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斑马鱼的神经发生-从胚胎到成年

神经系统发育体积8，文章号:3.（2013）引用本文

摘要

在发育中的中枢神经系统中，神经发生包括神经前体细胞的诱导、增殖及其随后分化为成熟神经元的过程。外部和内部线索以精确的时间和空间方式协调神经发生。在过去的20年里，斑马鱼被证明是研究胚胎神经发生的优秀模式生物。最近，这种脊椎动物也成为研究成人神经发生和神经再生的模型。在此，我们综述了斑马鱼在神经发育和成人神经发生中的贡献。

背景

神经发生描述了未分化的神经前体细胞生成成熟的功能神经元的过程。神经发生的第一步是神经祖细胞的诱导和一个扩大祖细胞池的细胞分裂阶段。这是一个序列的规范承诺祖细胞，并分化为有丝分裂后神经元。这些步骤中的每一个都在空间和时间上被精心安排，以产生多种神经元和胶质细胞类型，最终将填充成熟的中枢神经系统(CNS)。斑马鱼作为脊椎动物的模式生物已被用于神经发生的各个方面的大量研究。与小鼠和果蝇类似，斑马鱼可以用于基因分析。与哺乳动物相比，鱼类幼虫的发育发生在外部，这使得斑马鱼的中枢神经系统可用于实验操作。此外，高速和高分辨率显微镜等光学方法以及新兴光遗传学领域的新操作工具都可以应用于这种模式生物。因此，遗传学、胚胎学和最先进的光学技术的独特结合使斑马鱼成为研究神经发生的独特脊椎动物模式生物。

到目前为止，大多数研究都集中在胚胎阶段的神经发生。然而，最近的研究表明，成熟的斑马鱼大脑也可以作为研究成人神经发生的有价值的模型。事实上，早在20世纪60年代，第一个实验就表明，成年哺乳动物大脑的海马体和嗅球中诞生了新的神经元现场3.H]-新合成DNA的胸苷标记[1，2］．然而，成年哺乳动物大脑中的神经发生却花了20多年的时间才被广泛接受。3.- - - - - -7］．在啮齿动物和非人类灵长类动物中，新神经元的形成在两个区域特别明显，端脑的脑室下区(SVZ)和粒下区(SGZ)。然而，在SGZ和SVZ之外的几个大脑区域也同样报道了神经发生[8]，例如基底前脑[9]，纹状体[10，11]，杏仁核[12]、黑质[13]、皮层下白质[14]，以及最近的下丘脑[15- - - - - -17］．此外，人类大脑似乎在成年状态下形成神经元[18- - - - - -22］．然而，成人大脑中来自SGZ的嗅球神经元神经发生的证据仍有争议[23，24］．

与哺乳动物相比，硬骨鱼如斑马鱼表现出更大的增殖潜力[25- - - - - -27］．在成年斑马鱼大脑的离散区域中检测到多达16个不同的增殖区域，包括相当于哺乳动物SVZ和SGZ的区域[26- - - - - -30.］．在成年斑马鱼的大脑中，每30分钟就有大约6000个细胞诞生，约占估计的10个细胞的0.06%7斑马鱼的大脑细胞[31］．这种广泛的神经源性活动使斑马鱼成为研究成人神经发生的有吸引力的模型。

本文综述了斑马鱼发育和成人期神经发生的研究进展。

早期的神经发生

外部因素的神经诱导

脊椎动物神经系统发育的第一步是神经外胚层的规范。这一过程被称为“神经诱导”，在胚胎发育早期开始。在原肠胚形成初期，正在形成的中胚层渐开线与上覆的外胚层接触[32- - - - - -34］．这种推测的中胚层在局部分泌重要因子来诱导或抑制外胚层的神经诱导。

在过去的几年里，已经取得的重要进展表明，脊椎动物神经诱导依赖于外部信号因子之间的复杂相互作用，如骨形态发生蛋白(BMP)、无翼整合(Wnt)和成纤维细胞生长因子(Fgf)家族成员[35，36]和内在转录因子程序，其中最重要的是SRY-box含有基因B1 (SoxB1)家族的成员[37- - - - - -39］．根据研究中描述的“默认模型”非洲爪蟾蜍时，外胚层内的细胞有分化为神经组织的倾向[40］．BMPs的腹侧分泌，特别是BMP2、4和7，通过诱导表皮命运而阻断神经诱导[41，42］．BMP拮抗剂如Noggin和Chordin早期在背侧前组织区产生，随后形成Spemann组织，对应于鱼类的盾构组织。这些分泌的蛋白质允许在背侧外胚层中建立神经命运，并允许神经板的形成[32，33，42，43］．然而，在极少数情况下，低水平的BMP需要维持脑区室，如在神经板期保护端脑命运[44］．事实证明，BMP信号的抑制是获得“神经板”命运所必需的，但还不够。45］．额外的分泌分子，如来自前内胚层的Cerberus [46]或胚皮边缘的Fgfs [47- - - - - -49]来诱导完整的神经功能。事实上，Fgf信号已被证明可诱导独立于BMP抑制的后神经外胚层命运[50，51］．

内在因素决定了神经元的命运

最近的数据表明，sry盒的成员含有基因B1（SoxB1)基因家族是这个“默认程序”的转录基础SoxB1基因对于脊椎动物胚胎外胚层进入A型神经外胚层谱系的规范很重要[38，39)(图1)．

图1
图1

斑马鱼胚胎丘脑的神经遗传级联。高度增殖的A型神经上皮细胞被标记为切口，SoxB1而且她/他表达式。下调后SoxB1 /她/他，丘脑祖细胞变成前脑膜B型细胞。C型细胞是不成熟的有丝分裂后神经元，表达转录因子，如lhx2b而且lhx9．成熟的，有丝分裂后的B型神经元可以通过，例如，神经递质特异性因子来识别。

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神经外胚层是由SoxB1家庭(52- - - - - -56］．到目前为止，以下成员SoxB1斑马鱼的特征是:sox1（一个/b)，2，3.,19（一个/b)．所有这些都是在囊胚期诱导的，并且是指定神经外胚层命运所必需的[57，58］．事实上,sox2可在胚胎的神经祖细胞以及成年斑马鱼大脑的神经干细胞中找到[29，30.，58，59］．与Pou2/Oct4结合，Sox2激活神经元分化的抑制因子，如hesx1而且her3［58，60］．因此，在脊椎动物谱系中，Sox2是维持神经祖细胞特性和功能所需的最重要因素之一[61- - - - - -63］．在微分之前，SoxB1无论是在未成熟神经元中，还是在有丝分裂后终末神经元中，成员都被下调，从而不再表达[39，64］．此外，在成年斑马鱼的大脑中，SoxB1成员标记静止和增殖胶质细胞以及幼年神经元。

然而，我们不能将外在因素与内在因素完全分开。在斑马鱼中，表达的是SoxB1家庭成员sox3取决于胚皮边缘的早期Fgf信号[50]，进而调节早期BMPs的表达，如BMP2和7 [58］．总之，这表明在抑制BMP信号和激活Fgf信号的同时，SoxB1成员是维持斑马鱼胚胎早期原肠形成阶段神经干细胞库的重要因素。

从神经板到神经管

一旦指定，神经外胚层形成神经板，斑马鱼的假分层上皮结构。在鱼类的早期生长发育过程中，神经板聚合形成神经龙骨，最终在背侧中线融合形成神经棒。从前部开始，新生神经龙骨中的细胞在胚胎中线开始极化。最近的一项研究表明，结构蛋白如Pard3和Rab11a的中线极化发生在神经棒的细胞互指过程中[65］．这些蛋白包括Occludens带蛋白ZO-1、aPKC在顶端的定位，Numb和Lgl2在基底外侧的定位，以及随后在内侧神经棒的镜像对称细胞分裂导致其管腔(神经腔)的形成，神经腔将产生脑室，对扩大神经祖细胞池很重要[66- - - - - -68］．

在神经形成的过程中，斑马鱼与其他脊椎动物不同:它没有立即将神经板折叠成有腔的管状，而是先形成一个坚实的神经龙骨。然而，在神经板形成神经龙骨的过程中，斑马鱼细胞的拓扑排列与其他脊椎动物相似。在所谓的“次级神经形成”中，鱼的神经棒膨胀并形成脊椎动物的典型管。因此，尽管存在差异，鱼类和哺乳动物的神经形成导致在每种情况下形成高度相似的结构，即神经管[69］．

在管腔形成后，我们发现神经管中不对称分裂的细胞数量不断增加。分裂祖细胞亚细胞膜结构域的不对称遗传与子细胞的不对称命运密切相关[70］．一个更顶端衍生的子细胞成为神经元，而一个更基部的子细胞补充顶端祖细胞池。提示Notch信号通路对命运决定很重要:基部自我更新子细胞表现出较高的Notch活性，而顶端分化子细胞表现出较低的Notch活性[71］．Notch信号的方向性涉及到pard3依赖的Mindbomb的不对称定位。

分裂的神经元祖细胞从神经上皮的根尖侧向脑膜侧移动，这一过程被称为“互动核迁移”(在[72])。细胞在根尖侧分裂，在基底区分化。在斑马鱼视网膜上的实验表明，如果迁移速度加快，细胞在基底区停留的时间过长，祖细胞就会过早地退出细胞周期。这导致早生的投射神经元增加，而晚生的中间神经元减少[73］．因此，神经上皮细胞顶端-基底极性的建立对中枢神经系统的成熟至关重要。

由bHLH因子启动神经发生，分裂E增强子(Spl)亚家族

斑马鱼神经板中神经发生的开始在原肠形成晚期通过前神经基因的表达变得明显[74］．第一批脑前基因表达编码转录因子，如bHLH基因neurogenin1（neurog1；［75，76])和achaete-scute1（asc1,图1) [77］．这些基因的转录并非无处不在，而是局限于B型前脑膜簇的细胞簇[75]，由此产生初级神经元网络的核[78］．

在这个阶段，仍然可以找到大SoxB1阳性的，非神经源性的区域，分离第一个神经前簇(综述于[79])。在早期神经发生期间，这些结构域将逐步被招募到它们的神经命运中。E(Spl)家族成员，Her/Hes基因，是转录靶点SoxB1，也就是说，her3［58]，并在非神经源性区域的大多数域以各种组合表达，如other多毛的基因her5，her6，her9,her11［80，81］．异位表达她/他基因会导致基因的下调neurog1表达，而功能丧失实验显示增加neurog1表达式。

的功能多毛的例如，Her5基因在中脑-后脑边界(MHB)形成过程中已被深入研究[79，82］．MHB的祖细胞池位于中脑腹侧簇和前菱形膜的假定神经元之间。在神经发生开始时，该祖细胞池的细胞在MHB结构域内产生分化细胞[80］．这个祖细胞池被标记为her5而且her11这些E(Spl)因子的表达和联合阻塞表明它们在共表达域有部分冗余[83- - - - - -85］．这两种因素都阻断了一些神经基因的表达，如neurog1，ascl1a和周期蛋白依赖性激酶抑制剂，但它们的直接转录靶点仍然未知。

总之，SoxB1/毛发依赖的神经发生的主动抑制是扩大细胞池的关键机制。空间控制的下调多毛的基因活性定义了斑马鱼胚胎神经板内的祖细胞池。

根据它们对主动Notch信号的依赖程度，多毛的基因可分为两个科[86］．的表达式她的上面提到的基因，她3，她5，她6，她9而且her11独立于Notch信号[83，87］．这与其他毛因子的重要作用形成对比，例如her4．在每个簇中，表达较高水平的前神经基因的细胞被选为“成神经细胞”进行进一步的承诺和分化，同时同时维持它们的邻居作为增殖神经前体，可用于后一轮的成神经细胞选择[88］．这一“横向抑制”过程依赖于前体中notch依赖的Her4信号通路，以及邻近神经母细胞中bHLH转录因子Delta的表达[89，90］．Her4是维持胚胎中的神经祖细胞命运以及后期神经干细胞命运所必需的[91- - - - - -93]her4 -阳性增殖神经前体可在脑前簇内发现，并通过侧抑制在神经元与胶质命运的选择中发挥重要作用[89］．

早期神经板前后模式

发育生物学中最引人注目的问题之一是位置信息如何沿前后轴分配，特别是在神经外胚层中。在神经诱导后，祖细胞表现为前神经板命运，随后通过来自胚胎尾部区域的信号转化为更后的特征[94，95］．在斑马鱼中推测的后验信号包括Wnt、Fgf和Nodal蛋白，以及维甲酸[96，97］．Wnt蛋白可能是作用于形成神经板原基的最早的模式信号。斑马鱼突变体无头（高密度脂蛋白),masterblind（mbl)携带基因编码突变tcf3而且axin1，并表现出严重的前模式缺损[98- - - - - -One hundred.］．在这些胚胎中，前脑和眼胚轴减少或缺失，中脑向前扩张至神经管尖端。最近的研究表明，在非轴向中胚层表达的Wnt8对后脑命运的习得很重要[101］．与此一致的是，Wnt8是诱导后脑表达的必要条件gbx1［102］．为了建立wnt梯度，必须从最前面的神经结构释放一个抵消信号。前神经边界(ANB)确实通过释放分泌的卷曲相关蛋白(sFRP) Wnt拮抗剂，如TLC [103，104］．因此，分级的Wnt活动在神经板内启动AP模式。在这最初的模式步骤之后，进一步的机制维持和完善神经管中的区域特征，例如，前脑和中脑之间的局部边界的形成[105］．这些边界通常是共定位的，神经管内的局部组织中心沿着AP轴从前到后传递特定的位置信息[106，107］．

这些局部信号中心之一是中间脑组织者(MDO)，它建立在丘脑内边界，即丘脑内限制带[108］．MDO的特点是嘘表达式[109- - - - - -112]并协调斑马鱼间脑丘脑复合体的发育[113］．嘘作为该组织者的主要信号，并需要的浓度依赖诱导neurog1而且ascl1，导致脊椎动物丘脑核的形成[81，114］．

在神经管内，另一个特征明显的组织中心是位于菱形脑峡部的MHB组织(在[115，116])。MHB能够通过分泌主要信号Fgf8以非自主的方式诱导细胞命运[117，118］．

最初，其他信号传导因子，如典型Wnt蛋白Wnt1、Wnt3、Wnt3a和Wnt10b，在整个前脑和中脑广泛表达，直到它们的表达仅限于MDO、MHB和背中线[119，120］．Wnts不能引起与主要信号Shh和Fgf8相比较的诱导效应。然而，Wnt信号的阻断导致局部组织中心的缺乏[120，121］．因此，Wnt信号活动是许多局部大脑组织者上游的共同主题[113］．

斑马鱼的丘脑——控制神经发生的一个例子

脊椎动物神经发生在胸神经簇内，具有高度的时间和空间精度，具有神经元分化和广泛的神经元迁移的刻板模式[122，123］．神经元簇内有丝分裂活跃的神经元前体的动态模式被描述为“神经遗传梯度”[124］．在丘脑中，神经元从后向前分化的进程呈现出这样的神经遗传梯度[108］．最近，我们可以证明这种机制用于指导发育中的尾侧间脑(即丘脑)的神经发生[81］．丘脑原基最初是非神经源性的区域。来自MDO的Shh决定丘脑的神经源性程序通过诱导脯神经基因，如neurog1．然而，神经发生并不会在丘脑复合体中Shh表达诱导后立即开始，而是首先被抑制[81］．E(Spl)因子阳性结构域分离脑前簇。这些结构域表现出延迟分化，仅在发育后期才逐渐成为神经源性的(在[79])。丘脑复合体中的神经发生受E(Spl)因子Her6调控[81］．的广泛表达her6在前神经板中，神经g1介导的神经发生细胞可自主抑制。随后的后前退变her6表达是伴随着上调的deltaA而且neurog1在神经管的心室和室下区细胞中先前表达的her6．Her6回归的机制尚不清楚;然而，最近提出了不同的解释。首先，Shh被认为影响E(Spl)因子的稳定性，如Her6的鼠类同源物Hes1 [125]，这就可以解释her6在MDO附近的表达式。其次，据报道，microRNAs在祖细胞向有丝分裂后神经元的发展过程中发挥着重要作用[126］．事实上，microRNA-9通过抑制祖细胞标记物Her6和有丝分裂后标记物Elavl3(以前称为HuC)来定义一种中间的矛盾状态。因此，miR-9在胚胎发育后期促进祖细胞向细胞周期退出的转变[127]，使神经系统在这个阶段产生更多的神经元[128］．事实上，Her6从后向前的动态回归后来反映在诱导neurog1表达和生成C型，有丝分裂后丘脑神经元标记物等Id2a lhx2b lhx9而且HuC［129)(图1)．这些转录因子以确定的神经递质特性协调D型神经元的后续成熟。因此，在胚胎CNS内调节神经发生梯度的一个关键机制是由Her/Hes蛋白的局部失活介导的空间控制神经发生的去抑制过程。

成年神经发生

成年斑马鱼端脑的神经发生

哺乳动物的端脑由神经管外翻发育。相比之下，硬骨鱼的端脑是向外折叠(外翻)形成的，因此增生性的室周带不仅出现在内部，而且还覆盖了端脑的外表面[130- - - - - -133](见图2)．增殖区形成干细胞生态位结构不同的离散区域[134］．哺乳动物的脑室表面覆盖着一层上皮，即室管膜或室管膜层[135- - - - - -138］．在斑马鱼中，室管膜层局限于端脑室的顶部和增殖带的背外侧区域(D和Dm;参见图2) [134］．其他增生区无室管膜层。在这方面，斑马鱼干细胞生态位的细胞环境更类似于爬行动物和鸟类干细胞生态位的室管膜碎片衬里(在[139])。增殖区域也因纤毛细胞类型的存在而不同。D, Vd, Dm和Dl区域(图2)中含有多纤毛细胞，而心室腔内的干细胞则不含纤毛[134］．此外，增殖是沿端脑的尾侧轴调节的:虽然在端脑吻侧水平的整个室周区都能检测到细胞增殖，但增殖仅限于端脑尾部更多区域的不同亚域[134］．

图2
图2

成年斑马鱼端脑解剖图。前(一个)和后(B)斑马鱼端脑，表明不同的解剖亚域。增生性室周带以绿色表示。原理图由[191］．C放射状神经胶质细胞有很长的突起，一直延伸到脑膜表面。GFP免疫染色Tg（GFAP绿色荧光蛋白)线标记了成年斑马鱼端脑中的放射状神经胶质细胞。切片与增殖标记物PCNA(增殖细胞核抗原)共同染色，以区分PCNA阴性的I型细胞和PCNA阳性的II型细胞(描述于[30.])。腹:前合肋，背部;Cantv:前合部，腹侧部;Dc:端脑背侧中心区(D);Dd: D背侧区;DEL:室管膜背衬;DiV:间脑室;Dl: D侧区;Dm: D内侧区;Dp: D后区; Lot: lateral olfactory tract; ENd: entopeduncular nucleus, dorsal part; ENv: entopeduncular nucleus, ventral part; LFB: lateral forebrain bundle; Mot: medial olfactory tract; Ppa: anterior part of parvocellular preoptic nucleus; PVZ: periventricular zone; SY: sulcus ypsiloniformis; TelV: telencephalic ventricle; Vc: ventral nucleus of the ventral telencephalic area (V); Vd: dorsal nucleus of V; Vl: lateral nucleus of V; Vp: postcommissural nucleus of V; Vs: supracommisural nucleus of V; Vv: ventral nucleus of V.

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增殖区形成新细胞的速度也不同[26］．增殖最多的区域位于内侧姑息下(Vv) [26，30.，140］．与其他增殖区相比，这一区域几乎完全由溴脱氧尿苷阳性(BrdU)、S100钙结合蛋白β阴性(S100β)、非缘毛细胞组成，神经元形成了生态位的深层。与其他干细胞壁龛相比，这个区域没有静止细胞[30.，134］．此外，只有Vv最背侧的细胞表达S100β。该区域与哺乳动物的SVZ区同源，主要产生通过吻侧迁移流迁移到嗅球的神经元[26，27，141- - - - - -143］．然而，与哺乳动物不同的是，这一区域也产生位于邻近实质的神经元[26，141］．在其他心室区域的增殖率较低，在背侧端脑区(Dp)的后区水平有所升高，相当于哺乳动物海马的SGZ [25，27］．在组织实质中也发现了一些增殖细胞[26，144］．标记分析表明，这些实质细胞正在分裂少突胶质细胞前体细胞(OPCs)，这些细胞既能自我繁殖，也能产生成熟的少突胶质细胞[144］．

成年斑马鱼神经发生的关键细胞是放射状神经胶质细胞。这些细胞的细胞体位于心室附近，它们有很长的突起，一直延伸到端脑的脑膜表面，在那里它们的端脚在血管壁上或在脑膜表面本身[59，134］．

成年斑马鱼端脑中的放射状胶质细胞增殖，除了自我更新外，还能产生新的神经元[145］．在发育中的哺乳动物端脑中也观察到放射状胶质细胞，在那里它们充当胚胎神经干细胞。哺乳动物的放射状胶质细胞在出生后不久消失，产生室管膜细胞和星形胶质细胞，其中一些细胞在SVZ和SGZ中保留干细胞潜能[146- - - - - -148］．因此，成年斑马鱼似乎保留了胚胎时期的特征。事实上，成年斑马鱼径向神经胶质细胞表达的基因与胚胎细胞相似，如胶质酸性纤维蛋白(GFAP)、S100β和脑脂结合蛋白(BLBP) [26，59，149，150］．通过增殖标志物的表达，如PCNA，或通过检测胸苷类似物BrdU的合并，可以区分两类径向胶质细胞:处于静止状态的细胞(I型细胞，BrdU−，PCNA−，GFAP+， S100β+， BLBP+)和缓慢循环的细胞(II型细胞，BrdU+， PCNA+， GFAP+， S100β+， BLBP+)。此外,她/他基因，比如her3，her4，her5，her6，her8a,her15，通常是静止而不是活跃增殖的放射状神经胶质细胞[93，140］．大多数放射状胶质细胞处于静息状态。II型细胞产生继续增殖的神经母细胞(III型细胞)，打开神经标记基因，如PSA-NCAM还有前神经基因ascl1，并最终进入口侧移流或离开室周区向更深的实质移动。增殖的II型干细胞可以对称分裂产生自我更新，也可以不对称分裂产生III型细胞[145］．增殖干细胞和静息干细胞的相对比例可以通过干扰Notch信号来改变:Notch通路的激活促使干细胞进入静止状态，这表明细胞之间的串扰控制着静止干细胞群的维持[151)(图3.)．因此，成人神经干细胞的维持似乎采用了与胚胎中所见相似的机制，其中notch介导的侧向抑制维持了胚胎神经干细胞库，用于以后产生神经元，如次级运动神经元[152］．在心室周围区域(图中的Vv)2)，但在背侧增殖区，Fgf信号是细胞增殖的调节因子[140］．这突出了端脑腹侧和背侧干细胞生态位的差异，并指出Fgf信号是腹侧增殖区较高增殖率的潜在原因。

图3
图3

端脑干细胞生态位中的主要增殖细胞类型。由三种主要细胞类型表达的标记物表明[30.］．Notch信号通路将增殖的II型径向神经胶质细胞转变为静止的I型径向神经胶质细胞[151］．注意端脑干细胞壁龛的细胞组成和标记物表达存在异质性[30.，140］．

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放射状神经胶质细胞的长突起被认为是新生神经元迁移出心室区的支架[59，149，150］．然而，大多数新生神经元似乎位于脑室周下区域[92]，表明大多数新生神经元不会像鱼类胚胎大脑中许多类型的新生神经元那样迁移到脑膜表面[129]或mouse [153］．干细胞壁龛的细胞结构比图中概述的更为复杂3.．例如，除了S100β/谷氨酰胺合成酶(GS)/GFAP/芳香化酶b阳性外，在背侧和背外侧区域也发现了S100β/GS/芳香化酶b阳性但GFAP阴性的细胞比例较小[30.，140］．此外，电子显微镜研究[134]检测了细胞形态和标记物表达不同的其他细胞类型。IIa型细胞在[134]具有比放射状神经胶质细胞更短的过程(I型和II型细胞由[30.])，并与干细胞生态位附近的血管接触[134］．这表明存在其他可能参与神经发生的细胞类型，或直接通过特化祖细胞，或间接通过促进生态位的结构。

成年斑马鱼大脑中的其他神经源性部位

虽然对成人端脑的干细胞壁龛进行了最密集的研究，但一些研究也报道了大脑中的其他增殖区域。小脑显示高度丰富的神经发生[27］．分裂的小脑神经祖细胞表达nestin, Sox2, Meis同源box 2 (Meis)和Musashi同源体1 (果蝇) (Msi1)。它们还表现出神经上皮特性，如ZO-1、β-catenin、γ-tubulin和蛋白激酶C (aPKC)的表达[29］．这些分裂细胞不表达放射状胶质标记。然而，小脑生态位也含有表达GFAP、波形蛋白和BLBP的放射状胶质样细胞。这些细胞似乎充当迁移祖细胞的支架，而不是干细胞本身．在脑室周围Vv中发现，Fgf信号是小脑干细胞活性的重要调节因子。用热休克诱导的显性阴性Fgf受体阻断Fgf信号，导致增殖细胞显著减少[29］．

另一个神经源性部位位于中脑和后脑之间的边界[86］．这个区域表示her5:绿色荧光蛋白在MHB的心室形成限制性簇的细胞中的转基因。这些her5:绿色荧光蛋白阳性细胞具有神经干细胞的几个一般特征。的子总体her5:绿色荧光蛋白细胞周期缓慢，表达干细胞标记物GFAP、BLBP、Sox2和Musashi，可分化为神经元和胶质细胞[86］．her5:绿色荧光蛋白-表达细胞类似于端脑生态位的II型细胞。然而，存在中间快速增殖细胞类型的证据，如哺乳动物干细胞壁龛的过境放大细胞或斑马鱼大脑端脑壁龛的III型细胞。

在成年斑马鱼的视顶盖中，增殖细胞存在于PGZ的内侧、外侧和尾缘[25，27，154- - - - - -156］．这些区域的增殖细胞表达神经祖细胞标志物PCNA, Sox2, Msi1 [157- - - - - -159］．这些细胞不表达胶质标记。然而，它们表现出神经上皮的特征，如ZO-1、γ-微管蛋白和aPKC的表达[73，160］．BrdU谱系追踪显示，这些细胞可分化为谷氨酸能或gaba能神经元、少突胶质细胞和放射状胶质细胞，因此代表了一个多能祖细胞池[156，161- - - - - -163］．与小脑干细胞生态位的结构相似，表达胶质标记(GFAP, BLBP, S100β)的非分裂放射状胶质样细胞位于增殖的神经上皮样祖细胞附近。此外，在PGZ更深的层可以检测到增殖的放射状胶质样细胞[156］．

虽然与端脑壁龛相比，这些干细胞壁龛的分析更有限，但结果表明，斑马鱼大脑中不同干细胞壁龛的结构有显著差异，这可能反映了这些位点的神经发生潜力的差异。

成人大脑的再生

哺乳动物大脑的再生能力非常有限。哺乳动物大脑大部分区域的局部环境似乎不适合新形成的神经元的长期生存。164，165］．相比之下，斑马鱼具有非凡的损伤器官再生能力，包括中枢神经系统[166- - - - - -170］．斑马鱼再生轴突[171]和损伤后功能完全恢复的整个神经元组合[28，172- - - - - -180］．

用针刺伤端脑后，沿整个心室表面刺激神经发生(图4)，在受伤后3天内，会有更多II型干细胞表达增殖标记物PCNA [179］．这种增殖反应仅限于受损半球，并至少持续14天[92，179］．在构成性神经发生期间，新生神经元主要集中在脑室下区，与此相反，受损大脑中的新生神经元会长途迁移到受损组织区域，并分化为成熟神经元[92，180］．确切地说，在病变远端，哪些远程信号介导了室周干细胞区增殖的增加，这一点仍不清楚。趋化因子信号通路通过Cxcr5可能在这一过程中发挥作用[181］．也不清楚为什么这种激活仍然局限于受损的半球[179]，即使内侧端脑的增殖区仅被狭窄的心室间隙隔开。

图4
图4

刺伤损伤的再生反应。注射针引起的病变在被刺穿的半球的脑室周围区域引起增殖反应。少突胶质细胞和小胶质细胞聚集在病变部位。胶质标记物GFAP和增殖标记物PCNA在病变半球上调。的数量T-box脑基因2阳性（Tbr2 +)细胞在损伤时增加[179］．30天后，伤口完全愈合，没有神经胶质疤痕的痕迹。示意图显示通过内侧端脑的横切面。

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在损伤部位也可检测到一些增殖，损伤后迅速充满了血细胞。然而，这些增殖细胞大多是参与清除细胞碎片的小胶质细胞[92，179，180］．此外，OPCs在病变部位聚集。这些opc只在有限的范围内增殖，因此，它们中的大多数似乎是从邻近地区迁移过来的[179］．小胶质细胞和OPCs在病变部位的聚集是短暂的[179］．在斑马鱼的大脑中没有疤痕形成，而在受伤的哺乳动物神经组织中可以看到[92，179，180］．在哺乳动物中，胶质疤痕被认为是机械和生化屏障，可阻止新轴突的生长或细胞迁移到病变部位[182］．在受伤后三周，心室区的增殖率已恢复到未受伤大脑的基线，受损组织已完全恢复，没有任何创伤影响的残留迹象[179，180］．有趣的是，响应损伤的构成性和反应性神经发生的分子机制似乎不同:反应性神经发生依赖于锌指转录因子gata3，该因子在未受伤的大脑中不表达[183，184］．

一个基本的问题是，为什么鱼具有再生成年神经组织的非凡能力。斑马鱼在成年期也会生长，产生新的神经元，这些神经元需要被纳入现有的神经元回路中，这表明这为损伤神经组织的修复创造了有利的生理条件。在成年鱼小脑病变中，受损细胞似乎通过凋亡而被清除[185］．相反，在受伤的哺乳动物神经组织中，坏死细胞死亡是主要的[186，187］．坏死比凋亡引发的炎症反应更强烈，逐渐导致神经细胞的丢失和瘢痕形成[188］．因此，细胞死亡模式的差异可能是导致鱼类损伤后神经组织异常恢复的因素之一。哺乳动物中抑制神经发生的少突胶质细胞标记物Olig2 [189，在受伤的哺乳动物神经组织中大量上调。相比之下，在斑马鱼的端脑中，olig2: EGFP-表达细胞在病变部位短暂累积[179］．最近有研究表明，炎症信号在斑马鱼的端脑中触发反应性神经发生，这表明硬骨鱼和哺乳动物大脑的再生反应存在另一个根本差异[190］．核心问题是，我们能否从斑马鱼身上了解到，例如，伤疤的形成是如何被抑制的，以及斑马鱼神经组织具有非凡可塑性的原因是什么。最重要的是，一个紧迫的挑战将是利用从鱼大脑中获得的知识来调节受伤人脑中干细胞、神经元、神经胶质细胞和免疫细胞的行为。

结论

胚胎和成人的调节级联在功能神经元形成的事件顺序上有相似之处。然而，组织设置是根本不同的。在胚胎中，神经元来源于神经外胚层上皮，其结构层次越来越复杂。相比之下，成人神经元主要来源于神经胶质细胞，需要整合到预先存在的、功能齐全的组织中。此外，在修复的情况下，除了成熟组织的复杂性之外，免疫反应、细胞死亡都是有助于成功恢复结构和功能的因素。这可能解释了在级联反应中不同基因调控因子的使用。阐明这些特定的差异将提供更多的见解，以了解神经发生是如何在胚胎和成人介导的。详细的知识将使我们能够开发工具，可能用于增加神经干细胞的神经源性潜力，就其进行神经元测定和分化的能力而言。在未来，这些见解可能会成为设计治疗策略的基础，最终允许激活静止祖细胞，并成功地将其纳入哺乳动物大脑的功能性神经元回路中。

缩写

美:

神经前界

记者:

前后

BLBP:

脑脂结合蛋白

骨形态发生蛋白:

骨形态发生蛋白

BrdU:

溴脱氧尿苷

中枢神经系统:

中枢神经系统

Fgf:

成纤维细胞生长因子

GFAP:

胶质酸性纤维蛋白

工具:

卡尔斯鲁厄理工学院

MDO:

Mid-diencephalic组织者

MHB:

Midbrain-hindbrain边界

OPC:

少突胶质细胞前体细胞

PCNA:

增殖细胞核抗原

sFRP:

分泌卷曲相关蛋白

SGZ:

Subgranular区

SVZ:

Subventricular区

Wnt:

Wingless-integrated。

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下载参考

确认

我们要感谢Corinne Houart(伦敦国王学院)，Thomas Dickmeis和Sepand Rastegar(都是KIT)， Martin März (Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, Münster)，以及Scholpp小组对手稿的宝贵意见。RS和US由欧盟IP ZF Health和亥姆霍兹协会提供支持，SS由DFG Emmy Noether奖学金847/2提供支持。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 卡尔斯鲁厄理工学院(KIT)毒理学和遗传学研究所(ITG)， 76021，卡尔斯鲁厄，德国

    Rebecca Schmidt, Uwe Strähle & Steffen Scholpp

作者
  1. 丽贝卡·施密特
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  2. 乌维Strahle
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  3. 史蒂芬Scholpp
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相应的作者

对应到史蒂芬Scholpp．

额外的信息

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

SS总结了胚胎中的神经发生，而RS和US侧重于成人中的神经发生。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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权利和权限

开放获取本文由BioMed Central Ltd授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用归属许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。

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关于本文

引用本文

施密特，R, Strähle, U. & Scholpp, S.斑马鱼的神经发生-从胚胎到成年。神经系统开发8， 3(2013)。https://doi.org/10.1186/1749-8104-8-3

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关键字

  • 干细胞生态位
  • 神经板
  • 成年斑马鱼
  • 新生的神经元
  • 神经诱导

神经系统发育

ISSN: 1749 - 8104

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