用正电子发射断层扫描成像阿尔茨海默病中的tau病理:从成像-神经病理学验证研究中吸取的经验教训

在早期的[¹⁸F]flortaucipir PET，几个研究小组发现了一系列区域结合剖面，这些区域结合剖面近似于tau进展的组织病理学阶段，这是由Heiko和Eva Braak最初提出的[8]，暗示[¹⁸F]flortaucipir PET适用于“体内Braak分期”[9］．使用放射自显像技术的研究进一步证实了这些结果，证明了[¹⁸F]flortaucipir与PHF-tau密度的结合，甚至在早期Braak阶段的个体组织中[6］．然而，尽管有这些有希望的结果，随后的成像-神经病理学验证研究表明，死前[¹⁸F]在死后神经病理学检查中发现处于早期Braak期(I-IV期)的患者，flortaucipir PET扫描未能产生足够的信噪比[3.，4，5］．这表明[¹⁸F]flortaucipir PET可能不适合在个体水平上执行与实际Braak分期平行的全部体内分期，即使tau可能存在于整个大脑的空间分布。两种模式之间的明显不匹配提出了重要的问题:pet衍生的“Braak分期”实际上反映了什么?如何解释这些明显不一致的结果呢?这一观点的目的是解释这种明显的不一致，详细阐述当前和未来tau PET研究的概念含义。

为了更好地了解这一问题，有必要考虑神经病理来源的Braak分期的发展，以及免疫组织化学染色和PET成像的差异特征。在他们的开创性研究中[8]， Braak和Braak对40个大脑进行了过度采样，以研究12-14个组织块。通过使用tau免疫组织化学进行细致的神经组织学评估，他们系统地评估了PHF-tau在整个大脑中的分布。他们对神经原纤维缠结和神经线中的PHF-tau进行了半定量评估，以告知更集中的4个组织块，建议用于他们的分期标准。因此，免疫组织化学评估允许个体病变的可视化，但为了抵消时间密集的评估，神经病理学家只评估整个大脑的PHF-tau地形累及(Braak分期)的近似图像。

相比之下，PET成像是完全定量的，并允许更准确的空间评估;然而，由于PET扫描仪的非特异性结合和有限的空间分辨率，该技术不仅需要在大脑区域中存在足够的tau夹杂物，而且需要有足够的密度和空间范围来产生足够的信噪比。然而，免疫组化染色可以看到密度过低而无法用PET成像检测到的tau夹杂物。自放射成像-组织切片的核成像-通过提供高灵敏度和分辨率(μm范围内的像素)以及定量，连接了免疫组织化学染色和体内成像。然而，与神经病理学检查相似，放射自显像中目标分布的地形只能通过使用小的大脑样本来推断。

应该注意的是，在免疫组织化学分期(磷酸化tau特异性抗体)和PET(小分子，例如，[¹⁸F]flortaucipir)在分子水平上产生不同的结合谱(与分辨率无关)。然而，两种配体的宏观结合模式在AD组织中重叠。抗体和PET示踪剂都能与神经原纤维缠结结合，但神经原纤维线和预缠结可能具有不同的结合特征[10］．

tau蛋白在大脑中积累的方式也与理解免疫组化染色和PET之间的差异有关。AD中的Tau积累遵循Tau病变的分层空间模式，这代表了神经病理分期的基础。虽然Braak分期描述了大脑中病变的地形传播，但假设tau积累是tau种子传播和复制的功能。根据最近的一项研究，发现tau蛋白积累的动力学从早期Braak阶段(I-III)的主要扩散变化为Braak阶段IV-VI的主要局部复制[11］．有趣的是，这种运动开关与死前信号升高的首次表现大致吻合[¹⁸F]flortaucipir PET扫描，这可能表明在这个Braak阶段超过了检测的阈值密度。

我们假设神经病理Braak-和[¹⁸F]flortaucipir pet衍生的tau分期可以用tau可视化技术的差异敏感性与上述tau积累动力学的开关相结合来解释。在这个理论框架中，通过免疫组织化学染色的神经病理学检查检测到的tau神经病理最初会出现在Braak区I到IV对应的区域。考虑到在这一阶段以扩散为主，PHF-tau的密度太低，无法产生足够的最佳信噪比来检测[¹⁸F]flortaucipir PET扫描。后来，当tau蛋白病理出现在Braak区V-VI，但仍无法检测到[¹⁸F]flortaucipir PET, PHF-tau密度在之前的Braak区域开始超过可检测阈值，重现从Braak区域I到IV的典型积累。最后，在Braak区域V-VI, PHF-tau密度继续增加，最终导致[¹⁸F]flortaucipir PET信号在这些地区的海拔。这种事件的时间演变意味着，在遵循刻板tau积累模式的大脑中，[¹⁸F]flortaucipir pet衍生的“Braak分期”不会反映现在，而是反映过去的神经病理Braak分期。因此，在解释PET扫描时考虑到这种时间延迟应该谨慎，因为在给定的大脑区域中没有升高的信号并不排除tau在其中容易扩散的可能性。在当前阶段，这一假设模型需要在成像神经病理学研究中进一步验证，包括更多患有早期tau病理(Braak III-IV期)的个体，以便对我们的模型预测的时间序列进行明确、可靠的评估。

尽管[能力有限]¹⁸F]flortaucipir PET在早期疾病阶段解决tau夹杂物，其独特的优势-以连续而不是二元(存在或不存在升高信号)方式定量评估tau负担的能力-应该被强调。重要的是,τ负担而非传播已被发现与神经元损伤和临床症状的严重程度相关[1］．因此，tau夹杂物密度的量化可能会增加传统Braak分期无法捕捉到的相关信息。通过tau PET测量的持续tau密度随时间的变化，可能提供有关疾病进展的更有价值的信息，并可能评估tau改变的治疗干预措施。

[的局限性]¹⁸F]flortaucipir激发了新一代PET配体的发展。放射性示踪剂，例如[¹⁸F]π- 2620 [¹⁸F] ro - 948 [¹⁸F]GTP-1和[¹⁸F]MK-6240提高了对PHF-tau的特异性，因此适合描述与AD相关的tau [2，7］．在这里，我们提供了新的数据，表明结构不同的下一代候选示踪剂[^3.H]PI-2620和[^3.H]MK-6240显示死后脑组织中与PHF-tau的结合显著增加，其特征为达到Braak III和IV期(图2)。1，参见[7]参阅自放射成像实验方法的详细说明)。值得注意的是，Braak III期和IV期病例中海马旁皮层的群体水平示踪剂结合几乎翻了一番。此外，[¹⁸F]MK-6240显示出对PHF-tau的高亲和力(在亚纳摩尔浓度范围内)，这可能对AD早期检测tau内含物和定量tau负荷随时间的微妙变化具有实际意义[7］．总之，这些观察结果为下一代PET配体作为tau病理体内分期工具提供了希望，但这些示踪剂的特定局限性(如脑膜脱靶结合)的影响仍需研究。成像神经病理学研究将最终确定下一代示踪剂是否能够提供足够的信噪比来检测AD中的早期tau夹杂物。

迄今为止，我们认为tau PET研究团体已经优先考虑tau的地形传播概念，而不是tau负担量化的概念，尽管从成像-神经病理学相关研究中吸取的教训表明，前者反映了疾病进展的相当不完整的图景。利用PET作为一种成像方式的独特功能，将允许在考虑tau分布模式和负担的情况下对疾病分期进行战略性开发。新一代tau PET示踪剂可能最终提供必要的敏感性，以可视化AD中的早期tau病理并进行体内tau分期。然而，我们不应该仅仅根据自放射学和体内PET研究的阳性结果来假设这种能力:这只能最终通过成像-神经病理学相关研究来证明。

一个β:

β淀粉样蛋白

广告:

阿尔茨海默病

舰队指挥官:

额叶皮质

食品药品监督管理局:

美国食品和药物管理局

MTL:

内侧颞叶

宠物:

正电子发射断层摄影术

公积金:

成对螺旋灯丝

我们要感谢Dr. Cyrille Sur (Merck)提供[^3.H]MK-6240，和博士。Pablo Aguiar和Jesús Silva-Rodríguez关于PET成像技术方面的有用讨论。

由哥德堡大学提供的开放获取资金。AM由Gamla Tjänarinnor支持。MS由克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会(瓦伦堡分子和转化医学中心;KAW2014.0363)、瑞典研究委员会(2017-02869、2021-02678和2021-06545)、瑞典政府与县议会协议下的瑞典国家、alf协议(ALFGBG-813971和ALFGBG-965326)、瑞典大脑基金会(FO2021-0311)和瑞典阿尔茨海默基金会(AF-740191)。MEM由国家老龄化研究所(R01 AG054449, R01 AG073282, P30 AG062677, RF1 AG069052, U01 AG057195)和佛罗里达州卫生部，埃德和埃塞尔摩尔阿尔茨海默病研究项目(20A22)支持。这项工作部分在UCLH/UCL进行，部分由卫生部的NIHR生物医学研究中心资助计划提供资金。

作者指出

1. Kerstin Sander和Michael Schöll是联合资深作者

作者及隶属关系

1. 瑞典哥德堡大学Sahlgrenska学院神经科学与生理学研究所精神病学与神经化学系

   亚历克西斯·莫斯科索和迈克尔Schöll

2. 瑞典哥德堡大学瓦伦堡分子和转化医学中心

   亚历克西斯·莫斯科索和迈克尔Schöll

3. 英国伦敦大学学院放射药物化学中心影像系

   梅丽莎·c·雷恩，埃里克·阿斯塔德和克斯汀·桑德

4. 伦敦大学学院化学系，英国伦敦

   梅丽莎·c·雷恩，埃里克·阿斯塔德和克斯汀·桑德

5. 皇后广场脑库神经障碍，临床和运动神经科学系，皇后广场神经学研究所，伦敦大学学院，英国伦敦

   梅丽莎·c·雷恩和塔玛琳·拉什利

6. 英国伦敦大学学院皇后广场神经学研究所神经退行性疾病科

   梅丽莎·c·雷恩和塔玛琳·拉什利

7. 神经科学，梅奥诊所，杰克逊维尔，佛罗里达州，美国

   梅丽莎·e·默里

8. 痴呆研究中心，神经退行性疾病，皇后广场神经学研究所，伦敦大学学院，英国伦敦

   尼克·c·福克斯和迈克尔Schöll

9. 英国痴呆研究所，皇后广场神经学研究所，伦敦大学学院，英国伦敦

   尼克·c·福克斯

10. 萨尔格伦斯卡大学医院临床生理科，Röda stråket 10B, 413 45，哥德堡，瑞典

    迈克尔肖勒

贡献

概念:MS, AM, KS, NCF。数据生成:MCW, TL, KS。写作:上午，MS, KS。回顾:EA, NCF, MEM。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到迈克尔肖勒．

相互竞争的利益

AM, MCW, TL, EA, NCF, KS和MS声明没有竞争利益。MEM担任AVID放射性药物公司的有偿顾问。

出版商的注意

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