病毒颗粒来产生转基因，以及转基因表达的水平对于临床相关效果是必要的。

在Mueller等人报道的一项研究中，两名ALS患者接受了单次鞘内输注含microRNAs的AAVrh10靶向治疗SOD1．Downregulation的SOD1在其中一位患者的脊髓解剖样本中通过Western blot检测到转录本和蛋白质。同一患者右腿力量出现短暂性改善，但肺活量没有变化，而第二例患者在12个月的观察期内肺活量保持稳定[214］．作者提出鞘内灌注aav递送的microRNAs用于SOD1可能有持续的有益作用，但可能需要免疫抑制。

基于aav的微dystrophin(µDys)基因转移

理想情况下，DMD的因果治疗应该恢复骨骼肌中肌营养不良蛋白的表达。不幸的是，全长的抗肌萎缩蛋白基因太大了，无法被包装到一个功能性AAV颗粒中。目前的策略试图绕过这一瓶颈，使用具有残余功能的截断型抗肌萎缩蛋白，足以减弱疾病[56］．目前正在进行三个独立的临床试验，使用这种微抗肌萎缩蛋白结构的基因治疗(总结在[52］．其中一项正在进行的μDys临床试验的初步结果显示，超过80%的肌肉纤维呈微肌营养不良蛋白阳性，且在治疗后的活检中μDys表达显著(与正常相比95.8%)(Sarepta Therapeutics宣布治疗DMD患者的微肌营养不良蛋白试验的阳性更新结果。https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world)，并由[75，306］．此外，μDys长期治疗对犬模型也有有益的影响[165］．MicroDys不包含全长抗肌萎缩蛋白的所有功能元件，这些功能元件对于与其他蛋白质相互作用以向收缩肌动蛋白传递力非常重要。为此目的，已开发出具有修饰中心棒结构域的μDys的新变体，这些变体有望表现出更高的细胞拯救活性[240，241]，目前正进行临床试验[178］．目前采用的另一种方法是使用微型化的utrophin (μUtro)，这是一种缩短的密码子优化版本的utrophin，它与dystrophin在某些蛋白质-蛋白质相互作用方面有所不同。它可以防止肌肉病理，并以非免疫原性的方式出现在大型犬模型中。然而，对疾病表型的积极影响尚未得到证实[280］．b1,4- n -乙酰半乳糖氨基转移酶(GALGT2)的过表达是第三种可能。GALGT2刺激关键细胞骨架结合蛋白的上调，这些蛋白可作为肌萎缩蛋白的替代品[43，328］．在临床前模型中证明了安全性后，该疗法目前正在进行I/IIa期试验，以评估其在人体中的安全性。rAAVrh74.MCK基因转移临床试验GALGT2治疗杜氏肌营养不良- nct03333590。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0333359048)。

AAV基因在帕金森病中的转移

帕金森病是一种长期的退行性疾病，影响多个神经元系统，特别是运动系统。最常见的症状包括震颤、僵硬、行动迟缓并伴有行走困难。随着疾病的发展，认知和行为改变等非运动症状也变得明显。运动症状是由黑质多巴胺能神经元变性引起的。这些多巴胺能神经元的缺失会导致丘脑下核(STN)的过度兴奋，从而导致丘脑的抑制增加[203］．因此，帕金森患者在运动启动方面存在缺陷。脑深部刺激丘脑下核似乎是一种有吸引力的治疗选择，因为左旋多巴[80和其他药物治疗不能阻止这种疾病的退化过程。因此，使用AAV载体的基因策略似乎是治疗PD的一种选择，也与深部脑刺激相结合。目前，在clinicaltrials.gov上列出了一些涉及PD和基因治疗的试验。PD基因治疗的全面方法是在不受影响的神经元细胞中保留多巴胺的产生，以功能上维持基底神经节的电路。为此目的，已经建立了通过mri引导编码芳香烃l -氨基酸脱羧酶cDNA (VY-AADC01)的AAV2的直接实质内传递[46］．15例中度晚期PD和药物难治性运动波动患者接受VY-AADC01治疗。根据PET评估的酶活性增加和剂量相关的临床改善，mri引导下的给药实现了20-40%的糖膜覆盖。同时减少抗帕金森药物治疗可减轻运动障碍症状[46］．类似的策略是mri引导下的AAV2-GAD(谷氨酸脱羧酶)传递到STN，以增加局部GABA抑制，并纠正这种大脑结构中的病病性过度活动。1期和2期试验已通过对流增强分娩(CED)向PD患者的STN递送AAV2-GAD [146，171］．这些患者表现出运动症状的改善，但没有达到对STN进行深度脑刺激所能达到的程度[171］．

阿尔茨海默病(AD)的基因治疗方法

病理淀粉样蛋白β (Aβ)肽的产生被认为是AD过程中的初始事件。由于之前的一些临床试验，包括减少淀粉样斑块负荷的免疫疗法都失败了，或者只显示出轻微的效果[228， FDA现已批准Aducanumab以Aduhelm™的名称作为a β定向抗体上市。这种疗法的效果似乎比预期的要小，这使人们重新关注潜在的干扰突触功能障碍和变性的基因疗法。这种方法的技术挑战与PD类似。介入mri引导下的对流强化分娩并不仅仅与PD患者的治疗相关。同样，AD患者也可以从病毒基因转移和这种技术方法中受益。一些治疗进展集中在tau蛋白[49，329］．AD大脑中的病理性tau蛋白普遍处于过度磷酸化状态(即在tau蛋白的多个位点磷酸化)。这种翻译后修饰对应于tau聚集和神经纤维缠结的形成[133］．

在临床前痴呆小鼠模型中，aav介导的组成型活性tau激酶p38γ的基因转移已被证明可以减少tau相关的痴呆，即使存在晚期认知缺陷[136］．该策略尚未进入AD患者的临床试验阶段。然而，由于病毒基因的转移，它可能成为可行的脑源性神经营养因子已经进入诊所。该试验基于临床前研究，显示在啮齿动物模型中BDNF的传递(通过转基因表达或输注)逆转了疾病发作后相应的学习和认知表现改善的突触损失。在灵长类动物模型中，BDNF还可以预防损伤诱导的内鼻神经元死亡。在老年猴子中，BDNF改善了视觉空间辨别任务的表现，这与增加的平均内嗅神经元大小相对应[216］．基于这些数据，1期临床试验已于2021年2月开始。本试验评估了直接注射AAV2-的效果脑源性神经营养因子进入AD患者或轻度认知障碍(MCI)患者的大脑(Scott LaFee，首次评估阿尔茨海默病基因疗法的人体临床试验，加州大学圣地亚哥新闻中心，2021年2月18日)。

结论

儿童期近端SMA是一种由丢失或突变引起的遗传同质性疾病SMN1并由变量调制SMN2副本。这是发现潜在细胞缺陷和开发补偿SMN蛋白缺失的治疗策略的理想条件，这是SMA病理生理学的关键。对这种情况的广泛研究允许引入寡核苷酸和调节pre-mRNA剪接的分子疗法。此外，基于aav的基因治疗进入了治疗神经退行性疾病的临床阶段。由于大多数SMA病例在生命早期被诊断出来，并且通常在诊断后立即开始治疗，与老年患者在一生中暴露于此类病毒相比，针对aav的免疫反应问题较小。这些应用的临床经验可以帮助开发和优化超越SMA的类似方法。目前，治疗策略的开发正在进行中，有望对其他神经退行性疾病的治疗产生影响，如肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病以及肌肉营养不良症。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

3, 4-DAP:: 3, 4-Diaminopyridine
4-AP:: 4-Aminopyridine
AAV:: 腺相关病毒
广告:: 阿尔茨海默病
肌萎缩性侧索硬化症:: 肌萎缩性侧索硬化症
麻生太郎:: 反义寡核苷酸
ATXN2:: Ataxin 2
ATP:: 三磷酸腺苷
BBB:: 血脑屏障
脑源性神经营养因子:: 脑源性神经营养因子
弹道导弹防御:: 贝克尔肌肉萎缩症
英国石油公司:: 碱基对
清洁:: Convection-enhanced交付
CHIP1:: 类钙调神经磷酸酶EF-hand蛋白1
切意愿:: 费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病检查
提出:: 复合肌肉动作电位
据:: 纤毛神经营养因子
CSF:: 脑脊髓液
模式:: 杜氏肌营养不良症
dpr:: 均聚二肽重复蛋白
双边带:: 双股断线
DSMA:: 远端脊髓肌萎缩
艾凡:: 胚胎的一天
学术用途英语:: 扩大访问计划
教育津贴:: 欧洲药品管理局
歧视:: 家族性肌萎缩侧索硬化症
食品药品监督管理局:: 食品药品监督管理局
GABA:: 氨基丁酸
迦得:: 谷氨酸脱羧酶
GDNF:: 胶质细胞源性神经营养因子
GOF:: 函数的增益
gRNA:: guide-RNA
HFMSE:: 汉默史密斯功能性马达规模扩大
hIGF-1:: 与rhIGFBP-3络合
HINE-2:: 汉默史密斯婴儿神经学检查-2
IGF1:: 胰岛素样生长因子1
iPSC:: 诱导多能干细胞
空间站:: 内含子拼接消声器
物:: C-Jun n端激酶
kb:: 公斤基地
LOF:: 功能丧失
LTFU:: 长期跟进
MCI:: 轻度认知障碍
多党民主运动:: 微囊样黄斑变性
核磁共振成像:: 磁共振成像
NCALD:: Neurocalcinδ
NMJ:: 神经肌肉接头
奥立:: 开放的扩展
子:: 开放框架
病人:: 产后一天
帕金森病:: 帕金森病
PLS3:: Plastin 3
PMO:: 二磷酸吗啡啉低聚物
跑:: 重复相关的非aug转换
RBP:: RNA结合蛋白
RULM:: 修正上肢模块
号码:: 零星肌萎缩性侧索硬化症
scAAV:: 自补AAV
SMA:: 脊髓性肌萎缩
SMARD1:: 脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型
SMN:: 存活运动神经元
SNP:: 单核苷酸多态性
snRNP:: 小原子核核粒子
SOD1:: 超氧化物歧化酶1
STN:: 丘脑核
TrkB:: Tropomyosin-related激酶

参考文献

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文章中科院谷歌学者

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确认

我们感谢Michael Briese博士对手稿的批判性思考。

资金

作者实验室的工作得到了德国Forschungsgemeinschaft (DFG)的支持，向SJ授予JA 1823/3-1、2-1，向MS授予SE 697/6-1、4-2、5-2和7-1，由Picoquant、BMBF通过CalsER网络授予，并由Hermann和Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband der Deutschen Wissenschaft和Cure SMA (JAB1920)向SJ提供支持。

作者信息

作者及隶属关系

维尔茨堡大学医院临床神经生物学研究所，维尔茨堡Versbacher街5号，97078，德国
西碧尔·雅布隆卡，路易莎·亨莱恩和迈克尔·森特纳

作者

Sibylle Jablonka

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路易莎Hennlein

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迈克尔Sendtner

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贡献

SJ和MS构思并撰写了这篇综述。LH参与了这篇综述的构思并创建了这些数据。LH使用Servier医学艺术作插图(https://smart.servier.com)．所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Sibylle Jablonka或迈克尔Sendtner．

道德声明

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

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关于本文

引用本文

Jablonka, S, Hennlein, L. & Sendtner, M.脊髓性肌萎缩的治疗发展:肌肉营养不良和神经退行性疾病的前景。神经。Pract >,4， 2(2022)。https://doi.org/10.1186/s42466-021-00162-9

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收到了：2021年7月20日
接受：2021年10月21日
发表：2022年1月4日
DOI：https://doi.org/10.1186/s42466-021-00162-9

关键字

运动神经元疾病
神经退行性疾病
肌肉疾病
脊髓性肌萎缩
肌萎缩性侧索硬化症
肌肉萎缩症
阿尔茨海默病
帕金森病
临床试验
基因治疗

脊髓性肌萎缩症的治疗进展:肌肉萎缩症和神经退行性疾病的前景

摘要

背景

主体

结论

背景

脊髓性肌萎缩症(SMA):疾病机制和治疗靶点的确定

脊髓性肌萎缩症(SMA)的疾病表现及分类

SMA基因

这两个存活运动神经元基因:SMN1而且SMN2

SMA中的遗传修饰

SMN的细胞和分子功能

发育过程中SMN表达的调控

SMA:运动神经元和神经肌肉病理学

SMA的肌肉病理

非5q- sma的肌肉病理

批准的SMA治疗方法

反义寡核苷酸策略

Nusinersen/Spinraza™:aso方法

小分子和剪接修饰剂Risdiplam/Evrysdi™

SMN1基因疗法:Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

SMA治疗的时间考虑

Non-SMN方法

神经肌肉终板

神经保护

Muscle-directed策略

寡核苷酸和基因疗法超越SMA用于其他神经退行性和肌肉疾病

ASO治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)

SOD1

C9ORF72

付家

ALS中的基因修饰物

ASO治疗肌肉营养不良症

外显子跳跃

基因组编辑

基于aav的基因治疗在SMA之外的展望

基于aav的微dystrophin(µDys)基因转移

AAV基因在帕金森病中的转移

阿尔茨海默病(AD)的基因治疗方法

结论

数据和材料的可用性

缩写

参考文献

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关键字

神经学研究与实践

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