新生儿出生后患糖尿病的风险:来自NHANES队列的数据

目标

妊娠期糖尿病(GDM)增加了发生2型糖尿病的风险，因此需要更早和更频繁的筛查。生下巨型婴儿的妇女，定义为出生体重超过9磅。(或约4000克)，也被鼓励进行早期2型糖尿病筛查，因为巨大儿可能是GDM的替代标志物。这项研究调查了一个巨大的婴儿，定义为9磅，除了GDM之外，是否会增加以后患糖尿病的风险。

方法

研究利用了2007-2016年全国健康和营养检查调查(NHANES)中有关产妇的数据。采用Rao-Scott卡方检验比较有和没有巨大婴儿的糖尿病发病率。采用多元logistic回归检验巨大儿对2型糖尿病的独立影响，控制混杂协变量并对复杂抽样设计进行调整。为了研究发病时间对糖尿病的影响，我们对糖尿病发病时间进行了Cox比例风险回归。

结果

在10089名产妇中，卡方检验和logistic回归显示，巨大儿显著增加了产妇日后患糖尿病的风险。与GDM无关，生下巨大婴儿的女性患糖尿病的几率比没有生下的女性高20%。有巨大婴儿的女性患2型糖尿病的预期风险是同龄女性的1.66倍。

结论

在没有GDM的情况下生下巨大婴儿的妇女应更早、更频繁地进行2型糖尿病筛查。

早期筛查2型糖尿病和糖耐量受损的成人患者是必要的，以防止长期并发症的条件。识别风险因素，如家族史、生活方式因素或产科并发症，可促使医护人员更早、更频繁地进行2型糖尿病筛查[1]．妊娠期糖尿病(GDM)是增加以后患2型糖尿病几率的风险因素之一。大约三分之一患有GDM的妇女在分娩后6-12周会出现糖代谢障碍，15%至70%的妇女将来会发展为2型糖尿病[2，3.]．总的来说，研究一致表明，有GDM病史的女性患2型糖尿病的风险是没有GDM病史的女性的7倍[4，5]．因此，如果妊娠受到糖尿病的影响，鼓励妇女在产后每1至3年进行一次糖尿病筛查[6]．

无法控制GDM的妇女可能由于母亲持续高血糖或出生体重在胎龄第90百分位而生下大胎龄(LGA)婴儿。在此之前是子宫内胎儿巨大症，指的是无论胎龄大小，胎儿在4000至4500克之间过度生长[7]．美国国家卫生统计中心的数据显示，美国8%的活产婴儿体重在4000克以上[8]，并不是所有出生体重增加的新生儿都是受GDM影响的妊娠所致。其他危险因素包括产妇肥胖、妊娠期体重增加过多、先前有过大婴儿、足月妊娠、产妇年龄增加[9]和高脂血症[2，10，11，12]．在一项对近1万名女性的大型回顾性队列研究中，无GDM的LGA新生儿比例从正常体重女性的7.7%到肥胖女性的12.7%不等，而受GDM影响的正常体重女性为13.6%，肥胖女性为22.3% [13]．在这个特殊的队列中，在没有GDM的女性中，21.6%的LGA婴儿归因于母亲体重指数(BMI)的增加。

巨大儿对母亲和胎儿都有很大的风险。产妇的风险包括产后出血、剖宫产的风险增加以及阴道三度和四度撕裂。胎儿风险包括肩难产伴神经损伤、可能窒息、5分钟APGAR评分过低、通气时间过长、死产和婴儿死亡率[14]．在以后的生活中，已知胎儿有表观遗传印记，增加了儿童代谢综合征和葡萄糖耐受不良的风险[11，15，16]．控制妊娠期产妇高血糖和妊娠期体重增加是避免胎儿巨大儿最重要的预防措施[17]．然而，非糖尿病母亲所生的巨大婴儿脐带血中胰岛素水平升高[18]，证明除了母体先前存在的糖尿病和未控制的GDM外，还存在其他导致巨大婴儿出生的危险因素。

美国临床内分泌医师协会[19]和美国糖尿病协会(ADA) [20.建议对生育了9磅重的婴儿的妇女进行2型糖尿病筛查。婴儿，因为这被认为代表糖耐量受损，是未确诊的GDM的替代品。然而，由于出生体重增加的多因素病因，这可能并不总是葡萄糖耐量受损的准确标志。Kew等人观察了产后3个月的葡萄糖耐受不良，并没有发现在没有糖尿病的情况下与LGA出生体重有关[21]．其他对大婴儿妇女2型糖尿病发展的长期随访研究是有限的。

为了填补这一空白，本研究旨在发现巨大婴儿是否单独是以后生活中发展为2型糖尿病的标志，理论认为胎儿巨大可能是超出正常妊娠生理的糖耐量受损发展的前兆。我们假设，即使在调整了GDM和社会人口因素后，巨大儿仍会增加以后患糖尿病的风险。

数据源

本研究的人群选自2007年至2016年的国家健康与营养检查调查(NHANES)数据库[22]．NHANES的样本代表了居住在50个州和哥伦比亚特区的非机构美国平民人口总数。NHANES抽样设计是一个四阶段抽样设计，从美国所有县的初级抽样单位开始;第二阶段包括人口普查街区，第三阶段是住宅单位，最后是这些住户中的人员。根据性别、年龄、种族、西班牙裔和收入，从一个家庭中所有符合条件的成员中选择个人的子样本。在筛选的家庭中，对潜在抽样参与者的次抽样率和指定进行了安排，以便为每个子域提供近似自加权的样本，并最大限度地提高每个样本家庭的抽样参与者的平均人数。西班牙裔个体被过度抽样，以在难以招募的领域产生所需数量的抽样参与者[23]．NHANES为这种复杂的调查设计创造了权重，包括过抽样、调查无反应和分层后调整以匹配美国人口[24]．

变量的选择

主要结果是诊断为糖尿病。如果他们的医生自我报告诊断为患有糖尿病，如果他们目前正在服用胰岛素或糖尿病药片，或者符合NHANES实验室数据的诊断实验室标准(即血红蛋白A1C > 6.5%或空腹血糖> 125 mg/dL)，则编码为“是”。

巨大儿的自变量被定义为“你是否有一个体重大于9磅的婴儿?”本研究的社会人口学变量包括种族/民族、年龄和肥胖。种族/民族分为白人、黑人、墨西哥裔西班牙人、其他西班牙人和其他种族，包括多种族。年龄分为20-44岁、45-64岁和65岁以上。肥胖的定义采用体重指数(BMI):体重过轻或正常(BMI < 25)、超重(25≤BMI < 30)和肥胖(BMI≥30)。从“生殖问卷”中获得相同周期年份的生殖混杂变量，包括GDM病史、GDM诊断时的年龄、分娩巨大婴儿时的年龄和胎次(分为初产和多产)。所有被诊断为糖尿病的年龄小于有一个巨大婴儿的年龄和从未怀孕的参与者都被排除在外。

统计分析

数据汇总使用频率加权百分比和加权平均值与标准误差。在双变量分析中，通过分类变量的Rao-Scott卡方检验和连续变量的两样本t检验，比较了人口学和潜在混淆变量与巨大儿暴露的关系。在单变量logistic回归分析中，还比较了有和没有糖尿病主要结局的变量。糖尿病的主要结局在选择所有协变量的多重logistic回归分析中进行评估。为了研究发病时间对糖尿病的影响，我们对糖尿病发病时间进行了Cox比例风险回归。巨大儿和妊娠期糖尿病是时间相关的变量，时间由自我报告的回顾性变量定义，在患有妊娠期糖尿病和巨大儿婴儿时的年龄。作为敏感性分析，为了确定巨大儿与糖尿病之间独立于GDM的相关性，我们对无GDM的受试者进行了多变量logistic回归和Cox比例风险回归。所有分析均在调查包中的R 3.5.1版本中进行，并根据NHANES复杂抽样设计进行了调整。P≤0.05认为有统计学意义。

这10年的数据包含了10089名女性，她们回答了NHANES的问题，“你有一个体重超过9磅的婴儿吗?”，并至少接生了一个婴儿。表格1总结研究样本的特点。收集调查时的加权平均年龄为51.7岁。种族/族裔分布为:白人占67.6%，黑人占12.1%，墨西哥裔占8.3%，其他西班牙裔占5.6%。大约17%的女性患有巨大儿，11.2%患有2型糖尿病。

表格1还显示了人口统计学特征与巨大儿史之间的双变量关联。除GDM诊断时的年龄外，所有人口统计学变量均与巨大儿显著相关。在双变量分析中，巨大儿与母亲日后患2型糖尿病的风险显著增加相关(表1)2）.在患有糖尿病的妇女中，21.7%的人在怀孕期间患有巨大儿，而在没有糖尿病的妇女中，这一比例为15.8%。年龄、GDM、胎次、肥胖和种族/民族等其他变量也与糖尿病显著相关。在多变量logistic回归模型中，巨大儿、年龄、GDM、种族/民族和肥胖具有显著性(表2)3.）.即使考虑到人口统计学因素，有一个巨大婴儿的历史与未来2型糖尿病的发展有微弱但独立的联系。有巨大儿病史的女性患2型糖尿病的几率比同龄女性高21%。其他已知的风险因素，如年龄较大，GDM，肥胖和非白人少数种族/民族群体也与模型中2型糖尿病的发病率增加有关，正如预期的那样。与白人相比，墨西哥裔西班牙裔在所有其他种族/族裔群体中患糖尿病的几率最高(比值比[OR] = 1.86)，其次是其他种族1.71，其他西班牙裔1.51，非西班牙裔黑人1.33。

Cox比例风险回归的结果见表4。与logistic回归相似，我们发现糖尿病与巨大儿、GDM、种族/民族和肥胖之间存在显著关联。随着年龄的增长，有巨大儿病史的女性患2型糖尿病的预期风险是同龄女性的1.66倍。与白人相比，墨西哥裔西班牙裔女性在所有其他种族/族裔群体中患糖尿病的风险最高(风险比[HR] = 2.18)，随着年龄的增长，其他种族的风险比为1.83，其他西班牙裔为1.66，非西班牙裔黑人为1.57。

表格5给出了仅包括无GDM病史的女性的敏感性分析结果。结果与多变量logistic和Cox比例风险回归的结果相当。巨大儿是糖尿病的重要危险因素(OR = 1.24, HR = 1.83)。

我们利用具有全国代表性的数据来评估巨大儿史对糖尿病的影响，发现即使在调整了GDM和其他社会人口因素后，巨大儿本身也是日后发生2型糖尿病的独立标志。来自ADA和AACE的协会建议，如果女性有GDM病史或生育过大婴儿，应筛查2型糖尿病。该理论认为，巨大婴儿是妊娠受GDM影响的标志。然而，通常情况下，患者可能不记得自己是否患有GDM，或者可能没有做过测试，因此询问新生儿的出生体重是评估他们在怀孕期间是否有糖耐量受损的替代方法。25]．美国预防服务工作组(USPSTF)只提到筛查那些受GDM影响的人，而不是那些单独有巨大婴儿的人[26]，美国妇产科医师学会(ACOG)也建议对患有GDM的女性进行产后6-12周的2型糖尿病或糖耐量受损筛查，之后每1-3年进行一次[27]．这些筛检指引的整体执行率介乎20%至54% [28]．

怀孕是了解未来健康状况的窗口期，产后和生育年龄是开始定期进行心脏代谢健康筛查的重要时期[29]．这种筛查能更早地识别出将受益于生活方式干预的妇女。有充分证据表明，GDM是日后罹患2型糖尿病的危险因素[2]．妊娠期葡萄糖耐受不良可能与遗传易感性和行为风险因素有关，这些因素会导致老年期胰岛素分泌和利用受损。这种相关性也可能是因果关系，有一种理论认为，GDM会刺激早期胰腺细胞功能障碍。

虽然GDM是一种已知的2型糖尿病的危险因素，但很少有研究关注生下LGA婴儿而未同时诊断为GDM的妇女的长期影响。芬兰的研究人员对大约800名怀孕后受GDM影响或未受GDM影响的妇女进行了跟踪调查。从指数妊娠开始的平均7年后，患有LGA婴儿但未诊断为GDM的妇女与对照组相比，2型糖尿病或代谢综合征的发生率并不高[30.，31]．在伊朗进行了一项类似的研究，对570名妊娠未受GDM影响的妇女进行了9年的跟踪调查，并将她们与628名生育了适当成年婴儿的妇女进行了比较。在对母亲年龄和体重指数进行调整后，在随访期间，生育较大的婴儿并不会使她们患2型糖尿病或高血压的几率更高。32]．最后，Moses和他在澳大利亚的同事评估了36名适宜孕龄(AGA)和LGA婴儿在妊娠2年后未受GDM影响的妇女。他们发现两组在异常葡萄糖和脂质方面没有生化差异[33]．

我们的研究在评估美国女性的大样本和超过20年的随访方面是独一无二的。与在美国以外进行的随访时间较短的小型研究不同，我们的分析表明，与没有妊娠期受GDM影响的对照组相比，未来发展为2型糖尿病的风险增加了20%，独立于其他已知的风险因素，如种族和体重指数。虽然效应量很小，但我们的发现为ADA和AACE提出的筛查建议提供了支持。

需要进一步的研究来了解这种关系的病因。其中一种假设是，即使母亲没有高血糖，母亲高脂血症也会导致出生体重增加。Wang等人证实，妊娠晚期产妇血清脂质含量与无糖尿病妇女的巨大儿风险成比例相关[34]．另一项研究调查了脂质浓度对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)女性的影响，也证明了脂质浓度与出生体重成正比关系，甘油三酯是造成这种风险的主要原因[35) . .因此，母亲的高脂血症可能是导致后代体型过大的一个因素，而且这一危险因素也与以后生活中糖尿病的发展有关。提出的机制是通过甘油三酯的分解，通过产生游离脂肪酸导致炎症。这些底物通过破坏胰岛素受体和葡萄糖转运体引起胰岛素抵抗和β细胞功能障碍[36，37]．因此，导致育龄期巨大儿的高甘油三酯血症也可能诱发亚临床炎症，导致β细胞功能障碍，随后发展为糖尿病。本研究的目的不是调查这种关联，进一步的研究应该继续探索不仅是危险因素，而且是这些观察到的关系的预防措施。

本研究的其他局限性是基于调查的横断面研究固有的。该数据库是自我报告的信息，受回忆偏差的影响，因为受访者的平均年龄比他们怀孕时受巨大儿影响的年龄大22岁。当时，GDM的普遍筛查刚刚开始被广泛采用，因此可能有一些女性由于不具备该疾病的危险因素而没有接受GDM筛查。我们只包括NHANES数据库中可用的变量。巨大婴儿的分娩和产次可能有关联，但我们无法描述多胎妇女的分娩受到巨大婴儿的影响。此外，没有关于怀孕期间母亲体重指数、妊娠期体重增加或胎儿脂肪量分布的信息，这些是妊娠期间糖耐量受损和过度高血糖的其他重要混杂变量。NHANES数据库不包括与母子二代相关的实际出生体重数据，因此我们无法评估所有LGA后代的关联或出生体重与2型糖尿病发展的程度。然而，对于妊娠40周出生的新生儿来说，9磅或4082克是LGA [7]，因此是出生体重升高病理生理的代表性和更敏感的替代标志物。

数据强调了在预防性健康检查期间获得产科病史的重要性，以及继续改进对产后和整个生育年龄妇女的筛查的重要性。2型糖尿病与巨体婴儿的相关性不如肥胖或GDM那么强，但似乎有适度的贡献，值得额外的咨询。为生育了巨大婴儿的妇女提供教育和筛查，通过促进早期生活方式干预，可以减少未来发展为2型糖尿病的进展。这些信息也可以帮助指导和激励妇女在随后的怀孕中保持适当的胎儿生长。

巨大儿影响妊娠与未来2型糖尿病的发展相关。生下9磅以上婴儿的妇女。在没有GDM的情况下，仍应被告知患2型糖尿病的风险，并为这种情况提供早期筛查。

NHANES数据是公开可用的数据集，可以在https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/Default.aspx

不适用。

Eunjung Lim得到了来自National Institutes of Minority Health and Health inequality的U54MD007601 (Ola HAWAII)和U54MD007584 (RMATRIX)的部分支持。

作者及单位

1. 美国檀香山夏威夷大学约翰·a·伯恩斯医学院妇产科和妇女健康科

   山腰的米勒

2. 美国檀香山夏威夷大学John A. Burns医学院定量健康科学系

   Eunjung Lim

贡献

CM进行研究设计、数据获取、分析和解释。EL进行了数据分析和解释，是撰写手稿的主要贡献者。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到山腰的米勒。

伦理批准并同意参与

NHANES的数据收集得到了NCHS研究伦理审查委员会(ERB)的批准。个人研究者利用公开的NHANES数据不需要提交机构内部审查委员会(IRB)。

发表同意书

如上所述。

相互竞争的利益

作者没有任何竞争利益要报告。

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