撤回文章:低收入国家新生儿脐带残端应用4%氯己定:一项系统综述和荟萃分析

摘要

在不同人群中进行的大型随机对照试验中，关于4%氯己定局部应用于新生儿脐部残端降低新生儿死亡率的有效性，结果相互矛盾。在南亚和欧洲进行的试验的荟萃分析和系统评价支持使用4%的氯己定来降低新生儿死亡率，而在撒哈拉以南非洲进行的试验则不支持。本综述的目的是确定在低收入国家出生的新生儿脐带残端应用4%氯己定的有效性，以便与常规脐带护理相比降低新生儿死亡率。

我们的搜索策略包括1月1日之间发表的随机试验^圣2000年和2018年9月4日，将4%氯己定与常规脐带护理(“干脐带护理”)进行比较。结果变量为新生儿死亡率。采用随机效应模型计算合并相对危险度(RR)和95%置信区间(ci)。包括来自六个国家的九项试验:赞比亚、坦桑尼亚、孟加拉国、尼泊尔、印度和巴基斯坦，共有257,153名参与者。五项研究(N= 119,833)报告了新生儿死亡率。使用4%氯己定的新生儿死亡率降低21%:合并RR (95% CI) 0.79 (0.69-0.90);P= 0.0005。使用4%的氯己定可使淋巴炎的发生率降低35%(6项研究，N= 108,263):合并RR (95% CI) 0.65 (0.56-0.75);P= 0.00001。氯己定应用延迟脐带分离时间(4项研究);N= 28,917):平均差异(95% CI) 2.71(2.63-2.78)天。

总之，本系统综述发现，低收入国家新生儿脐带残端局部应用4%氯己定可显著降低新生儿死亡率。氯己定也可降低脐炎的发生率，但会延长脐带分离时间。

试验注册

系统评审注册:CRD42018109280。

出生后的头4周对新生儿的生存至关重要。2016年，全世界估计有260万新生儿死亡，相当于每天约有7000人死亡[1]。脐炎(脐带感染)是发展中国家新生儿患病和死亡的一个重要原因[2]。割脐带或系脐带时的有害传统做法，以及在新鲜脐带伤口上使用不同物质，都可能导致传染性微生物进入[3.]。

二光酸氯己定是一种广谱抗菌剂，对多种围产期感染性微生物有效，因为它与它们的细胞壁紧密结合，破坏它们的渗透平衡[4]。几十年来，它被广泛用于洗手、口腔护理和医疗用途，包括清洁脐带和阴道[5]。由于其安全性、有效性和低成本，氯己定已被广泛评价为预防新生儿垂直获得性(分娩时)感染的手段。

Cochrane综述发现，在新生儿死亡率(NMR) > 30/1000活产的高环境中，4%氯己定可有效降低新生儿死亡率[6]。然而，关于氯己定在核磁共振< 30/1000活产和住院分娩的有效性的数据缺乏[7，8]。在全球范围内，有两个重要的问题:1)使用氯己定的有益效果是否需要改变目前对新生儿“干脐带护理”(不使用氯己定)的建议[9]？，和2）is the application of chlorhexidine as effective in the hospital setting as it is in the community setting?. Three trials from South Asia (Nepal [10]，孟加拉国[11]和巴基斯坦[12])发现新生儿死亡率降低，而来自撒哈拉以南非洲的研究(赞比亚[13]和坦桑尼亚[14)没有。没有以医院为基础的研究报告新生儿死亡率[6]。

用于脐带捆绑或切割的设备可能是新生儿脐带感染的来源。在埃塞俄比亚一个农村社区进行的一项定性研究发现，脐带是用剃刀、旧刀片，甚至是用同样用于切割食物的刀切割的[3.]。C单词是用缝纫线绑起来的，缝纫线是煤油炉的线，剑麻线，或者是当地毯子、传统披肩或床单上的线或布条。牛油、凡士林和发乳被涂在脐带上。3.]。脐带感染与败血症和新生儿死亡风险增加有关[15]。因此，在脐带暴露于潜在侵入性病原体较高的环境中，建议采取促进卫生习惯和局部脐带消毒的干预措施[16]。

本系统综述和荟萃分析的目的是确定低收入国家新生儿脐带残端应用4%氯己定与“干脐带护理”相比对新生儿死亡率的影响。脐炎和脐带分离时间是次要的结局。

该系统评价和荟萃分析已在PROSPERO注册，注册号为CRD42018109280。

信息源和搜索策略

以下数据库是从1月1日开始检索的^圣2000年和2018年9月4日:MEDLINE、PubMed、EMBASE、CINAHL、Web of Science direct (Web of Science核心馆藏)、Scopus和Cochrane Central Register of Controlled Trials。此外，我们通过Google Scholar和其他来源手动检索未发表的研究和灰色文献。我们使用MeSH术语和搜索术语为每个数据库构建一个搜索字符串，其中包括术语“氯己定”、“新生儿”和“脐带”。例如，在PubMed上使用以下搜索策略:(“葡萄糖酸氯己定”[补充概念]或“氯己定”[Mesh])和“婴儿、新生儿”[Mesh])和“脐带”[Mesh]和((临床试验[ptyp]或对照临床试验[ptyp]或随机对照试验[ptyp])和“人类”[Mesh术语])。为了确定正在进行的试验，我们检索了所有三大洲的世卫组织试验注册库。拉丁美洲和加勒比地区通过VHL区域门户网站进行评估，使用过滤(tw:(tw:(tw:(氯己定))和(tw:(脐带)和(tw:(新生儿))和(实例:“区域”))))和(实例:“区域”)和(收集:(“06-国家”)和db:(“IBECS”或“LILACS”)和mj:(“脐带”或“氯己定”或“细菌感染”或“脐带”)))。检索后，删除重复的研究，并使用标题和摘要筛选剩余的研究。随后，两位作者对纳入的研究进行了全面审查。研究评价的任何差异都由所有作者的共识来解决。PRISMA流程图[17]如图所示。1以及表中包含的研究摘要1。

合格标准

我们纳入了在社区或卫生设施环境中进行的随机对照试验，采用个体或集群随机化设计，平行或析因设计。在发展中国家进行的研究，并比较了4%氯己定单次或多次局部应用与“干脐带护理”(不使用或仅使用肥皂和水)的效果，无论新生儿期随访时间长短，均符合条件。纳入所有活产婴儿(不论胎龄或出生体重)的研究，在2018年9月9日之前发表并可获得，且以英文撰写的研究符合条件。使用其他氯己定强度/浓度的研究、准实验研究、综述、评论、社论和病例系列/报告均被排除。

结果描述

感兴趣的结果变量是新生儿死亡率，定义为生命最初28天内的死亡;脐带炎，定义为脐带残端周围皮肤红肿，有或无脓液;以及脐带分离的时间，定义为从出生到脐带从残肢完全分离的天数。

偏倚风险

两位作者(AAR和TW)使用Cochrane随机对照试验偏倚风险工具独立筛选和评估研究[22)(表2）.采用漏斗图的目视检验来探讨发表偏倚。此外，Egger回归检验[23]来检查漏斗图的对称性。近似对称漏斗图表明发表偏倚的“低风险”，而非对称漏斗图表明发表偏倚的“高风险”。分歧通过与其他作者的一致意见得到解决。

统计分析

数据综合和统计分析由三位作者(AAR、NA和MT)完成。meta分析使用Review Manager Version 5.3软件[24]表示新生儿死亡率和脐炎的相对危险度(RR);脐带分离时间采用平均差值(95%置信区间[CI])。研究间的异质性采用我²由Higgins等人描述的统计数据。[25),p价值:P< 0.10或我²> 75%被认为是显著异质性的证据，通过敏感性分析进一步探讨。在撒哈拉以南和南亚国家之间进行了分组分析，并对医院和社区环境进行了研究。

研究描述

本系统综述和荟萃分析共纳入12项随机对照试验。在赞比亚、坦桑尼亚、孟加拉国、尼泊尔和巴基斯坦进行的五项随机对照试验中报告了新生儿死亡率的结果，共有119,973名参与者。在赞比亚、坦桑尼亚、孟加拉国、尼泊尔和巴基斯坦进行的6项随机对照试验中报告了Omphalitis，共有108,263名参与者。

来自孟加拉国、印度和尼泊尔的四项随机对照试验共有28,917名参与者，报告了脐带分离时间。无花果。1。

新生儿死亡率

与干脐带护理相比，4%氯己定的应用使新生儿总死亡率降低了21%。2):合并RR 0.79;95% ci: 0.69-0.90;P= 0.0004;随机模型。该结果的试验之间存在最小的异质性(1²= 44%， χ²= 7.11,P= 0.13)。

在这五项研究中，有四项[10，11，12，13，14]在社区环境中进行，而一个在医院新生儿重症监护病房进行[20.]。在撒哈拉以南非洲的赞比亚和坦桑尼亚进行了两项研究[13，14]，南亚、尼泊尔、孟加拉国和巴基斯坦也有3个[10，11，12]。除了赞比亚的研究[13，26]在核磁共振率> 30/1000的活产国家进行。所有的研究主要招募在家分娩的新生儿。坦桑尼亚的研究从医院和社区(以家庭为基础)环境中招募了参与者，其中一半以上的参与者出生在医院[14]。在赞比亚的研究中[13]，氯己定组11.4%的新生儿和干脐带护理组16.1%的新生儿在医院出生[13]。基于地理的亚组分析发现，4%的氯己定在南亚降低了43%的新生儿死亡率(RR [95% CI] 0.57[0.42-0.76])，在撒哈拉以南非洲降低了30% (RR [95% CI] 0.70[0.67-0.74])。2）.

脐炎

与干脐带护理相比，4%氯己定的应用使脐炎的总发病率降低了35%(图2)。3.):合并RR 0.65;95% ci: 0.56-0.75;P= 0.00001;随机模型。该结果的研究之间存在显著的异质性(1²= 91% χ²= 56.51,P= 0.00001)。

撒哈拉以南非洲地区与南亚地区的亚组分析(图2)。4)和社区与医院护理(图2)。5)。在撒哈拉以南非洲地区，4%的氯己定使淋巴炎的发病率降低了30%:合并RR (95% CI) 0.70 (0.67-0.740)²= 0， χ²= 0.26,P= 0.00001。在南亚地区，咽喉炎的发生率降低了43%:合并RR (95% CI) 0.57(0.42-0.76)，但研究之间存在很大的异质性(1²= 94%,P= 0.00001)。4）.

另外的亚组分析发现，4%的氯己定在社区环境(合并RR为0.65[0.55-0.76])和医院环境(合并RR为0.49[0.18-1.36])中均可减少尿道炎，但两个亚组分析的研究之间存在很大的异质性(图2)。5）.

分离绳时间

应用4%氯己定使脐带分离时间平均差值(95% CI)为2.12 (0.95 ~ 3.29)d, 1²= 100%,p= 0.0004(图。6）.社区与医院研究的亚组分析(图2)。7)。4%氯己定增加脐带分离时间，平均差异为(95% CI) 2.52(1.91 ~ 3.12)天²= 0%,p= 0.00001， (95% CI) 1.90(0.30,4.49)天²= 100%,p= 0.02。

本综述发现，低收入国家新生儿脐部残端应用4%氯己定可显著降低新生儿死亡率。此前，来自撒哈拉以南非洲(赞比亚和坦桑尼亚)的个别研究[13，14[])发现4%的氯己定应用于脐带并不能降低新生儿死亡率，而南亚国家的研究[10，11，12我发现确实如此。然而，我们的综合分析发现，撒哈拉以南非洲地区的新生儿死亡率降低了30%。在家庭分娩率高的国家，使用4%氯己定可显著降低新生儿死亡率。除了赞比亚的研究[13]在家庭分娩率高(> 40%)的国家进行。孟加拉国、巴基斯坦和尼泊尔的家庭分娩率很高，分别为93%、80%和58%，而坦桑尼亚为48%。

关于是否改变目前提倡新生儿干脐带护理的世卫组织指南一直存在争论。在他们的通信中，Osrin和Colbour认为没有必要改变目前的干脐带护理实践[22]。相比之下，Goldenberg及其同事支持4%氯己定的应用，因为他们确信它对新生儿死亡率和脐炎的发生率都有积极作用[23]。根据Sankar的综述，在与我们的研究环境相当的环境中出生的婴儿，局部应用氯己定估计可降低约15%的新生儿死亡率和30%的脐炎(8)。Sharif发现新生儿死亡率降低了20%，脐炎降低了60% [24]。

在低收入国家普及4%氯己定脐带护理之前的一个重要考虑因素是该疗法的不良影响。德国的试验[27]和巴基斯坦[28研究表明，氯己定能预防皮肤糜烂、刺激、脐炎、红斑、脐肉芽肿、脓、出血、流涕。在巴基斯坦进行的另一项试验表明没有副作用[12]，但也有对早产儿和低出生体重婴儿产生不良反应的病例报告[29，30.，31，32，33]。最终，氯己定的安全暴露量尚不清楚[34]。

我们当前荟萃分析的优势在于纳入的研究是来自社区和医院环境的随机对照试验。它包括来自亚洲和非洲两大洲的七项大型试验。总的来说，这些研究的偏倚风险较低(表2)2）.然而，我们的结果有一些局限性。荟萃分析中包括的一些研究报告了新生儿因招募而死亡，而其他研究则排除了与出生窒息相关的出生当日死亡。有些研究不是盲法的，特别是那些来自社区的研究。

在低收入国家出生的新生儿脐带上局部应用4%氯己定可使新生儿死亡率降低21%，使脐炎降低35%。在医院使用氯己定可使脐带分离时间延迟2.5天，在社区使用可使脐带分离时间延迟2天。该干预措施在社区和卫生设施环境中都能有效预防淋巴管炎。我们建议指南考虑将4%氯己定应用作为这些情况下的常规做法。

在向通讯作者提交合理请求后，可以获得支持本研究综述结果的数据。

• 2020年6月16日

  本文的修订版已经发布，可以通过原文访问。

AAR:

阿克利鲁·亚伯拉罕·罗巴

置信区间:

置信区间

磅:

婴儿安全出生

网:

医疗搜索标题

MT:

Maleda Tefera

拿拿淋:

Nega Assefa

核磁共振:

新生儿死亡率

个随机对照试验:

随机对照试验

RR:

风险率

SSA:

撒哈拉以南非洲

运输大亨:

Tamirat Tesfaye Dasa

TW:

Teshager Worku

我们通过提供系统回顾和荟萃分析培训，感谢所有为此做出巨大贡献的个人。此外，我们最深切地感谢《产妇保健、新生儿学和围产期学》副主编布雷特·曼利(Brett Manley)为编辑我们的文件所做的毫无保留的努力，并感谢Ogbudu Emanuel编写的语言版本。

不适用。

作者指出

1. Aklilu abraham Roba, Maleda Tefera, Teshager Worku, Tamirat Tesfaye Dasa, Abiy Seifu和Nega Assefa也为这项工作做出了同样的贡献。

作者及单位

1. 埃塞俄比亚哈拉尔哈拉马亚大学卫生与医学学院

   Aklilu abraham Roba, Maleda Tefera, Teshager Worku, Tamirat Tesfaye Dasa和Nega Assefa

2. 亚的斯亚贝巴大学公共卫生学院生殖健康和保健服务管理系，亚的斯亚贝巴，埃塞俄比亚

   阿比·塞夫·斯蒂法诺斯

贡献

所有作者在构思和设计研究、数据提取、分析和解释以及最终审稿过程中都做出了平等的贡献。

作者的信息

除Abiy Seifu来自亚的斯亚贝巴大学公共卫生学院生殖健康与卫生服务管理系外，所有作者均来自埃塞俄比亚哈拉尔哈拉马亚大学卫生与医学学院护理与助产学院。

相应的作者

对应到阿克利鲁·亚伯拉罕·罗巴。

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

这篇文章已被主编收回。发表后，错误被发现并提请作者注意。这些错误包括从纳入的试验中提取数据时的错误，以及使用荟萃分析时的数据池错误，这些数据是通过主要试验中不同的分析方法得出的(例如，意向治疗试验结果来自一些纳入的试验，而按方案的结果来自其他试验)。这些错误使得主要结局的结论(低收入国家在脐带残端局部应用4%氯己定后新生儿死亡率降低)及其推荐无效，而次要结局(脐炎和脐带分离时间)不受影响。它们也影响了图2和图3。一旦错误被纠正，作者有机会重新提交他们的工作。作者Aklilu abraham Roba、Tamirat Tesfaye Dasa、Nega Assefa、Teshager Worku和Abiy Seifu Estifanos同意撤稿。作者Maleda Tefera没有回复该杂志关于撤回通知的信件。

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