多胎分娩与单胎分娩的结果比较:多中心儿童数据库分析

背景

与多胎分娩相关的发病率和死亡率的现有数据是相互矛盾的。

客观的

比较多胎妊娠(双胞胎、三胞胎和更高次妊娠)和单胎分娩的发病率、死亡率和住院时间(LOS)结果。

方法

使用统计分析系统(SAS) 9.4 (SAS Institute, Cary NC)进行复杂调查设计，分析2000年、2003年、2006年、2009年、2012年和2016年医疗成本和利用项目国家多中心儿童住院患者数据库的数据。包括ICD9和ICD10编码为单胎、双胞胎或三胞胎以及高次倍数的新生儿。在排除转移以避免重复纳入后，比较各组之间的死亡率。为了分析LOS，我们包括了出生新生儿并排除了转移;住院死亡的患者和出院时间少于33周的新生儿。将LOS按孕龄组进行比较。

结果

应用纳入-排除标准后，共分析了22,853,125例新生儿的死亡率;双胞胎占2.96%，三胞胎及以上占0.13%。共对22,690,082名新生儿进行了LOS分析。单胞胎、双胞胎和三胞胎的平均GA分别为38.30(2.21)、36.39(4.21)和32.72(4.14)，用Mean (SD)表示。与单胎相比，双胎死亡率调整后的几率相似(aOR: 1.004, 95% CI: 0.960-1.051，p= 0.8521)。三胎或更高次妊娠的调整后死亡率较高(aOR: 1.33, 95% CI: 1.128-1.575，p= 0.0008)。与单胎分娩相比，多胎妊娠的中位LOS(天)明显更长(单胎:1.59 [1.13,2.19]vs.双胞胎:3.29 [2.17,9.59]vs.三胞胎或更高次多胎19.15 [8.80,36.38]，p< .0001)，并且这种差异在每个GA类别中仍然显著。

结论

与单胎分娩相比，多胎分娩的死亡率更高，寿命更长。来自全国多个中心的人口数据可能有助于父母在照顾多胎妊娠时提供咨询。

美国和其他发达国家在二十世纪后期和二十一世纪头十年见证了多胎分娩的日益普遍[1，2，3.，4，5]，这主要归功于辅助生殖技术的发展[6，7，8］．许多发达国家的数据显示，虽然三胞胎或更高次多胞胎的数量大幅下降，但双胞胎出生的数量仍保持稳定或继续上升[9，10，11，12，13］．

多胎分娩占所有分娩的3-4.5% [11，14]，更容易导致早产[15，16]，更常见的结果是婴儿低于胎龄(SGA)和低出生体重(LBW) [17，18，19，20.］．这些因素可能在多胎分娩的结果中发挥作用，但在已发表的文献中几乎没有信息。已发表的关于多胎分娩的发病率和死亡率的数据是相互矛盾的[6，15，18，21，22，23].例如，Shinwell [21]和马丁等人。[18]报告了双胞胎和三胞胎的死亡率较高，而shah等人。[24]和Garite等人。[20.没有发现这种差异。

以前的大多数研究都只包括少数几个主要是学术研究的中心，而且样本量也相对较小[23，25]，因此，结果可能是不可概括的。有两项多国合作研究，均未包括在美国出生的新生儿的结果[24，25］．需要从美国具有代表性的基于人群的样本中获得数据，以解决多胎分娩对结局的影响，同时控制各种基线特征。

本研究的目的是在全国具有代表性的大型数据集中，比较多胎分娩和单胎分娩的新生儿出院的发病率、死亡率和LOS结局。

研究设计和参与者

我们使用儿童住院患者数据库(Kid)进行了回顾性研究[26］．KID是由医疗保健研究与质量机构(AHRQ)的医疗保健成本和利用项目(HCUP)编制的基于人群的管理数据库，其中包括美国最大的纵向医院护理数据集。我们获得并分析了2000年、2003年、2006年、2009年、2012年和2016年的排放记录。

我们的队列提取从所有出院记录中确定出生后28天的新生儿年龄入院开始。如果(i)没有ICD代码指定单胎和多胎分娩，(ii)存在附加文件中描述的先天性异常，则排除出院记录1:有附录1，或(iii)有“转出”的指标，以避免同一病人计算两次。对由此产生的队列进行了发病率和死亡率以及早产GA出生的优势比分析。

在LOS分析中，排除了同时具有“转移入”或“转移出”指标的出院记录，因为它们可能导致对LOS的不准确估计。经龄后33周(PMA)前出院的患者也被排除在外。由于早产儿在33周PMA之前没有达到协调吸吮和吞咽的喂养能力，因此这类患者的出院记录可能是错误的数据，也可能导致对LOS的不准确估计。队列提取各阶段的出院记录数量如图所示。1．

一旦确定队列，提取所有三组(单胎、双胎、三胞胎或更高次出生)的基线特征(分娩类型、GA、宫内生长受限(IUGR)或SGA状态、性别、种族、付款人)和医院特征(医院位置、医院区域和医院病床大小)。比较新生儿常见的呼吸窘迫综合征(RDS)、肺出血、气胸、细菌性败血症、坏死性小肠结肠炎(NEC)、脑室内出血(IVH)、脑室周围白质软化(PVL)、早产儿视网膜病变(ROP)和支气管肺发育不良(BPD)等疾病。单胎、双胎、三胞胎或更高次多胎的ICD-9-CM和ICD-10-CM代码列表，所有纳入-排除标准，基线特征，发病率和结局指标可在附加文件中找到1:附录1。我们的研究被密西西比大学医学中心机构审查委员会确定为豁免。

统计分析

每位分析数据的作者都完成了数据使用协议培训。使用SAS 9.4分析数据，同时考虑HCUP数据集的复杂调查样本设计。我们采用SAS调查程序进行加权分层分析，并报告“n”作为每组的加权病例。

进行单因素分析进行描述性统计，并比较三组之间的基线特征p-值用于卡方检验。整个队列分为早产(< 37周)和足月(≥37周)。大多数GA ICD-9-CM代码跨度为2周。对每个ICD-9-CM编码取假定的平均GA，计算三组的总GA均值。对于足月分娩，考虑到CDC的数据，平均GA为38.5 [27］．每个GA类别的确切值可在附加文件中获得1:附录2。得出各组的早产率和几率。在控制基线特征和医院特征的情况下，采用logistic回归分析比较早产儿发病结局。每项分析均采用α水平为0.05的双侧统计检验。由于已知遗传因子与出生体重(BW)之间存在多重共线性，因此在模型中只使用遗传因子以及IUGR或SGA状态。

分别比较早产儿和足月组的死亡率。对于死亡率，我们使用调查逻辑回归获得了多胎分娩与单胎分娩的调整优势比(aOR)。在早产儿中，根据基线人口统计学特征和合并症对死亡率进行了调整。在我们的研究中，新生儿早期死亡被定义为出生后第一周内发生的新生儿死亡，这与世界卫生组织(世卫组织)的定义一致[28］．由于每个GA类别的大量新生儿死亡都发生在新生儿早期死亡，我们除了比较三组的总体住院死亡率外，还分别比较了这些早期死亡。我们排除了标记为“转入”用于早期死亡率分析的患者，因为数据集中没有死亡的生命日。

对于LOS分析，我们比较了三组之间的中位数(IQR)。还比较了每个GA组的LOS，考虑了使用聚类、地层和权重的复杂调查设计。

队列提取

队列基线特征见表1．

早产

单胎、双胎和三胞胎的早产率分别为6.7、54.9%和94.5%。与单胎相比，双胎早产的几率为OR: 17.79 (95% CI: 17.513-18.085，p< 0.001)。单胎、双胎和三胞胎的平均遗传系数分别为38.30(2.21)、36.39(4.21)和32.72(4.14)1)．

的发病率

比较三组早产儿的新生儿发病率(表2)2)．有趣的是，双胞胎(0.74)和三胞胎(0.89)早产儿发生RDS的几率明显低于单胞胎，而双胞胎(1.128)和三胞胎(1.449)早产儿发生肺出血的几率高于单胞胎。与单胎相比，双胞胎出生时BPD、任何IVH和细菌性败血症的几率都较低，而双胞胎出生时严重IVH的几率则高于单胎(与单胎相比，双胞胎中任何IVH的几率为0.92，三胞胎为0.95)。与单胎分娩相比，三胞胎和高次多胎分娩发生肺出血、BPD和任何ROP的几率更大。三组间严重ROP和NEC无差异。

死亡率

单胎、双胎、三胞胎和高次多胎分娩早产儿死亡率分别为3.01、2.65和5.07%。双胎与单胎的死亡率比值相似(1.004,95% CI: 0.960-1.051，p= 0.8521)。三胞胎或更高次多胎分娩死亡率的aOR较高(aOR: 1.33, 95% CI: 1.128-1.575，p= 0.0008)。单胎、双胎、三胞胎或更高次多胎分娩的早期死亡率分别为2.48%、2.18%和4.15%。双胎新生儿早期死亡率的aOR相似(1.02,95% CI: 0.967-1.074，p(1.424, 95% CI: 1.169-1.735，p= 0.0005)。

单胎、双胎、三胞胎或更高次多胎分娩的足月婴儿死亡率分别为0.03、0.24和5.24%。足月双胎新生儿死亡率的aOR较高(5.263,95% CI: 4.524-6.122，p< 0.0001)。由于大多数三胞胎都是早产，我们没有比较三胞胎和独生子女的死亡率。

停留时间

与单胎分娩相比，多胎分娩的中位LOS显著延长(中位天数[IQR]:单胎:1.59[1.13,2.19]，双胞胎:3.29[2.17,9.59]，三胞胎或以上19.15 [8.80,36.38]，p< .0001)，并且这种差异在每个GA类别中仍然显著(表3.)．

在这项研究中，我们利用由AHRQ的HCUP编制的基于人群的大型管理数据库KID，比较了2000年至2016年新生儿出院中单胎和多胎分娩的出生GA、发病率、死亡率和LOS。这份报告是同类报告中规模最大的，涵盖了过去二十年来4000家医院和2200万例出院记录。我们的分析控制了基线特征和先前确定的可能影响结果的变量，如IUGR或SGA状态。我们相信这些结果具有广泛的普遍性，并可用于多胎妊娠的围产期咨询。

在我们的研究中，在24至34周的每个GA类别中，三胞胎和更高顺序出生的早产儿比例明显高于双胞胎，而双胞胎又明显高于单胎。在妊娠38.30(2.21)周时，单胎的平均GA以平均(SD)-表示，显著高于双胞胎(36.39(4.21))和三胞胎或更高次的倍数(32.72(4.14))。我们研究中的平均妊娠期与来自美国的另一项大型研究相似，该研究报告的单胞胎平均妊娠期为39周，双胞胎为35.8周，三胞胎为32.5周[29］．同样，在每一个体重低于2500 g的类别中，双胞胎、三胞胎或更高次多胎的比例明显高于单胎(表2)1)．在所有多胎分娩中，IUGR或SGA婴儿明显高于单胎。这一数据强调了先前的报道，即早产和低体重分娩的发生率随着多胎分娩而增加[17，18，29］．

的发病率

呼吸障碍

我们的数据显示，在所有多胎分娩中，RDS等短期呼吸道发病率明显低于单胎，而肺出血在所有多胎分娩中明显高于单胎。我们还发现，与单胎相比，三胞胎或更高次多胎的BPD发病率明显更高，而双胞胎出生的BPD发病率与单胎相比也有类似的趋势，但没有统计学意义。Wadhawan等人[30.]研究了1996年至2005年间在新生儿研究网络参与中心出生的13000多胞胎(出生体重401-1000克)的短期和长期结果。他们报告说，双胞胎和三胞胎对表面活性剂治疗的需求明显高于单胞胎，而三胞胎对机械通气的需求也高于单胞胎。他们还报告说，与三胞胎相比，双胞胎出生的BPD发病率更高。这些作者在报告他们的短期临床结果时没有调整BW、GA或其他混杂特征，这可能解释了他们的结果与我们的结果相比的差异。Garg等人。[7]发表了1994-2005年澳大利亚22-31周妊娠期早产单胎、双胎和三胞胎的围产期特征和新生儿结局数据，并对出生体重百分位、GA和其他基于人群的特征进行了调整。在这项研究中，与独生子女相比，双胞胎更有可能患有透明膜疾病。令人惊讶的是，与其他组相比，双胞胎的BPD发病率较低。新生儿的做法和结果在世界各地各不相同。澳大利亚在20世纪90年代和21世纪初的新生儿实践可能与美国在2000 - 2016年的新生儿实践不同，这可以解释结果的差异。此外，坚持更好的实践和组合，包括使用产前类固醇、外源性表面活性剂、早期鼻持续气道正压(NCPAP)和机械通气期间的其他肺保护策略，改善了早产新生儿的呼吸疾病，导致2000年至2016年期间报告的结果存在差异[31，32，33，34，35］．

脑室内出血和脑室周围白质软化

在我们的研究中，任何IVH的发生率在双胞胎中都明显低于单胎，而严重IVH(3级和4级)的发生率在双胞胎中明显高于单胎。与单胎相比，三胞胎或高次多胞胎中任何IVH或严重IVH发生率的差异均无统计学意义。考夫曼及其同事[36报道称，与独生子女相比，三胞胎出生时轻度IVH的发生率增加。Garg等人。[7]报告了单胎、双胎和三胞胎的严重IVH发生率相似，而Yee和组[37]报告了体重<或= 1250 g的三胞胎婴儿发生IVH的风险较低，与体重和GA相似的单胎和双胎患者相比。这些研究之间的结果差异可能与所研究人群的差异或随着时间的推移，世界各地不同新生儿单位管理实践的变化有关。

与单胎分娩相比，三胞胎或高次多胎分娩的PVL发生率显著降低，而双胎分娩与单胎分娩的PVL发生率无差异。这与Resch等人的观点相反。[38]，他们报告双胞胎和三胞胎的PVL发生率显著较高，这可能是由于本研究报告了每次怀孕的PVL率，而不是我们研究中的每次出院记录。此外，他们的样本量相对较小。产前类固醇在预防IVH方面的保护作用是有充分证据的。较高的产前类固醇覆盖率可能是三胞胎或高阶多胞胎低IVH和PVL的原因之一。在过去的几年里，新生儿实践的变化，包括更好的通气策略[33，39，40]以及坚持各种IVH预防包[41，42]，被证明与早产儿IVH和PVL发病率的改善有关。

败血症和坏死性小肠结肠炎

在我们的研究中，双胎分娩的细菌性败血症发生率明显低于单胎分娩。虽然其他研究报告了多胎分娩与单胎分娩中败血症的发生率相似[43，44，45]，大样本量和基线特征的调整可能使本研究发现了以前没有注意到的差异。

三组间NEC发生率无显著性差异，但重度NEC在三组或高次多组中略高。与我们的研究相似，之前的许多研究报告了双胞胎和三胞胎的NEC发病率[20.，37，44，45］．与新生儿学的其他护理实践类似，在本研究期间，新生儿喂养实践和中央线护理束的改变可能显著改变了新生儿结局，如NEC和败血症[34，35，46，47，48，49，50，51，52］．

早产儿视网膜病变

在我们的研究中，我们发现与单胎相比，三胞胎或更高次妊娠分娩中ROP的所有阶段的发生率都有所增加，尽管我们没有发现组间严重ROP的发生率有任何显著差异。和我们的发现一样，考夫曼和他的同事[36]也报道了三胞胎ROP的发病率增加，但他们也发现与单胞胎相比，三胞胎严重ROP的发病率增加。其他一些作者[45，53]也报道了单胎分娩的晚期ROP (II-III期)明显高于多胎分娩。与我们的发现一致，Garg等人。[7]也报道了在单胎、双胞胎和三胞胎中严重ROP的发生率相似。近年来，严重ROP的发生率整体有所下降[54，55]，这可能导致在我们的研究中无法检测严重ROP的差异。在我们的研究中，3期、4期或5期ROP的发生率非常低(各组均< 0.40%)。新生儿实践的改进，包括更好的氧饱和度目标，最大限度地减少交替缺氧和高氧血症的重复发作，导致需要干预的严重ROP发生率的改变[34，35，54，56，57］．

死亡率

我们发现，在足月患者中，双胞胎和三胞胎的死亡率高于单胞胎，即使在调整了基线和医院特征后也是如此。在早产组中，我们的分析显示，与单胎相比，三胞胎和高阶出生的调整死亡率几率更高。然而，双胞胎和单胞胎的死亡率调整几率是相似的。Heino等人分析了Euro-Peristat项目的新生儿死亡率，该项目包括来自29个国家的500万例新生儿，并报告多胎分娩与单胎分娩相比，新生儿死亡率的汇总相对风险为7.0 (95% Cl 6.1-8.0) [15］．Martin等人在分析美国1980 - 1997年的出生数据时报道，多胎分娩的死亡率高于单胎[18］．Shinwell等人在对以色列国家极低出生体重(VLBW)婴儿数据库的分析中也报告了三胞胎的死亡风险增加[58］．

其他几份报告显示，多胞胎的死亡风险没有显著增加。在一项与GA、性别和出生国家相匹配的回顾性队列研究中，Shah等人分析了6079名三胞胎和18,232名怀孕24至32周或500至1499克的独生子女的结局[24］．本研究报告三胞胎和独生子女的主要结局无显著差异。同样，Garite等人。[20.]报告说，在怀孕23至35周的早产儿单胎、双胞胎或三胞胎的死亡率没有差异。

与这些报告相反，Russell等人使用美国国家卫生统计中心1980年至1999年的数据表明，超低体重和中等低体重多胎妊娠婴儿的死亡率低于类似体重类别的单胎婴儿[59］．Jacquemyn等人也报道了双胎分娩的围产期死亡率低于单胎[43］．研究之间使用不同的统计方法可能会导致结果的差异。

停留时间

我们发现，与单胎分娩相比，多胎分娩的中位LOS明显更长，并且在每个GA类别中也是如此。只有极少数样本量相对较小的研究比较了单胎分娩和多胎分娩(包括双胞胎、三胞胎和高次多胎)的LOS。Vachharajani等人。[60]的研究报告称，双胞胎和三胞胎出生的寿命比34周出生的单胎患者长，但双胞胎和三胞胎出生的寿命与35周和36周出生的单胎患者相当。一些研究没有发现单胎分娩和多胎分娩在LOS方面有任何差异。Yee和同事报告了双胞胎和三胞胎的平均LOS与单胞胎相比没有差异[37］．他们分析了> 1700名婴儿，包括患者<1250克。邱等。[45]和Maayan-Metzger等人[44]也发现单胎分娩和多胎分娩的NICU住院时间没有差异。

当我们分析来自大型基于人群的数据集(如KID)的数据时，性别、种族、主要保险或付款人以及医院类型等人口统计学变量在不同群体之间可能存在显著差异。此外，新生儿实践的差异很大，包括产前护理、复苏指南、通气策略和全国各地新生儿托儿所的营养管理。这些社会人口学参数的差异和患者护理的差异可能在可变结果中发挥了重要作用。

限制

本研究由于采用回顾性的管理数据库而存在局限性。这些发现在很大程度上依赖于ICD编码和其他变量的准确报告。在转移的情况下还有其他限制，因为出院记录没有在KID中链接。我们通过排除带有“转进”或“转出”指标的出院记录来解释这一限制。在这样做的过程中，由于病情较重的患者更有可能接受转院治疗，报告的住院时间可能在不经意间变短了，而且多次住院的住院时间没有在数据库中合并。同样值得注意的是，本数据集中用于分析的胎龄ICD编码涵盖了2周的时间，这促使了两周类别的GAbreakdown。因此，数据必须进行相应的解释，而不是用于个人胎龄。此外，KID不包括神经发育结果;因此没有对它们进行分析。此外，存在的证据反映了多年来新生儿护理的演变，包括本研究分析的2000年至2016年。 This study could not account for advancements in clinical practice which could change the outcome of these patients over time.

这项研究是美国规模最大的，比较了单胎、双胎、三胞胎和高阶多胎的发病率、死亡率和LOS结果。与单胎相比，双胞胎和三胞胎妊娠患者出生的GA更小。与单胎分娩相比，多胎分娩在各种发病率和死亡率方面仍然存在更高的风险，即使在对基线特征进行调整后也是如此。多胎分娩的LOS高于同类型妊娠的单胎分娩。

用于分析的整个数据集可在以下网站公开购买https://www.hcup-us.ahrq.gov/kidoverview.jsp通过医疗保健研究和质量机构本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

孩子:

儿童住院患者数据库

IUGR:

子宫内生长受限

SGA:

对于胎龄来说太小了

激光焊:

低出生体重

洛杉矶:

逗留时间

PMA:

经后年龄

RDS:

呼吸窘迫综合征

NEC公司:

坏死性肠结肠炎

IVH:

脑室内出血

PVL:

室周的脑栓塞

罗普:

早产儿视网膜病变

桶:

支气管肺的发育不良

遗传算法:

孕龄

BW:

出生体重

一个也没有。

我们没有收到分析或准备这篇手稿的资金。

作者及隶属关系

1. 新生医学，密西西比大学医学中心，2500 N州街，W154，杰克逊，密西西比州，39216，美国

   Renjithkumar Kalikkot Thekkeveedu, Nilesh Dankhara, Jagdish Desai, Angelle L. Klar和Jaimin Patel

贡献

JP在JD的帮助下进行了统计分析，并与RK一起撰写了初稿。根据JD, AK和ND的反馈和帮助对稿件进行了修改。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到Renjithkumar Kalikkot Thekkeveedu．

伦理批准并同意参与

我们的研究被密西西比大学医学中心机构审查委员会确定为豁免。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者在此声明，我们没有任何与上述工作相关的竞争性经济利益。

出版商的注意

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