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NF-κB信号在炎症和癌症中的复杂性

分子癌症体积12、物品编号:86（2013）引用本文

摘要

NF-κB家族转录因子在炎症和先天免疫中起重要作用。此外，NF-κB越来越被认为在癌症发生和发展的许多步骤中起着至关重要的作用。在后一过程中，NF-κB与多种其他信号分子和途径合作。串扰的突出节点由其他转录因子介导，如STAT3和p53或与ETS相关的基因ERG。这些转录因子或直接与NF-κB亚基相互作用，或影响NF-κB靶基因。串扰也可以通过不同的激酶发生，如GSK3-β、p38或PI3K，它们调节NF-κB的转录活性或影响上游信号通路。其他作为串扰节点的分子是活性氧和mirna。在这篇综述中，我们综述了炎症和癌症过程中NF-κB与其他信号分子之间的串扰和协同作用的最相关模式。

介绍

转录因子NF-κB于1986年被发现是一种结合活化B细胞免疫球蛋白kappa轻链增强元件的核因子(因此简称NF-κB) [1]。不久之后，人们就发现，含有这种特定DNA结合活性的蛋白质几乎在所有细胞类型中都有表达，并调节许多具有各种功能的靶基因[2]。该转录因子家族共鉴定出5个成员，分别为p65 (RelA)、RelB、c-Rel、NF-κB1和NF-κB2(图2)1A)。与其他家族成员不同，NF-κB1和NF-κB2作为前体(p105和p100)合成，并通过蛋白水解加工成p50和p52(图5)1A，黑色箭头)，分别[3.]。该蛋白家族的所有五个成员形成同源或异源二聚体，并具有一些结构特征，包括Rel同源结构域(RHD)，这对于二聚化和与同源DNA元件结合至关重要[4]。在大多数静止细胞中，这些二聚体与i -κB蛋白家族的抑制分子(NF-κB抑制剂)结合(图2)1B).这些抑制剂的特点是锚蛋白重复，它与转录因子的dna结合结构域相关联，从而使它们的转录活性降低。有趣的是，p50和p52的前体p105和p100也含有锚蛋白重复序列，这些重复序列在成熟时被切割，从而包含它们自己的内部抑制剂。与NF-κB家族的其他成员不同，这两种蛋白不包含反活化结构域[5]。因此，与基因启动子的NF-κB元件结合的p50和p52二聚体作为转录抑制因子[6]。然而，当p50或p52与含有反活化结构域的成员(如p65或RelB)结合时，它们构成转录激活子。另一个有趣的方面是，IκB家族的一个成员Bcl-3也包含转激活结构域(图2)1B)，可以结合p50和p52二聚体，使复合物具有转录活性[7- - - - - -9]。不同的NF-κB二聚体对dna结合序列的变化具有不同的偏好，这一事实也增加了这种转录调控系统的复杂性[10]。因此不同的NF-κB二聚体对不同的靶基因有不同的诱导作用。此外，NF-κB亚基还包含磷酸化位点和其他翻译后修饰位点，这些位点对于激活和与其他信号通路的串扰非常重要[11]。NF-κB二聚体与i -κB分子的结合不仅阻止了与DNA的结合，而且将复合物的稳态定位转移到细胞质中。然而，细胞质和细胞核之间确实发生穿梭[12，13]，这可能是NF-κB基础转录活性较低的基础，因为i -κB /NF-κB复合物受解离和重新结合过程的影响。

图1
图1

NF-κB信号通路和i -κB激酶复合物的成员。(一)NF-κB蛋白家族的5个成员:RelA (p65)、RelB、c-Rel、NF-κB1 (p105)和NF-κB2 (p100)。P105和p100分别被加工成更短的p50和p52。NF-κ b家族的所有成员都有一个n端Rel同源结构域(RHD)，它介导DNA接触和同源和异源二聚化。三个家族成员(RelA, RelB和c-Rel)含有c端转录激活结构域(TAs)，这是转录活性所必需的。(B)IκB蛋白家族由四个成员组成:IκBα、IκBβ、IκB λ和BCL-3。这些蛋白的特点是存在锚蛋白(ANK)重复序列，介导i -κB与NF-κB家族蛋白的结合。基于锚蛋白重复序列的存在，p100和p105也可以被纳入i - κ b家族，因为它们的dna结合RHD结构域与i - κ b样抑制结构域共价连接。除了ANK重复序列外，IκBα和IκBβ还含有富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸的PEST结构域，是组成性周转所必需的。BCL-3与其他i -κB家族成员的不同之处在于，它含有TA结构域，当BCL-3与NF-κB二聚体结合DNA时，TA结构域介导转录活性。(C)IκB激酶(IKK)复合体的三个最重要的成员:NF-κB必需调节剂(NEMO或IKKγ)、IκB激酶α (IKKα或IKK1)和IκB激酶β (IKKβ或IKK2)。进一步的缩写:leucin-zipper-like motif (LZ)， death domain (DD)， coil -coil domain (CC)， zinc-finger domain (ZF)， helix-loop-helix domain (HLH)， NEMO-binding domain (NBD)。值得注意的是，在出版物和数据库之间，蛋白质的氨基酸总数以及一些结构域的起始和结束可能有所不同。

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激活NF-κB的信号通路

一般来说，NF-κB的激活是通过i -κB分子的释放或p100和p105的抑制锚蛋白重复结构域的裂解而发生的。这是通过蛋白酶体降解抑制剂或部分降解前体来实现的。降解的先决条件是目标分子与赖氨酸-48连接的泛素链发生多泛素化，这是由SCF催化的βTrCPE3-ligases类型。这些泛素化酶需要在底物上进行特定的双磷酸化作为识别位点。后者由含有i -κB激酶(IKK1/IKKα和IKK2/IKKβ)和至少一种非催化辅助蛋白(NF-κB必需调节剂，NEMO或也称为IKKγ)的酶复合物催化[14- - - - - -16]。这种i - κ b激酶或ikk复合物结合其他成分并与上游信号分子和激酶相互作用。多种刺激可以通过不同的机制激活IKK复合物，包括IKK的激活环(IKK2的S177和S181)的磷酸化，[17])通过上游激酶或通过相互反式磷酸化诱导ikk二聚体的邻近自激活[18]。介导IKKs磷酸化和活化的激酶包括NF-κB诱导激酶NIK，其主要磷酸化S176上的IKK1 [19，20.]，以及MEKK1、MEKK2、MEKK3和TGF- β激活激酶1 (TAK1) [21- - - - - -23]。TAK1是一个更大的蛋白激酶复合体的成员，该复合体由TAK1、TAB1和TAB2组成，可以磷酸化IKK2和NIK [23，24]。MEKK3是MAP3K家族的一员，已知在TLR4介导的信号传导中起作用[25]。此外，TAK1和MEKK3似乎在白细胞介素和toll样受体介导的NF-κB活化中具有不同的作用[25，26]。赖氨酸-63连接的多泛素链通过环型E3连接酶(如TRAF2或TRAF6)连接到信号分子上，已被证明可作为激活平台[27，28]，以及上游效应分子的线性多泛素化[29，30.]。这些不同的激活机制保证了所有不同的应激情况都可以诱导IKKs的催化活性，从而导致一般应激反应因子NF-κB的释放和激活。此外，它们为与其他信号通路的流形串扰以及允许对响应进行微调的复杂反馈电路提供了基础。由于k63连锁或线性多泛素化提供了激活NF-κB途径的机制，因此一些反馈抑制剂可能代表去泛素酶(DUB)，如A20 [31]或CYLD [32]。

在典型激活途径中(图2)2A)，兴奋性信号可以通过toll样受体(TLRs)、白细胞介素-1受体(IL-1R)、肿瘤坏死因子受体(TNFR)和抗原受体介导。典型的刺激信号分子有肿瘤坏死因子α (TNFα)、细菌细胞壁成分脂多糖(LPS)和白细胞介素-1β (IL-1β) [18，33]。通过这些受体的刺激导致ikb激酶(IKK)复合物的激活，进而主要通过IKK2磷酸化ikb α。

图2
图2

典型、非典型和非典型NF-κB信号通路。(一)在典型的NF-κB信号通路中，脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子α (TNFα)或白细胞介素-1 (IL-1)分别激活toll样受体(TLRs)、肿瘤坏死因子受体(TNFR)和白细胞介素-1受体(IL-1R)。通过多种适配蛋白和信号激酶，IKK复合物中的IKKβ被激活，进而磷酸化丝氨酸残基S32和S36上的i - κ b α。这种磷酸化是其随后的多泛素化的先决条件，而多泛素化又导致IκBα的蛋白酶体降解。然后，NF-κ b同源或异源二聚体可转运到细胞核并激活靶基因转录。(B)在非典型NF-κB信号通路中，B细胞活化因子(BAFFR)、CD40、核因子κB受体激活因子(RANK)或淋巴毒素β受体(LTβR)的激活可通过NF-κB诱导激酶(NIK)激活IKKα。IKKα能使p100在丝氨酸残基S866和S870上磷酸化。这种磷酸化导致p100的多泛素化及其随后的蛋白酶体加工成p52。然后，p52-RelB异源二聚体可以激活靶基因的转录。(C)在非典型NF-κB信号通路中，基因毒性应激导致NEMO易位到细胞核，在那里它被酰化并随后泛素化。这个过程是由共济失调毛细血管扩张突变(ATM)检查点激酶介导的。NEMO和ATM可以返回到胞浆中，在那里它们激活IKKβ。

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另一种活化NF-κB的途径，也被称为非典型途径[34)(图2B)来源于不同类型的受体，包括B细胞活化因子(BAFFR)、淋巴素β受体(LTβR)、CD40、核因子κ B受体激活因子(RANK)、TNFR2和Fn14 [35]。这些导致NF-κB诱导激酶NIK的激活，其磷酸化并主要激活IKK1。后一种酶的活性诱导p100磷酸化，导致其泛素化并部分降解为p52 [36]。因此，导致非规范通路激活的机制独立于IKK2和NEMO的活性[37]。

在许多情况下，p100与RelB相关，因此其蛋白水解过程诱导形成具有转录活性的RelB/p52复合物[38，39]。除了典型和替代途径外，还存在其他NF-κB激活途径，有时称为非典型激活途径(图2)2C)。其中之一是基因毒性应激后通过激酶ATM激活IKK复合物，导致NEMO泛素化[40]。其他涉及酪氨酸激酶或酪蛋白激酶2 [41- - - - - -43]。例如，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶已被证明可促进卵巢癌中NF-κB依赖性转录[44]。

IKKs激活后，各种NF-κB二聚体释放后，它们的稳态定位通常转移到细胞核，Rel同源结构域可以自由结合靶基因启动子增强子元件中的同源dna序列。根据表观遗传机制和细胞类型调控的基因组的可及性，数千种不同的靶基因可以被转录激活。这种激活进一步受到其他转录因子的控制，这些转录因子可以增强或降低NF-κ b的作用，从而与激活其他转录因子的信号通路建立另一层次的复杂性和串扰。RelA的多种翻译后修饰为NF-κB信号转导增加了另一层复杂性。这些已经被证明是RelA功能的各个方面所必需的(图1)3.)。其中，特定丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化被认为是特别重要的，因为它们经常刺激转录活性。RelA最重要的磷酸化、它们的位置和对应的激酶总结在表中1。NF-κB的活性不仅受到各种磷酸化的影响，还受到动态和复杂的蛋白质-蛋白质相互作用的影响，产生了一个复杂的相互依赖网络和反馈回路[45]。除了NF-κB家族的各种成员之间非常明确的相互作用，以及与它们的抑制剂如i -κB α， i -κB β或i -κ bλ的相互作用[46- - - - - -49]， NF-κB分子已被证明与上游激酶、染色质修饰剂如组蛋白去乙酰化酶(hdac)、p300或CBP以及其他转录因子相互作用[50- - - - - -53]。涉及NF-κB分子的蛋白质相互作用网络是非常复杂的。交互数据库完整的（http://www.ebi.ac.uk/intact/)目前仅NF-κB成员RelA就列出了306种二元相互作用。为了图解地说明这个交互网络的至少一部分，我们执行了一个STRING数据库搜索(在http://string-db.org/)，利用所有五个家族成员作为输入，研究与NF-κB分子在物理上或功能上相互作用的蛋白质(图2)4)。

图3
图3

RelA、κ b α和κ b β的翻译后修饰。显示了RelA的磷酸化、乙酰化和甲基化，以及IkBα和IkB的磷酸化、泛素化和聚合化。

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表1RelA及相应激酶的磷酸化位置
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图4
图4

NF-κB相互作用物网络。描述NF-κB蛋白、RelA、Rel (c-Rel)、RelB、NFKB1和NFKB2的功能和物理相互作用的STRING数据库输出的证据视图，来自:http://string-db.org/。5种NF-κB蛋白以红色突出显示。

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NF-κB转录活性的终止主要是通过NF-κB上调其自身的i -κB家族抑制剂来实现的，其中研究得最好的例子是i -κB α [74，75]。新合成的i -κB α进入细胞核，从DNA中去除NF-κB并将其重新定位到细胞质中[11]。此外，NF-κB信号通路的负调控因子如A20 [31]及CYLD [32]被NF-κB上调。在急性炎症中，这些负反馈回路通常导致NF-κB完全失活到正常背景水平。然而，在慢性炎症条件下，NF-κB激活刺激的持续存在似乎优于抑制反馈回路，导致NF-κB组成活性升高。

NF-κB信号通路在炎症和癌症中的作用

炎症是先天免疫对生理、生理和/或氧化应激反应的过程，与典型NF-κB信号通路的激活有关，这在所有多细胞动物中都是保守的[76]。炎症，特别是NF-κB在癌症中具有双刃剑作用。一方面，NF-κB的激活是免疫防御的一部分，它针对并消除转化细胞。这似乎在急性炎症过程中尤其正确，在急性炎症过程中，NF-κB的充分激活伴随着对癌细胞的细胞毒性免疫细胞的高活性[77]。另一方面，NF-κB在许多类型的癌症中被组成性激活，并可发挥多种促肿瘤功能。免疫系统对恶性细胞的有效性已经被药理学上免疫抑制的个体，例如器官移植后，有更高的癌症风险的观察所揭示。这种免疫系统的抗肿瘤功能，NF-κB是其重要的效应物，已被指定为肿瘤免疫监视[78]。然而，这种针对癌细胞的免疫防御通常不足以消除所有异常细胞，导致癌细胞转移到平衡阶段，这通常是癌细胞的“逃逸”阶段，在这个阶段它们比免疫系统表现得更好。79]。后两个阶段似乎以慢性炎症为特征，通常只有NF-κB活性水平适度升高。慢性炎症性疾病患者患癌症的风险与免疫抑制患者相似(见随附文章)，这一观察结果强调了NF-κB的这种构成活性具有促肿瘤作用的观点。NF-κB活化通常导致抗凋亡基因的上调，从而为细胞抵御触发炎症反应的生理应激提供了生存机制。此外，NF-κB诱导调节免疫反应的细胞因子(如TNFα、IL-1、IL-6和IL-8)以及粘附分子，导致白细胞聚集到炎症部位。除了在先天免疫中发挥作用外，NF-κB信号传导还被证明控制多种其他保守的细胞过程，包括细胞增殖[80，81]和细胞凋亡[82]。炎症和NF-κB在癌症发生和发展中的作用是多方面和复杂的。据推测，中性粒细胞释放活性氧杀死入侵病原体的先天免疫反应可能引起dna损伤，从而导致基因突变作为副作用，从而引发肿瘤的发生[83]。此外，NF-κB信号被证明通过控制上皮细胞向间质细胞的转移和转移来促进癌症的进展[84]。后者通常与基质金属蛋白酶(MMPs)的上调有关，使细胞外基质松动以逃避癌细胞。最后，NF-κB还可以通过上调血管内皮生长因子(VEGF)及其受体来控制肿瘤的血管化，从而促进肿瘤的进展[85，86]。

肿瘤可通过内在或外在因素引起NF-κB活性升高[87]。一方面，NF-κB基因和/或激活NF-κB信号通路的癌基因突变可直接诱导NF-κB活性增强。另一方面，肿瘤可以通过增加肿瘤微环境中细胞因子的释放来实现NF-κB活性的升高[76]。

迄今为止，NF-κB信号基因的直接突变主要在淋巴细胞恶性肿瘤中发现。RelA在人b细胞淋巴瘤(如霍奇金淋巴瘤)中检测到扩增和点突变，在t细胞淋巴瘤中也有较低程度的扩增和点突变，这反映了NF-κB信号通路的直接致癌潜力，这是自首次发现致癌RelA同源物v-Rel以来提出的[88]。此外，在某些淋巴瘤中发现了NFKB2基因的染色体截断[89，90]。此外，NF-kB信号通路的其他成员，包括Bcl-3和c-Rel，分别在b细胞白血病和几种类型的b细胞淋巴瘤中被检测到突变[91- - - - - -94]。

相反，在实体肿瘤中，NF-κB信号通路的直接突变是罕见的事件[95]。然而，它们确实会发生，如最近发现的IKK2和TNPO1(运输蛋白1)之间的基因融合，导致IKK2在前列腺癌中的表达水平升高[96]。此外，最近一项关于乳腺癌的研究发现NFKB1、上游激酶IKK2以及抑制剂IκBα和i κ b_1发生突变[97]。对转基因小鼠的研究表明，NF-κB信号通路直接参与多种实体肿瘤的发展。研究最好的例子可能是炎症相关性结肠癌，其中ikk2诱导的肠上皮细胞内NF-κB在肿瘤形成中起重要作用。此外，ikk2介导的肿瘤环境髓细胞内NF-κB活性通过诱导细胞因子和生长因子的分泌而促进肿瘤进展[98]。另一种与炎症相关的癌症类型是肝细胞癌，它是肝癌的一种，可在病毒性肝炎或致癌物引起的肝损伤后发生。有趣的是，NF-κB在肝癌中的作用似乎在很大程度上取决于癌症发展的确切机制。与慢性炎症相关的肿瘤似乎需要肝细胞内的NF-κB作为抗凋亡生存因子。然而，在某些类型的化学诱导肝癌中，肝细胞NF-κB相反地发挥肿瘤抑制作用，肝细胞特异性删除IKK2或NEMO并以二乙基亚硝胺(DEN)作为致癌物治疗的小鼠研究表明[99]。然而，这种类型的癌症仍然需要库普弗细胞(肝脏的常驻巨噬细胞)内的NF-κB，这是邻近肝细胞分泌IL-6和激活STAT3所必需的。因此，NF-κB活性的细胞定位是肝癌发生发展的基础。另一种依赖NF-κB活性的癌症是黑色素瘤，因为在黑色素瘤小鼠模型中可以证明，hras介导的肿瘤发生起始需要ikk2介导的NF-κB激活[One hundred.]，甚至在肺癌中，IKK2和NF-κB也是至关重要的辅助因子[101]。一般来说，异常的NF-κB活性似乎在实体瘤中作为辅助因子发挥重要作用，作为转化细胞的生存因子，否则转化细胞将变得凋亡或衰老。这种升高的构成性NF-κB活性通常是通过巨噬细胞在肿瘤微环境中持续释放细胞因子来实现的。然而，实体肿瘤与邻近巨噬细胞之间的相互作用仍然存在一个谜团:虽然大多数肿瘤的特征是经典(M1)活化巨噬细胞(如TNFα和IL-1β)释放的细胞因子水平升高，但肿瘤微环境中的巨噬细胞似乎转换为m2表型，即所谓的替代活化形式，这似乎是肿瘤相关巨噬细胞(tam)的主要形式-释放非抗炎细胞因子。IKK2和NF-κB明显地使巨噬细胞向交替激活的M2表型极化，从而耐受甚至培育肿瘤而不是攻击肿瘤[102]。似乎有可能，时间对于肿瘤细胞和巨噬细胞之间的串扰至关重要。肿瘤引发的初始炎症环境可能诱导常驻巨噬细胞分泌TNFα和IL-1β，而肿瘤生长的延长和慢性炎症可能导致巨噬细胞向肿瘤相关的m2型巨噬细胞转移——这一概念也符合肿瘤被生物体解释为“无法愈合的伤口”的概念[103]。除了NF-κB在癌细胞存活或免疫细胞对癌症的反应中的作用外，NF-κB最近被证明在癌症干细胞(CSCs)中被激活，在那里它可以促进促炎环境，抑制细胞凋亡和刺激细胞增殖。癌症干细胞仅占癌细胞的一小部分亚群，被认为介导肿瘤生长和对化疗的耐药性[104，105]。

NF-κB与其他转录因子的串扰

总的来说，转录因子可以通过多种机制相互影响。其中之一是直接物理关联，它可以影响转录活性或dna结合。已知与NF-κB直接结合的转录因子包括STAT3、p53、雌激素受体、ATF3、SMAD3和4(根据完整数据库)。此外，转录因子通常在其同源的启动子或增强子序列上彼此紧密结合，从而促进转录机制成分的招募。通过这种方式，它们可以增强或抑制另一种转录因子的功能[106]。因此，NF-κ b和其他转录因子之间的功能联系是多方面的，这取决于目标基因的启动子结构。已经对其中的一些联系进行了更详细的研究和表征，特别是与STAT家族成员(信号转导和转录激活因子)和p53肿瘤抑制因子的联系[107，108]。

NF-κB和STAT3共同调控多种靶基因，包括抗凋亡基因和周期控制基因。此外，它们还协同控制一组编码细胞因子和趋化因子的共同基因[109，110]。研究表明，p65和p50 NF-κB与STAT3发生物理相互作用，促进NF-κB向STAT3启动子募集，反之亦然。此外，还有另一个层面的调控，研究表明STAT3可以在翻译后通过募集乙酰转移酶p300来修饰RelA，介导NF-κB的乙酰化并延长其核保留时间[qh]111]。这意味着stat3介导的乙酰化影响NF-κ b活性，这是一种在癌症中起作用的机制，因为它通常是肿瘤微环境中细胞因子慢性刺激的结果。这种慢性炎症导致NF-κB组成活性升高和细胞因子如IL-6的释放，其本身激活STAT3。这可以通过增强NF-κB的乙酰化进一步延长其活性。然而，STAT3也可能具有肿瘤抑制功能，正如最近在肠癌中所显示的那样，它影响STAT家族其他成员的活性和细胞粘附分子的表达[112]。虽然在大多数情况下NF-κB和STAT3之间存在正反馈，但有报道称NF-κB和p53相互抑制[113]。NF-κB亚基RelA已被证明可以抑制p53依赖性的转激活，而p53也可以抑制NF-κB的转录活性[113]。最近的数据表明，突变型p53通过CBP介导的乙酰化，在其启动子上募集CBP和Stat2，从而诱导组蛋白乙酰化，从而提高p52 NF-κB的表达[114]。此外，研究表明，在某些类型的刺激(包括TNFα)后，p53和NF-κB之间的串扰也可能是NF-κB充分活性的必要条件。这种与NF-κB的积极协同作用似乎在p53突变体中更强，这可能解释了p53突变体在癌症中比p53缺失更频繁观察到的事实[115]。最近，NF-κ b与另一种参与某些类型癌症的转录因子的串扰已被确定-与Ets家族成员ERG。

ERG在各种白血病中发挥作用[116，117]和尤文氏肉瘤[118]，最近发现它在一些前列腺癌患者中过度表达，这是由于与TMPRSS2基因的雄激素依赖性启动子的基因组融合[119]。有趣的是，在ERG融合阳性的前列腺癌患者和癌细胞系中检测到NF-κB活性增加。可以证明，NF-κB活性的增加与p65在Ser536上的磷酸化有关，涉及通过TLR4信号传导[120]。ERG似乎也调节内皮细胞中NF-κB靶基因ICAM-1的表达[121]，其他数据表明，ERG可以刺激CXR4/CXCL12轴，从而促进转移[122]。

NF-κB通路与其他信号通路的串扰

虽然我们对信号的描述往往是一个信号级联的一维方案，但越来越清楚的是，生物信号可以用一个具有复杂反馈电路的动态信号网络来更好地描述。然而，很难以印刷的方式展示信号传导的现实，因为在出版物中描述这一点的唯一方法是在信号传导途径和分子之间绘制连接和箭头。NF-κB通路与其他信号通路之间存在着许多相互作用、联系和合作。糖原合成酶激酶GSK3-β对NF-κB信号传导的影响就是一个例子。GSK-3β是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初被认为是胰岛素依赖性糖原合成的关键调节因子[123]，并且已知是多种主要信号通路的中介，包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)通路、Wnt通路、Hedgehog信号通路和Notch [124]。可以证明GSK-3β对NF-κB信号通路具有调节作用，因为它似乎通过转录后调节NF-κB复合物来促进NF-κB的功能[125]。这后来被证实，只有p65/p50的过表达，而不是组成活性IKK2可以拯救胰腺癌细胞免受GSK-3β抑制的影响[126]。进一步证明GSK-3β抑制或下调可导致胶质瘤细胞系内NF-κB活性降低[127]， GSK-3β在前列腺癌和结肠癌中具有调节细胞增殖的作用[128，129]。有趣的是，GSK-3β似乎不影响NF-κB的核积累，并通过表观遗传机制影响NF-κB的活性，因为它似乎通过组蛋白甲基化抑制NF-κB复合物与某些目标启动子的结合[130]。然而，GSK-3β介导的NF-κB调节的确切分子机制仍然难以捉摸，需要进一步澄清。

其他与NF-κB通路相关的激酶是大丝裂原活化蛋白激酶家族(MAPK)的各种成员，包括jun - n-末端激酶、JNK和p38 [131]。这两种激酶也可被激活NF-κB(如TNFα)的刺激触发，因为适配蛋白导致信号向不同的下游通路分支。这些激酶与NF-κB的相互影响是多方面的。p38及相关激酶是NF-κB活化的辅助因子[55]，而NF-κB和JNK之间存在相当相反的关系[132，133]。激酶家族中激活或调节NF-κB的其他成员包括蛋白激酶C (PKC) [134，135]和由PI3K触发的Akt [136]。然而，值得注意的是，信号分子对NF-κB的作用通常严格依赖于细胞类型或微环境，甚至在不同的细胞类型中也可能发生相反的作用。例如，有报道称Akt对NF-κB的影响，NF-κB在上皮细胞等细胞类型中激活，但在巨噬细胞中可能被抑制[137- - - - - -140]。

除了适配分子、激酶或泛素酶和去泛素酶外，其他种类的分子也被报道对NF-κB活性有影响:其中包括活性氧(ROS)，这是一种含有自由电子的化合物，通常与氧原子相连，而氧原子不是原子键的一部分。这些化合物与许多其他物质迅速反应，导致其氧化，它们甚至可以与溶解在水环境中的氮反应，产生所谓的活性氮物质(RNS)，其本身导致亚硝基化[141]。ROS通常在炎症环境中由中性粒细胞的作用产生，中性粒细胞分泌这种反应性化合物，作为对抗病原体的防御机制，其过程被称为“氧化爆发”[142]。此外，在缺血/再灌注事件过程中，如心肌梗死后或移植器官与血液供应分离一段时间后，再灌注和氧气突然可用时，ROS是线粒体功能障碍的结果。ROS可以通过多种机制激活NF-κ b，另一方面也受NF-κ b的调控。NF-κB的几个靶基因参与ROS的解毒，但其中一些也具有促氧化功能，如一氧化氮合酶(NOS)，指出ROS与NF-κB之间存在复杂的相互作用[143]。

NF-κB与mirna之间的串扰

MicroRNAs (miRNAs)是一种小的非编码单链rna，通常与蛋白质编码mRNA的3'UTR结合，导致mRNA切割。或者，它们也可能导致各自靶标的翻译抑制[144]。单个mirna物种可以具有多个靶基因，从而调节多种信号分子或途径。此外，mirna本身是转录靶点，因此提供了一种通过激活转录因子下调基因的机制。几种mirna已被证明是NF-κB的转录靶点，包括miR-9、miR-21、miR-143、miR-146和miR-224 [145- - - - - -150]。这些mirna通常参与反馈机制，通过靶向一些上游信号分子或NF-κB家族成员来微调NF-κB的活性。此外，NF-κB可以诱导mirna调节蛋白的合成。到目前为止，最重要的例子是NF-κ b依赖性诱导Lin28，一种抑制let-7 mirna的加工和成熟的蛋白质。let-7 mirna是一种在癌症中经常下调的mirna家族，似乎具有肿瘤抑制作用。Let-7 mirna靶向IL-6 -因此，Let-7的减少导致IL-6水平升高和NF-κ b的进一步激活，从而产生一个正反馈回路[151]。除了直接或间接调节mirna外，NF-κB活性本身还受到几种mirna的调节，这些mirna直接抑制NF-κB家族成员或一些上游信号分子。

最近的一篇报道显示，miR-15a、miR-16和miR-223可以影响巨噬细胞分化过程中IKK1蛋白的表达。有趣的是，这些mirna不影响IKK2或NEMO的表达，这表明它们可能是非典型NF-κB信号通路的修饰剂[152]。另一项研究表明，miR-502e在肝癌细胞系和肝细胞癌中通过调节细胞增殖发挥抑瘤作用。作者认为，这种功能是由于能够靶向NIK，从而直接影响非典型NF-κB通路[153]。mirna与NF-κB信号通路成员之间的串扰描述在[146)(图5)。

图5
图5

典型NF-κB通路与其他信号传导过程的串扰。(一)许多不同的激酶可以磷酸化和激活IKK复合物的IKKα和IKKβ亚基，或者可以增强NF-κB的转录活性。重要的例子有糖原合成酶激酶3β (GSK3β)、蛋白激酶B (PKB或Akt)、蛋白激酶R (PKR)、蛋白激酶C (PKC)、丝裂原活化型3-蛋白激酶7 (MAP3K7或TAK1)、p38 MAP激酶或C - jun n末端激酶(JNKs)。(B)多种转录因子如p53、Ets相关基因(ERG)或信号换能器及转录激活因子3 (STAT3)可影响NF-κB的转录活性或直接激活NF-κB靶基因的转录。(C)microRNAs (miRNAs)可以是NF-κB信号通路的靶基因，也可以影响NF-κB家族成员或NF-κB激活通路的效应分子的表达。(D)NF-κB信号通路的主要靶基因包括抗凋亡基因如Baculoviral IAP重复蛋白(BIRCs或cIAPs)和b细胞淋巴瘤2基因(Bcl-2)，细胞因子如白细胞介素-1 (IL-1)、IL-6、IL-8和趋化因子(C-C基序)配体2 (CCL2)，粘附因子包括血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和细胞间细胞粘附分子1 (ICAM-1)。(E)NF-κB信号传导的另一层复杂性是正反馈和负反馈机制。正反馈分子的例子是X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)以及TNFα或IL-1。重要的负反馈回路由NF-κB靶基因i -κB α、CYLD或A20产生。

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NF-κB作为肿瘤药物联合治疗的靶点

鉴于其在癌症发生和发展中的作用，NF-κB信号通路是临床药物干预的一个有效节点(见相关文章)。由于NF-κB在对抗癌症的免疫反应中也起着至关重要的作用，因此人们一直不愿意在恶性肿瘤的治疗中使用NF-κB抑制剂。然而，将经典化疗药物与NF-κB活化抑制剂联合使用似乎会产生有希望的协同作用(见[154- - - - - -165[举一些例子]。大多数抗癌药物都是细胞毒性药物，通过干扰DNA合成等方式，促使增殖细胞凋亡。肿瘤细胞中NF-κB活性升高通过上调抗凋亡基因提供了一种生存机制，因此是耐药的主要致病因素[155，157，160，164，166]。抑制NF-κB也被认为是蛋白酶体抑制剂在癌症治疗中的至少一种作用机制，因为NF-κB的激活需要蛋白酶体降解i -κB分子[158，165，167]。

使用NF-κB抑制剂的一个关键方面可能是与癌症分期或治疗阶段相关的适当时机。虽然在免疫系统的肿瘤消除阶段抑制NF-κB是不可取的，但当免疫细胞靶向转化细胞时，NF-κB抑制有望在肿瘤进展的慢性炎症阶段产生积极作用。NF-κB抑制剂的使用可能是有益的，例如，在治疗转移性前列腺癌时，与雄激素拮抗剂或阻断雄激素合成的药物同步应用。在这种情况下，雄激素的退出诱导了许多但通常不是所有雄激素依赖性前列腺癌细胞的凋亡。一小部分细胞的存活——例如由于NF-κ b活性的升高和抗凋亡机制的增强——可能导致雄激素不依赖型癌细胞的发展，这是很难靶向的。NF-κB抑制剂与抗雄激素治疗联合应用有望更有效地杀死前列腺癌细胞，减缓或降低癌症复发的可能性。类似的考虑也适用于放疗与抑制NF-κB的结合，因为辐射诱导的NF-κB上调被认为通过促进癌细胞的存活来抵消治疗[168]。另一个重要方面是，抑制NF-κB不仅可以通过阻断恶性细胞的抗凋亡机制直接靶向癌症，还可以通过将巨噬细胞从耐受肿瘤的m2极化阶段转向攻击肿瘤的m1阶段间接靶向癌症[102]。

结论

NF-κB是炎症、应激反应、细胞分化或增殖以及细胞死亡的中心因子。它可以被各种各样的刺激和复杂的信号通路网络激活，这些信号通路也可以相互影响。此外，它还调节多种靶基因，产生复杂的反馈回路，包括细胞因子、生长因子、粘附分子、细胞内信号分子、转录因子以及mirna等细胞调节因子的所有元件。因此，NF-κB及其信号网络成员在从转录到rna功能和周转调节、蛋白质合成、功能和降解的整个生物信息传递过程中起着至关重要的作用。

作者的信息

BH是奥地利维也纳医科大学的博士后。他的研究重点是NF-κB信号与其他信号通路的串扰和协同作用，重点是前列腺癌。JS是奥地利维也纳医科大学的副教授。他的研究主要集中在炎症的各个方面，重点是NF-κB信号通路及其与其他信号通路的串扰。

缩写

3 'utr:

3 '未翻译区

ANK:

锚蛋白

ATF:

激活转录因子

ATM机:

共济失调毛细血管扩张突变

BAFFR:

b细胞活化因子

基类库:

b细胞淋巴瘤

BIRC:

杆状病毒IAP重复序列蛋白

CaMKIV:

钙调素依赖性蛋白激酶

海关与边境保护局:

CREB-Binding蛋白质

答:

卷曲螺旋域

CHK1:

检查点激酶1

CKII:

酪蛋白激酶II

CSC:

癌症干细胞

CXCL:

趋化因子配体

CXR:

趋化因子受体

CYLD:

Cylindromatosis

弟弟:

死域

窝:

Diethylnitrosamine

配音:

De-ubiquitinase

表皮生长因子受体:

表皮生长因子受体

ERG:

Ets相关基因

葛兰素史克公司:

糖原合成酶激酶

HDAC:

组蛋白deacytlase

通过:

Helix-loop-helix域

ICAM:

细胞间细胞黏附分子

IKK:

我κB激酶

IL:

白介素

IL-1R:

Interleukin-1受体

il - 1β:

Interleukin-1β

我κB:

b细胞抑制剂中kappa轻多肽基因增强子的核因子

物:

Jun-N-terminal激酶

有限合伙人:

脂多糖

LTβR:

Lymphtoxinβ受体

楼主:

Leucin-zipper-like主题

MAPK:

丝裂原活化蛋白激酶

microrna的:

微

MMP的:

基质金属蛋白酶

MSK1:

丝裂原和应激激活蛋白激酶

NBD:

NEMO-binding域

尼莫:

NF-κB基本调制器

NF -κB:

活化b细胞的核因子“kappa-轻链增强子”

尼克:

NF-κB诱导激酶

PI3K:

Phosphatidyl-inositol-3-kinase

PIM1:

原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM1

PK:

蛋白激酶

PKAc:

蛋白激酶一种催化亚基

PKCζ:

蛋白激酶

排名:

核因子κ B受体激活剂

RHD:

相对论同调域

RNS:

活性氮种类

ROS:

活性氧

RSK1:

核糖体s6激酶

统计:

转录的信号转换器和激活器

助教:

Transactivation域

德:

TGF- β活化激酶

TAM:

肿瘤相关巨噬细胞

TBK1:

罐结合激酶1

TLR:

toll样受体

TMPRSS2:

跨膜蛋白酶，丝氨酸2

TNFR:

肿瘤坏死因子受体

肿瘤坏死因子α:

肿瘤坏死因子α

TNPO1:

数学1

TRAF:

TNF受体相关因子

VCAM:

血管细胞粘附分子

VEGF:

血管内皮生长因子

XIAP:

x -连锁细胞凋亡抑制蛋白

ZF:

锌指域。

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致谢

本研究得到奥地利科学基金(FWF)资助，项目编号P 23690。

作者信息

作者及单位

  1. 维也纳医科大学生理与药理学中心血管生物学与血栓研究系，奥地利维也纳schwarzspanerstraß e 17, 1090

    Bastian Hoesel和Johannes A Schmid

作者
  1. 巴斯蒂安·Hoesel
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  2. 约翰内斯A施密德
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相应的作者

对应到约翰内斯A施密德。

额外的信息

相互竞争的利益

作者声明无利益冲突。

作者的贡献

BH和JS撰写了手稿。两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

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权利和权限

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关于本文

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王丽娟，王丽娟。NF-κB信号在炎症和肿瘤中的作用。摩尔癌症12， 86(2013)。https://doi.org/10.1186/1476-4598-12-86

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关键字

  • nf - κ B信号
  • 癌症
  • 炎症
  • 协同
  • 相声

分子癌症

ISSN: 1476 - 4598

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