先天性高铁血红蛋白血症病例报告:一个罕见的原因，新生儿紫

背景

高铁血红蛋白血症可为后天或先天性疾病。获得的形式发生于暴露于氧化剂中。先天性高铁血红蛋白血症是一种罕见且可能危及生命的新生儿发绀原因，可由细胞色素B引起₅还原酶或血红蛋白变体称为血红蛋白M。

案例展示

1例足月男婴无并发症妊娠，出生后不久出现紫绀和缺氧，尽管1.0 FiO2和呼吸支持CPAP+ 6 cm H2O，其氧饱和度仍维持在70-80%。导管前和导管后饱和度相等且保持在85%以下。最初的x线和超声成像正常。毛细血管血气值正常，pH值正常，pO2升高。排除溶血和终末器官功能障碍的检查在可接受的范围内。由于缺乏明确的心脏或肺部病因的持续紫绀，血液学的原因，如高铁血红蛋白血症探讨。转到我们的机构时没有家族病史。未结合的高胆红素血症> 5mg /dL (442 μmol/L)会干扰实验室设备的测量，使高铁血红蛋白的准确水平无法获得，尽管多次尝试。最初考虑用亚甲蓝或抗坏血酸处理。然而，在假定的生父到来后，一份全面的病史显示，由于一种罕见的突变导致血红蛋白M变异，父亲有广泛的新生儿紫绀家族史。 Given this new information, hematology recommended supportive care as well as further testing to confirm the diagnosis of congenital methemoglobinopathy. Whole genome sequencing revealed a likely pathogenic variation in hemoglobin. The neonate was discharged home at 2 weeks of age on full oral feeds with 0.25 L/min nasal cannula as respiratory support, with close outpatient follow-up. By 5 weeks of age, he was weaned off respiratory support.

结论

先天性高铁血蛋白血症应考虑在鉴别诊断新生儿持续低氧血症，尽管正常的影像学和实验室值。由于存在其他吸收类似波长光的物质，包括HbF、胆红素和脂类，因此对新生儿高铁血红蛋白浓度的准确定量具有挑战性。

先天性高铁血红蛋白血症是一种罕见且可能危及生命的新生儿发绀病因[1，2]。高铁血红蛋白(MetHb)含有由铁(Fe)氧化而成的血红蛋白^2＋)变成铁(铁)^３＋)状态[1，2，3.，4，5]。铁态的铁不能将氧结合并运输到组织中[1，2，5]。高铁血红蛋白血症可为后天或先天性疾病。更常见的获得性形式是由于暴露于氧化剂，如氨苯砜、苯佐卡因、硝酸盐、亚硝酸盐和苯胺衍生物[5，6，7]。血红蛋白M (HbM)变异引起一种独特的先天性MetHb，涉及α、β和γ珠蛋白基因突变，导致抵抗细胞色素B的减少₅还原酶(中青文₅本病例描述了一个足月婴儿持续性紫绀的表现，发现有罕见的家族性γ链突变。这个不寻常的病例强调了新生儿血红蛋白病固有的几个诊断挑战，突出了各种高铁血红蛋白病的典型时间过程，并强调了快速全基因组测序在诊断这种罕见的新生儿紫绀病因中的重要性。

一个3公斤的足月男婴在出生后不久出现了紫绀和缺氧，没有呼吸窘迫的迹象。尽管1.0 FiO2和增加呼吸支持至CPAP+ 6 cm H，他的血氧饱和度仍维持在70-80%₂O.最初的体格检查有明显的肢绀症状。由于对先天性心脏病的担忧，他被转移到四级新生儿重症监护病房(NICU)进行进一步的评估和管理。

入住NICU后，他很快从CPAP切换到低流量鼻插管。最初的胸部x光检查正常。导管前后血氧饱和度相等且保持在85%以下。初步超声心动图显示心脏解剖正常;毛细血管血气正常，pH值正常，pO2升高。排除溶血的检查(全血细胞计数、网织红细胞计数、外周涂片、乳酸脱氢酶、胆红素、触珠蛋白、亨氏体准备)和终末器官功能障碍(肝功能检查、电解质检查、肾功能检查)在可接受范围内。

由于缺乏明确的心脏或肺部的原因，他的持续紫绀，血液学的原因，如先天性或获得性高铁血红蛋白血症探讨。在最初转移时，没有家族史，由于未结合的高胆红素血症干扰了实验室测量，试图获得高铁血红蛋白水平以证实这一诊断是不成功的。考虑了亚甲蓝和抗坏血酸治疗，并咨询了血液学和医学遗传学团队。然而，在假定的生父到达后，获得了全面的围产期暴露史评估，他报告了由于一种罕见的突变导致HbM变异而导致的新生儿紫绀的广泛父系家族史。没有其他贫血或血液疾病的家族史。鉴于这一新的信息，血液学建议支持治疗，不需要任何特殊治疗，并进一步检查以确认这种先天性高铁血红蛋白病的诊断。遗传学小组建议进行全基因组测序，后来发现HBG2可能存在致病变异(c.277C > T)。患者多次尝试室内空气，并出现间歇性呼吸窘迫和进食疲劳，因此在住院期间维持0.25-0.5 L/min鼻插管以帮助维持进食耐力。住院期间胆红素水平升高> 5 mg/dl(出院当天血清总胆红素为12.8 mg/dl，属于低中危)。高铁血红蛋白水平无法直接获得。 The neonate was discharged home at 2 weeks of age on full oral feeds with 0.25 L/min nasal cannula as respiratory support, with close outpatient follow-up scheduled with hematology, genetics, and pulmonology. By 5 weeks of age, he had resolution of cyanosis and was successfully weaned off respiratory support.

高铁血红蛋白描述了血红蛋白(Hb)的形式，其中血红素部分含有从亚铁(Fe)中氧化出来的铁^2＋)变成铁(铁)^３＋)状态[1，2，3.，4，5]。这种被氧化的血红蛋白就不能结合并向组织释放氧气。在正常红细胞代谢中，高铁血红蛋白不断产生，然后被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)细胞色素B酶还原₅还原酶(7]，通常占总Hb的< 1% [2，3.，4]。当氧化和还原反应之间的平衡被破坏时，就会发生高铁血红蛋白血症，高铁血红蛋白积累到> 3% [4，5]。

MetHb的先天性形式可以由CYB缺陷的常染色体隐性遗传引起₅R基因，但也可能是由于血红蛋白变体HbM [6，7，8，9，10]。HbM是一组由于正常珠蛋白链中单个氨基酸取代而导致的缺陷，以常染色体显性方式遗传。在HbM中，血红素铁稳定在铁态，抵抗正常酶途径的还原[1，2，11]。这些可以发生在α、β和γ珠蛋白中，因此可以影响胎儿和成人的血红蛋白。HbM有几个已知的变体，包括波士顿，Fort Ripley, Hyde Park，岩手，Kankakee，大阪和sas卡通，但真正的发病率尚不清楚[12，13]。HbM变异患者的甲基苯丙胺含量通常在30-40%之间，但由于长期的生理补偿，几乎没有症状[14]。

(HBG2: c.227C > T)是由γ链错义突变引起的HbM的一种形式，导致密码子92上的组氨酸残基被酪氨酸取代[10]。它是与新生儿发绀相关的六种已知HbM γ-珠蛋白变异之一[4，15，16]。Priest等人在1989年的一份病例报告中首次对其进行了描述[7]，以及Molchanova等人在1992年的研究[17]。它显示常染色体显性遗传和不完全外显[18]。

对于没有心脏或肺部病因证据的持续发绀的新生儿，应提高对高铁血红蛋白血症的怀疑。获得性或先天性甲基苯丙胺病例，导致CYB缺乏₅可使用亚甲基蓝治疗R，剂量为0.5-2 mg/kg，静脉注射5分钟，如果甲基甲氧嘧啶减少不足，则在1小时后重复[2，5]。抗坏血酸是另一种治疗方法，在无法获得亚甲蓝的情况下使用[19]。治疗通常保留给高铁血红蛋白水平> 10%的有症状患者[2，5，19]。虽然亚甲基蓝治疗对获得性或先天性高血红蛋白血症非常有效，但对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者，它确实存在严重溶血的风险，因此需要详细的家族史来评估G6PD缺乏症的风险，并对预期接受亚甲基蓝治疗的患者进行G6PD缺乏症的检测。20.]。在开始亚甲蓝治疗之前获得G6PD缺乏结果并不总是可行的，这需要在治疗后密切监测溶血迹象，因为这可能危及生命。

HbM是另一种先天性高铁血红蛋白血症，虽然比较罕见，但涉及α、β和γ珠蛋白基因突变，导致对CYB减少的抗性₅有实质性的变化，在发绀的初始时间和持久性的发绀决定了特定的珠蛋白基因突变。在α珠蛋白基因突变的患者中，其主要存在于出生时的血红蛋白(胎儿血红蛋白F (HbF) [α2γ2])和一生中(成人血红蛋白A (HbA) [α2β2])中，患者通常在新生儿期出现紫绀，并可能持续一生[1]。β珠蛋白基因突变的患者通常不会出现在新生儿期，而是在6个月左右出现，因为HbA (α2β2)作为血红蛋白的主要形式，并可以持续一生[1，2，3.，4，5]。虽然γ珠蛋白基因的突变更为罕见，但这些形式的HbM通常会导致在新生儿初期出现的短暂性紫绀，并在生命的前6个月内随着胎儿血红蛋白下降而消退，并随着时间的推移被成人血红蛋白所取代。预计不会再发生[5，7，17]。

新生儿期高铁血红蛋白血症的初步评估包括获得高铁血红蛋白水平，这可以帮助决定是否以及何时应该开始治疗。然而，在新生儿中获得甲基苯丙胺水平可能是一个挑战。常规脉搏血氧仪无法区分甲氧基血红蛋白和正常的脱氧血红蛋白[21，22]。辅助血氧仪(Co-oximetry)是一种使用多种波长光的专业脉搏血氧仪，它可以在630纳米(6.30 -7米)处检测甲基甲醚的吸收[16，17，18]。最准确的检测方法是伊夫林-马洛伊测定法，但这种专门的高铁血红蛋白检测方法很少及时可用[17，18]。在其他吸收630纳米左右光的物质存在的情况下，对甲基苯丙胺的精确定量是困难的。新生儿患者中HbF、胆红素和脂类的高浓度会使结果模糊不清[20.，23，24]。在我们的患者中，未结合的胆红素水平在生命的4小时大于5mg /dL (442 μmol/L)，这使得所有可用的局部方法都无法确定甲基甲醚的浓度。

在无法获得高铁血红蛋白水平的情况下，评估CYB的研究₅R活性和G6PD缺乏症。如果担心血红蛋白M，血红蛋白电泳可以帮助确定血红蛋白病。血红蛋白电泳可以帮助鉴定α和β珠蛋白基因的变异，但Hb F-M-Fort Ripley不稳定，γ珠蛋白基因的变异通常无法通过血红蛋白电泳检测到[7，10，17]。因此，在由于γ珠蛋白基因突变而高度怀疑血红蛋白M的病例中，进一步的基因检测以确认诊断是有必要的。

血液学随访是由基于特定HbM变异的预期持续紫绀决定的。一般来说，先天性高铁血红蛋白血症患者可以很好地补偿，通常伴有适应性红细胞增多症，并且可以耐受高达40%的高铁血红蛋白水平而无明显症状。然而，这些患者在使用氧化剂时，急性代偿失代偿的风险很高[20.]。

由于Hb F-M-Fort Ripley是由γ珠蛋白问题引起的，在出生后的最初几个月里，随着HbF的产生转化为HbA的产生，症状是短暂的[7，10]。先前关于Hb F-M-Fort Ripley婴儿的病例报告描述了在4到8周的生命中，或42周校正胎龄的早产儿并发支气管肺发育不良的情况下，紫绀的消退[7，10，15]。患者受影响的家庭成员，包括父亲和阿姨等7，17]，这些个体在出生时没有症状，但在出生几天后出现了紫绀，没有其他主要的医学问题。他们因发绀和缺氧而延长了新生儿重症监护病房的住院时间，但没有人需要亚甲基蓝治疗，也没有人因缺氧而复发。他们的紫绀在3-8周龄时消退[7，17]。我们的病人在5周龄时成功地停用了补充氧，他的紫绀没有复发。对于该患者，考虑到其高铁血红蛋白血症和紫绀的短暂性，他在新生儿重症监护病房出院后和出生2个月时在血液科诊所随访，当时他的紫绀得到了缓解。没有必要进一步的血液学随访，也没有进一步尝试获得高铁血红蛋白水平。

不适用。

中青文₅接待员:

细胞色素B₅还原酶

G6PD:

Glucose-6-Phosphate脱氢酶

Hb:

血红蛋白

HbA:

血红蛋白的

住宅:

胎儿血红蛋白

HbM:

血红蛋白米

MetHb:

高铁血红蛋白症

NICU:

新生儿加护病房

NADH:

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

N/A

本报告没有获得经费。

作者及单位

1. 华盛顿大学医学院西雅图儿童医院儿科新生儿-围产期医学科，4800 Sand Point Way NE, Seattle, WA, 98105, USA

   Allison N. J. Lyle, Zeenia Billimoria, Jose Perez和Mihai Puia-Dumitrescu

2. 华盛顿大学医学院儿科，4800 Sand Point Way NE, Seattle, WA, 98105, USA

   丽贝卡性欲

3. 华盛顿大学西雅图儿童医院儿科血液学/肿瘤科，4800 Sand Point Way NE, Seattle, WA, 98105, USA

   Danielle Kirkey & Catherine M. Albert

贡献

AL, RS和DK分析了患者的病历，起草了手稿并复习了文献。DK和CA分析和解释了患者关于血液病的数据，并批判性地修改了手稿。ZB, JP和MP参与了手稿的起草和批判性修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到艾利森·n·j·莱尔．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

由于患者为未成年人，必须获得患者护理人员的书面同意。

相互竞争的利益

一个也没有。

出版商的注意

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