周围神经病变的诊断

介绍

周围神经病变代表了一系列不同病因的疾病。最常见的原因是糖尿病、接触有毒物质(包括酒精和化疗药物)、免疫介导的疾病和基因突变。彻底的检查，包括临床病史和检查，神经传导研究和全面的实验室检查，以确定可治疗的原因是必要的。

第一步

症状的可变性允许区分周围神经病变的特征临床表型，应该认识到，以便对相应的诊断工作进行分层。神经传导研究对于确定表型(轴突与脱髓鞘)和严重程度至关重要。实验室检查，包括基因检测、脑脊液检查、神经成像和神经活检，是在特定临床情况下有用的额外临床检查。

评论

我们提出了一个基于周围神经病变五种常见的基本临床模式的流程图。基于这五种临床表型，我们建议鉴别诊断途径，以确定根本原因。

结论

结合神经传导研究的特征性临床表型的识别允许追求后续的诊断途径，包括神经传导研究和其他诊断测试。这种两层方法有望在周围神经病变患者的诊断检查中获得更高的收益和更好的成本效益。

周围神经病变是最常见的神经系统疾病之一，每年的发病率为77/10万居民，在所有年龄组的患病率为1-12%，在老年人中高达30% [1，2，3.]。在美国，据估计特发性神经病患者的数量超过阿尔茨海默病患者的三倍[4]。

周围神经病变的诊断需要彻底检查可能的病因，以便尽早确定这种疾病谱系的可治疗原因。例如，几乎每10名患者中就有1人患有自身免疫性多神经病变[1]，可采用因果(免疫抑制或免疫调节)疗法，因此不容忽视。最近，随着经甲状腺蛋白稳定剂(tafamidis)、RNA干扰分子(patisiran)和反义寡核苷酸(intertersen)被批准用于遗传性经甲状腺蛋白淀粉样变性(ATTR)，甚至遗传性神经病也进入了“神经病学治疗时代”_v)。

基于医院数据的流行病学研究提供了(通常不同的)西方国家周围神经病变最常见原因列表(表1)1)。不幸的是，在亚洲或南美洲等其他地理区域，关于周围神经病变病因的流行病学数据很少。重要的是，患者偶尔可能患有一种以上的疾病，导致周围神经病变。临床相关的共同发病有糖尿病和慢性炎症性脱髓鞘性多根神经病变(CIDP)， HIV感染和CIDP，或糖尿病和慢性酒精滥用。

基于证据的周围神经病变诊断指南和诊断算法已经发表，用于特定的神经病变表型，如远端对称周围神经病变[7，8，9]、小纤维神经病或炎性神经病。然而，它们只适用于特定的神经性疾病，或者当临床已经怀疑有特定的诊断时。通过关注诊断检查的初始步骤，这个标准操作程序提供了一个实用的指南，包括临床和额外的诊断参数，帮助确定周围神经病变的潜在原因。数字1提供此诊断检查的流程图。

第一步

认识到特定的临床模式是必要的分层诊断工作的病人谁表现出周围神经病变的体征和症状。该检查应包括详细的病史和彻底的临床检查。在流程图中，我们提出了五种不同的临床模式:

• # 1。缓慢进展，远端对称，主要是感觉神经病变:这种最常见的周围神经病变亚型通常由代谢状况(糖尿病)，慢性酒精消耗或神经毒性药物(化疗)引起。这些患者只需要有限的诊断测试，除非有不典型的神经病变特征。排除这些原因可能导致慢性特发性轴突神经病(CIAP)的诊断，通常有一个良性过程。

• # 2。缓慢进展，长期神经病变伴肌肉萎缩和足部异常:运动为主，发病于儿童或成人，与其他亚型相比，这些患者可能较少发生。诊断检查应优先考虑基因检测。

• # 3。亚急性起病和/或近端受累的神经病变:这些患者的临床特征提示获得性免疫介导的疾病。可能需要广泛的诊断检查，包括抗体检测等。

• # 4。伴有亚急性或快速进展病程、多灶性症状、神经性疼痛和自主神经功能障碍的神经病变:可能由血管炎、淀粉样变或副肿瘤综合征引起。该亚型患者应接受详细的诊断检查。

• # 5。感觉共济失调神经病:感觉神经病变或丹尼-布朗综合征的临床相关性。患者表现为本体感觉和振动感丧失，可能表现为假性手足动症，肌肉力量相对保留。应探讨的潜在原因包括自身免疫性疾病(即Sjögren)、副肿瘤综合征和线粒体疾病。

这五种亚型既不应该被认为是排他的，也不应该被认为是绝对的，因为这些模式的重叠并不罕见。例如，一些遗传性神经病变(即ATTRv淀粉样变)患者病程进展迅速，常被误诊为CIDP。另一方面，CIDP患者偶尔也会出现缓慢进展的病程。

临床病史

临床病史和表现可以为周围神经病变的潜在病因提供有价值的诊断提示。仔细分析疾病的发病及其时间演变可能表明或排除不同形式的周围神经病变。大多数周围神经病变是缓慢进展的慢性疾病(临床模式#1)。如在临床模式2中所观察到的，经过几十年缓慢发展的神经性症状可能被怀疑为遗传性神经性病变，特别是当与明显的消瘦和骨骼或足部畸形相关时。(亚)急性发作和发展是临床模式#3至#5的特征，可能表明炎症性神经病变，包括吉兰-巴勒综合征(GBS)、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根病变(CIDP)、血管炎、副肿瘤神经病变和糖尿病性腰骶神经根丛神经病[10(图。2一个)。

周围神经病变患者的病史记录应始终包括询问发热、盗汗、体重减轻(表明血液/肿瘤或慢性感染性疾病)、神经毒素暴露(酒精、既往化疗、铅汞、砷和铊)和糖尿病。此外，获得仔细的家族史可以为遗传性神经病的诊断铺平道路。应该质疑的特殊症状和身体特征是爪状手，肌肉萎缩，足底足溃疡，足部异常。即使是有遗传性神经病变症状的亲属也应考虑检查。

神经系统检查

评估不同纤维形态(运动、感觉运动、感觉、自主神经纤维)的受诊程度，以及症状的分布，可能进一步有助于将患者分配到特定的临床模式(图2)。2b)。

受累的神经纤维类型

大多数周围神经病是感觉或感觉运动神经病。单纯或主要的运动体征符合临床模式#2和#3，发生在某些遗传性神经病或多灶性运动神经病中，这是一种免疫介导的神经病变，对静脉注射免疫球蛋白治疗有反应。非神经性疾病(如远端肌病、肌萎缩性侧索硬化症或脊髓性肌萎缩症)在缺乏感觉受累的患者中应考虑。一个特殊的，虽然罕见的症状复合体包括早发性共济失调和主要的本体感觉丧失，这是感觉神经节病/神经病变的特征标志(临床模式#5)。

自主神经功能障碍可出现在所有临床模式中(但常见于临床模式#4)，可能提示糖尿病性神经病变、野生型或ATTR_v淀粉样变，长春新碱引起的神经病变，或GBS [11]。患者可能无法报告(有时甚至无法识别)自主神经功能障碍的症状。因此，病史记录应包括自主神经功能障碍的症状，如:站立不耐受、无汗、眼干、口干、便秘或腹泻、阳痿、坐或站后心动过速、小腿远端脱发[12]。

症状分布

大多数神经病是长度依赖与远端对称分布的感觉运动和/或自主神经缺陷。这种症状分布通常见于临床模式#1和#2。当检查肌腱反射时，这一点变得很明显:脚踝反射通常没有，而更多的近端反射仍然可以引起。感觉症状(如感觉减退)呈长统袜和手套分布模式，并可能在整个病程中向近端上升。无力和萎缩在足伸肌中最为突出，导致足下垂，甚至仅在脚趾屈肌中。它可能表明长期的神经病变(即，临床模式#2)。明显的近端无力是临床模式#3的特征，提示累及神经根或与长度无关的发病机制，可在免疫介导的神经病变或糖尿病腰骶神经根丛神经病中发现。不对称神经病变(多发性单神经炎)通常表现为多灶性，通常为“斑片状”症状，可在血管炎和CIDP变体中发现[13]。颅神经受累仅在多发性神经病中偶尔可见，因此可能具有诊断价值。累及脑神经的神经病变包括糖尿病(常为单灶性)、GBS、莱姆病、结节病、白喉或肉毒杆菌中毒。后者甚至可以排除在临床理由，当脑神经幸免。三叉神经受累偶见于副肿瘤神经节病(临床模式#5)[14]。

电诊法的研究

神经传导研究(NCS)和针肌电图(EMG)进行

• 确认周围神经病变的临床诊断

• 排除神经病变模拟(即神经根病、远端肌病)

• 揭示临床未受影响的神经和纤维形态的亚临床累及

• 评估损伤的主要机制(轴突与脱髓鞘)，以及

• 确定疾病严重程度。

在将患者分配到典型的临床模式后，通过NCS/EMG评估主要轴突与脱髓鞘神经损伤是进一步鉴别诊断的关键步骤。大多数神经病是轴突性的，可通过运动神经复合肌动作电位(CMAP)降低、感觉神经动作电位(SNAP)降低和神经传导速度正常或轻微降低来识别。这些变化通常出现在临床模式#1的患者身上。较少发生的脱髓鞘性神经病的特征是远端运动潜伏期增加，神经传导速度显著减慢，传导阻滞，暂时性分散电位，缺乏或延迟的晚期反应(如f波)。

临床模式#2包括轴突和脱髓鞘神经病。进一步指定这两种形式的损伤之一是必不可少的后续分层基因检测。然而，在长期的神经病中，区分这两种根本不同的损伤模式有时是有问题的，因为脱髓鞘神经病也总是伴随着一些(继发性)轴突变性。另一方面，神经传导的振幅依赖性减慢研究可能导致主要脱髓鞘疾病的错误假设。因此，诊断脱髓鞘的公认规则通常非常严格[15]。

出现临床模式#3或#4症状的脱髓鞘神经病变患者高度提示免疫介导的神经病变。这些获得性脱髓鞘神经病变通常具有斑块状分布的脱髓鞘特征和不同的神经传导速度。相反，均匀脱髓鞘更提示遗传性神经病变，即1型(A型)CMT [16]。临床模式#4的患者在NCS/EMG中可能有轴突损伤或脱髓鞘损伤，轴突损伤可能提示血管炎或ATTRv淀粉样变。大多数出现临床模式#5的患者表现为运动cmap正常的减少(通常没有snap)。

实验室检测

必要的实验室检查(特别是临床模式#1和#2)包括全血细胞计数、红细胞沉降率、综合代谢组(血糖、糖化血红蛋白、肾功能、肝功能)、甲状腺功能检查、维生素B12和血清蛋白免疫固定[7，9]。在远端对称型多神经病变中，通过血糖筛查(包括口服糖耐量试验)和血清蛋白免疫固定(约为2。每10个阳性病人中有1个)[7]。血清维生素B12和钴胺代谢物(甲基丙二酸和同型半胱氨酸)也被推荐，因为在血清B12水平处于较低正常范围的另外5-10%的患者中，后者升高[7]。

临床模式#3需要更广泛的实验室检测，包括抗神经节苷脂抗体GM1、GD1a、神经束蛋白(NF155、NF186)、接触蛋白-1、Caspr1和抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)抗体。对于临床模式#4的患者，建议血清学检测血管炎(ACE、抗核抗原谱、类风湿因子、抗ro /SSA、抗la /SSB、抗中性粒细胞细胞质抗原抗体(ANCA)谱、冷球蛋白)、免疫介导的神经病变(抗神经节苷类抗体、抗caspr1 /2、抗lgi1、抗神经节乙酰胆碱受体抗体)和感染性血清学(乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、疏螺旋体病)。临床模式#5应检测抗神经节苷脂抗体(首先是GD1b、GD2、GD3、GQ1b、GT1a、GT1b)、抗ro /SSA、抗la /SSB、抗fgfr3、维生素B6(中毒)、HIV、抗hu、抗cv2抗体。在这里，基因检测也应该考虑POLG1 (DNA聚合酶亚基γ)突变。

通常不需要额外的实验室检测(特别是在临床模式1中)。只有在出现其他一般症状时才有用，如胃肠道疾病(抗醇溶蛋白、抗谷氨酰胺酶抗体、维生素B水平)、中毒史(血液、尿液、毛发和指甲重金属分析，如砷、铅、汞、铊)或卟啉症(血液、尿液和粪便中的卟啉分析)。然而，这些额外测试的结果是微不足道的。

检查脑脊液

脑脊液(CSF)检查通常对临床模式#1和#2中出现的缓慢进展的对称性多神经病变没有指导意义。当怀疑有炎症、血管增生、副肿瘤或感染性原因时，应进行脑脊液检查(临床模式#3 - #5)。在免疫介导的神经病变中，经常发现白蛋白细胞分离，而感染性原因导致脑脊液多细胞症。寡克隆带可在副肿瘤神经病变、疏螺旋体病、结节病、M. behet和其他炎症条件下发现。

基因检测

当临床病史或检查提示周围神经病变的遗传起源时(即临床模式#2，#4，偶尔#5)，应考虑进行基因检测。阳性家族史是最明显的提示，但在新生突变、被收养的个体或小家庭中可能没有[17]。症状发展数十年，明显消瘦，骨骼或足部畸形是遗传性神经病变的临床线索(临床模式#2)。年轻发病也提示遗传性神经病变。然而，有许多迟发性遗传性神经病的例子，如轴突CMT或ATTR_v淀粉样变。

基因检测可以根据遗传模式、脱髓鞘与轴突模式以及受影响的神经纤维模式进一步分层[17]。例如，在有阳性家族史和脱髓鞘神经病变的患者中，70%的患者有PMP22基因(CMT1A)的重复，而在有阳性家族史和轴突神经病变的患者中，33%的患者有MFN2突变[7]。一般来说，约90%的遗传性神经病分别由PMP22、MFN2、MPZ和Cx32引起[16]。ATTR测试_v出现以下危险信号的患者应考虑淀粉样变性，1)起源于流行地区(葡萄牙、日本、瑞典)，2)快速进展，常伴有疼痛的周围神经病变，明显的自主神经受累(临床模式#4)，3)全身性症状，如心肌病或恶病质。感觉共济失调神经病偶尔由线粒体疾病引起;因此，对于具有临床模式#5的患者，应考虑对POLG1突变进行基因检测。

神经活检

在出现炎症性神经病变症状和体征的患者中，应考虑将神经活检作为一种侵入性手术。主要是当怀疑非全身性血管性神经病变时，必须进行神经活检以确认诊断。相反，对于脱髓鞘免疫介导的神经病变，神经活检不需要满足诊断标准(即CIDP)，因此，只有在诊断不确定的情况下才应该进行。根据提出的临床分层，活检可能仅对模式1和模式2的患者有用，当非典型症状或附加检查提示获得性疾病(即血管炎)时。根据我们的经验，当怀疑有血管炎时，神经活检在严重的、快速进展的多神经病变(即模式4)中有最高的结果。另一个适应症可能是治疗难治性炎性神经病变以寻找模拟物。通常，进行腓肠神经活检。当腓肠神经未受影响时，可以在神经成像的指导下从另一神经进行束状活检(见下一节)。

周围神经成像

神经超声是另一种在特殊临床情况下具有诊断价值的方法[18例如，当怀疑是免疫介导的神经病变时。大多数免疫介导性神经病变患者的神经横截面积增加，尤其是手臂神经和神经根的不对称分布。相反，更均匀的神经增大提示CMT1A。MRI可以检测到电生理无法检测到的近端神经节段的影响。此外，MRI和神经超声可以帮助识别受影响的神经节段，以便靶向活检。目前，这种技术只能在选定的病例和专门的中心推荐。

其他考试

根据临床表现(即4、5)、检查结果和怀疑的潜在原因，有时需要进行额外的检查，例如，通过胸腹计算机断层扫描或正电子发射断层扫描排除恶性肿瘤。

早期识别周围神经病变的潜在原因是至关重要的，以便及时治疗，防止神经系统后遗症，并支持受影响患者的自我管理。RNA干扰分子等方法对遗传性神经病特异性治疗策略的发展，进一步强调了周围神经病变患者建立特异性诊断的价值。另一方面，即使是不导致因果治疗的CIAP诊断也是有价值的，因为它允许就良性预后向患者提供咨询，并防止进一步无用和昂贵的诊断检查。因此，识别特定的临床表型是追求差异的先决条件，即平衡产量和成本效益的有效诊断途径。然而，人们应该记住，多发性神经病可能是多因素的。然而，结合病史、临床检查、NCS和实验室检查，5例患者中有4例揭示了多发性神经病变的病因[7]。根据个别临床情况，流程图中显示的诊断检查可能需要修改，例如，如果特定测试结果为阳性或患者出现流程图中未显示的临床模式。有时也可能需要通过额外的诊断测试来排除其他鉴别诊断。

不适用。

一个也没有。

不适用。

作者及隶属关系

1. 科隆大学医院医学院神经内科，Kerpener Straße 62, D-50937, Köln，德国

   Helmar C. Lehmann, Gilbert Wunderlich和Gereon R. Fink

2. 科隆大学医学院罕见病中心，Köln，德国

   吉尔伯特Wunderlich

3. 德国Juelich研究中心神经科学与医学研究所(INM-3

   Gereon R. Fink

4. 德国维尔纽斯堡大学神经学系，维尔纽斯堡，德国

   克劳迪娅·萨默

贡献

作者列表中列出的所有作者都完全有资格获得作者资格，所有作者都对工作做出了重大贡献:HCL, GW, GRF和CS撰写并修改了手稿。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到海尔玛·c·莱曼．

伦理批准并同意参与

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发表同意书

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相互竞争的利益

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