早产产后适应的过渡性胎儿血流动力学和气体交换:立即与延迟脐带夹紧

背景

最近的研究表明，在胎儿向新生儿过渡期间，延迟脐带夹紧(DCC)比立即脐带夹紧(ICC)更有利于实现血流动力学稳定和改善氧合，但目前还没有关于血流动力学和呼吸的定量信息，特别是对于早产儿和胎儿疾病状态。因此，本研究的目的是探讨ICC和DCC对存在常见血管病变的新生儿早产儿血流动力学和呼吸的影响。

方法

一个计算集总参数模型(LPM)的胎盘和胎儿的呼吸系统，以预测血压，流速和氧饱和度。心血管系统在不同胎龄(GA)建模使用比例关系控制胎儿生长与LPM。宫内生长受限(GR)，动脉导管未闭(PDA)和呼吸窘迫综合征(RDS)为新生儿在30周GA建模。我们还制定了“严重程度指数(如果)，这是基于我们的模型和现有新生儿疾病评分系统得出的功能参数，对ICC与DCC进行加权测量。

结果

我们的结果显示，与所有GAs的ICC相比，DCC的过渡血流动力学更平稳。与ICC相比，中度早产儿和足月婴儿(32-40周)的新生儿血容量增加10%，非常早产儿和极早产儿(22-30周)的新生儿血容量增加15%。与ICC相比，DCC还可提高足月(36-40周)心排血量和动脉血压17%，中度早产(32-36周)提高18%，极早产儿(28-32周)提高21%，极早产儿(20-28周)提高24%。与接受DCC治疗的婴儿相比，接受ICC治疗的婴儿氧饱和度下降了20%。在30周GA时，计算健康新生儿(1.18)和GR(1.38)、PDA(1.22)和RDS(1.2)模板新生儿的SI。

结论

我们的结果表明，与ICC相比，DCC在出生时提供了更好的血流动力学和呼吸。这一信息将有助于预防早产引起的与氧合不良相关的并发症，并在心血管严重程度方面对更危急的婴儿进行预先筛查。

新生儿的循环系统经历剧烈的变化以适应子宫内交货生命，在此期间，呼吸功能从胎盘转移到肺。平稳和无事件的过渡对婴儿的健康很重要，是儿科健康发展的基础。虽然很常见，但建议避免立即夹紧脐带(ICC)，因为其对新生儿的有害影响已在最近的工作中得到记录[1，2］．我们最近的工作阐明了血流动力学在足月新生儿从胎儿到新生儿生命循环过渡中的作用[3.］．通过ICC突然切断胎盘循环会导致心排血量降低，与低血容量相关的心脏前负荷降低所介导的器官血流量降低，以及在建立通气前夹紧脐带时新生儿缺氧[4］．这些定量发现得到了在出生期间或出生后立即进行的临床研究的支持，这些研究发现延迟脐带夹紧(DCC)可以改善早期氧合[5]，心输出量[6]，血容量[7]，以及胎羊血流动力学稳定性研究[8]与ICC相比。因此，观察到DCC心动过缓的发生率较低[8]，缺铁[9]并增加红细胞压积[10]在新生儿发育的早期阶段。据美国妇产科医师学会委员会报道，DCC对足月婴儿的不良新生儿影响是需要光疗的黄疸增加，没有任何不良产妇影响[11］．另一方面，虽然对出生婴儿的随机对照试验的系统综述声称DCC降低了脑室内出血的发生率[6，10]，最近包括meta分析在内的研究认为DCC对减少所有级别脑室内出血的效果不再显著[12，13］．

在这项研究中，我们调查了脐带夹紧对正常和受损婴儿妊娠20周至妊娠40周早产的影响。我们使用我们的胎儿循环系统的计算集总参数模型(LPM)，该模型已在以前开发和验证，用于研究健康足月婴儿出生时的过渡性血流动力学和气体交换[3.］．通过心血管尺度函数扩展模型[14]，我们能够模拟胎龄在20至40周出生的婴儿在出生期间的过渡血流动力学和气体交换。该模型进一步调整，以模拟影响大量早产的常见围产期疾病，如呼吸窘迫综合征(RDS)、动脉导管未闭(PDA)和胎儿生长受限(GR)。RDS可由新生儿肺部表面活性剂产生不足引起，导致呼吸时肺泡塌陷。在最近的临床应用中，更广泛地使用表面活性剂和持续气道正压(CPAP)治疗来干预RDS [15，16］．PDA是指动脉导管持续通畅，是一种常见的心血管疾病，早产儿的发病率高达千分之八[17］．随着PVR的降低，PDA通过DA导致大量的左向右分流。由于这种分流可观察到肺循环过度，过多的血量被输送到肺部。因此，左心室/左心房接受肺静脉增加，可能导致充血性心力衰竭。在GR中，由于胎盘血管阻力(PlVR)大，胎盘发育不全，胎儿的脑循环适应这种情况，通过降低脑血管阻力(CVR)来增加血液向大脑的分布，这被称为“脑保留效应”[18，19］．量化过渡动态和脐带夹持的影响对于促进我们对围产期疾病的理解和改善有问题早产的临床管理是至关重要的。

血流动力学模型

LPM是一种研究脉动血流动力学的实用方法，它将整个循环建模为一个类似的电路，由阻力和顺应性组成。循环网络可以从左心室(LV)开始，血液通过体循环和肺循环的血管流动。在我们的LPM网络中，当顺应性腔室被用来表示血管床时，连接这些腔室的阻力模拟了由于粘性血液流动造成的流体动力能量损失(图2)。1)．使用我们的新生儿和儿童循环LPM框架[3.]，我们从Pennati等人早期的网络设计中获得灵感，构建了一个具有代表性的胎儿电路。[20.和Sa-Couto等人。[21］．我们在最近的论文中详细描述了该模型，并验证了健康足月婴儿(妊娠40周)从胎儿到新生儿生活的过渡血流动力学(图2)。1) [3.］．早产儿和足月胎儿的模型都是正常胎龄。

为了表示妊娠早期阶段，采用异速生长和相似缩放原则将term模型缩放到胎儿发育的早期阶段[14］．情商。1是一个幂律函数，表示血管参数(Y)的变化，如阻力(R)、顺应性(C)和体积(V)与胎儿体重(W) [22]:

其中W_遗传算法是胎儿体重，Y_遗传算法为给定胎龄GA时生理参数(如R、C、V)的值。W_遗传算法是由经验公式log确定的吗₁₀W_遗传算法= 0.2508 + 0.1458 ×遗传算法−0.0016 ×遗传算法²［23］．Y₄₀表示妊娠40周循环参数的参考值，该参考值基于足月胎儿/新生儿LPM分析。指数系数b在幂律方程(Eq。1)由各循环参数的标度关系确定(表1) [14，22］．

指数系数见表1假定与相应器官血管床和共同的动脉和静脉相关的阻力和顺应性。特殊情况包括器官(脑、肺、胎盘)和分流(卵圆孔、动脉导管、静脉导管)，显示出独特的生长模式。

最后，胎儿心率(HR)根据经验线性函数变化，人力资源=−0.5∗遗传算法+ 160 (min)⁻¹)，涵盖孕期20至40周[24］．

气体交换模型

气体交换模型在我们最近的论文中详细描述并验证了健康的足月胎儿/新生儿[3.］．在所有妊娠期，我们假设胎儿为O型₂消耗8毫升氧₂.min⁻¹.kg⁻¹(有关代谢消耗的器官分布，请参阅[17])。为了将模型缩放到更早的胎龄，我们使用了必要的生理变量的临床参考范围，如胎儿血红蛋白浓度[3.］．

出生时的循环和呼吸转变

出生后的分流过渡是通过动脉导管(DA)、静脉导管(DV)、脐动脉(UA)和脐静脉(UV)的时间依赖性收缩来模拟的，这是通过增加各自血管的血流动力学阻力来模拟的。UA和UV在ICC中立即同时收缩。另一方面，在DCC中，UA是短暂收缩的，而UV是开放的，反映了没有临床干预的产后过渡。肺循环的转变被建模为PVR减少8倍，反映了肺血管的扩张。血管转变速率由胎羊实验确定[25]以及通过将模拟的系统血压和肺动脉血压与新生儿插管后获得的系统血压和肺动脉血压进行匹配[26，27］．我们假设早产儿和足月新生儿的转化率及其持续时间相似。在我们之前的出版物中解释了转换模型的方程[3.］．

我们通过理想模型研究了RDS、PDA和GR疾病状态下的血流动力学和气体交换，就像正常足月婴儿一样。为了反映RDS在模型中的作用，在整个出生后适应期，肺血管阻力和动脉导管阻力与它们的胎儿值没有变化。类似地，PDA是通过在过渡期间保持DA电阻不变来建模的，但PVR与正常过渡一样降低了8倍。我们在GR模型中增加了50%的胎盘血管阻力，降低了50%的脑血管阻力，以代表不发达的胎盘循环和伴随的脑保留效应[28]，但这种转变遵循的是一个健康的循环过程。采用不同模型参数的其他患者特定场景也可以进行类似的研究。

严重程度指数

基于我们之前对健康足月婴儿的调查[3.]，我们选取了脑血流率、全身动脉血压、肺血压、新生儿血容量和脑氧饱和度(ScO₂)作为严重性指标。ICC和DCC在这些参数上的巨大差异将有利于DCC而不是ICC。为了获得一个紧凑的度量来表示这些不同度量的综合影响，我们制定了一个严重性指数(如果)，该系统将心血管功能的这些指标整合为一个单一的严重程度评分。对于每个度量δ的相对差异δICC和DCC之间的差异是根据早产的百分比差异计算的，PD_早产(GA < 40wk，式。2)，然后用足月分娩的百分比差异进行标准化，PD_术语(GA = 40周。,情商。3.)．如果得到的加权和归一化PDS，每个PD有一个权重因子w，如式所示。4．在本研究中，各指标的权重因子均分布，满足∑w= 1。

SI可以解释为在特定年龄夹紧脐带对早产的影响相对于其对足月分娩的影响。所有δ使用ICC和DCC在产后过渡结束时从模型中获得的相应血流动力学变量的绝对值，除δ对于上海合作组织₂，这需要δ_{国际刑事法庭}值为最低ScO₂在国际商会和δ_DCC值从DCC，同时为δ_{国际刑事法庭}被记录。这种选择背后的意图是捕捉在ICC早期过渡期间观察到的缺氧的严重程度。

妊娠期早产儿血流动力学模型的验证

我们通过比较模型输出与流速、多普勒速度波形指数、动脉血压和脐血气测量的临床参考范围来评估早产儿模型的有效性。在妊娠期间，胎儿联合心输出量(CCO)与胎儿体重成比例增加，报告的每胎儿体重的CCO在400-425 ml.min范围内⁻¹.kg⁻¹［18，29，30.，31］．模拟CCO平均每分钟450毫升⁻¹.kg⁻¹，在临床参考值范围内，如图所示。1a.模拟妊娠期间器官血流及分流血流分布的变化如图所示。1b.在模拟中，左右心室输出比值从妊娠20周时的1.2增加到妊娠40周时的1.33，这也与文献报道的数值一致[29，30.，32］．胎儿CCO直接流向胎盘的比例从妊娠20周时的30%下降到40周时的20%(范围与[18])，而流向肺循环的比例则由20%增至30%(范围与[29])。我们发现模拟的心输出量分布与胎羊实验中测量的器官分布有很好的相似之处，例如随着妊娠的进展，大脑的CCO分布增加[33］．模拟的动脉搏动血压在人体胎儿多普勒速度波形的血压估计范围内[34，如图所示。1c.通过将模拟的血流波形与在不同主要部位取样的临床人胎儿多普勒速度波形及其衍生指标进行定性比较，评估脉动血流动力学。不同血管的脉动指数(PI)由模拟计算得到\(PI=\frac{Q_{max}-{Q}_{min}}{Q_{mean}} \),在那里问各自容器中的流速，和问_的意思是是心脏周期平均流速。不同胎儿血管的模拟和临床报告的pi [24，35，36，37，38的比较，如图所示。1d.房室E/A比值由模拟获得，并在临床测量中报告[35，39]在图中进行了类似的比较。1e。

基于临床试验和胎羊实验的论文报道，胎儿血PO₂随着妊娠的进展而减少[40，41]，但脐静脉O₂胎儿血液的浓度保持不变[42］．根据Link等人，PO₂分娩时(范围，29-42周)，足月婴儿(40±2周)脐动脉测量值为19.2(±8.6)mmHg，低于早产儿(33±3周)23.9(±5.3)mmHg。同样的订单₂足月婴儿脐静脉的汞含量为24.6(±6.5)mmHg，而早产儿为29.4(±8.6)mmHg [41］．PO的模拟变化₂如图所示。1f。

正常早产的血流动力学与气体交换

我们用ICC和DCC模拟胎龄为20 ~ 40周的早产儿在胎儿向新生儿过渡期间的循环和呼吸变化。由于预防胎盘输血，接受ICC手术的婴儿损失了10%(32周)。< GA < 40周)和15%(20周)。与接受DCC的早产儿相比，< GA < 32周)的血容量。ICC血容量减少导致心排血量降低、器官血流量降低和血压降低:足月(36-40周)心排血量和动脉血压降低17%，中度早产儿(32-36周)降低18%，极早产儿(28-32周)降低21%，极早产儿(20-28周)降低24%。ICC的心排血量减少与出生后心脏前负荷丧失和低血容量有关，如图所示为肺血流量。2b (3.］．各胎龄器官血流量减少与心排血量减少成正比。

由于ICC内胎盘呼吸路径突然被移除，所有婴儿在出生后早期过渡期间都经历了短暂的缺氧(图。2a).在模拟中，最低记录ScO₂足月儿平均为26.3%，最低ScO₂在早产儿(GA = 30周)中，其胎儿价值下降25%。所有病例经DCC和SO后呼吸过渡平稳₂出生后，其水平始终高于胎儿范围。所以₂在DCC和ICC病例之间，过渡结束时的水平没有显著差异。

对于胎龄为20周至40周的早产病例，使用严重程度指数部分解释的方法计算严重程度指数。足月婴儿SI如预期为1.0，随着胎龄的减小而增加，在妊娠30周时达到1.18，在妊娠20周时达到1.5。3.)．

循环障碍早产的血流动力学与气体交换

在RDS中，新生儿循环不能完全过渡到双心室构型，因为PVR仍然很高，并且观察到专利DA。接下来，观察到大量的右向左分流，肺血流量仍然很低。由于移除低阻力胎盘血管导致外周血管阻力增加，心输出量仍明显低于正常早产条件(ICC的CCO = 0.68 L/min, DCC为0.86 L/min)。在DCC中，我们观察到肺血流量略高于ICC(图。4A)，但主要的改善是观察到的氧合。在模拟中，RDS的ICC出生后转变标志着动脉和大脑SO的深刻和长期下降₂如图所示。5上海合作组织。₂在出生前5分钟内至少达到20%且不超过其胎儿值。在DCC, ScO₂在整个出生后的时期，由于胎盘呼吸和肺呼吸的作用而保持在胎儿值以上。在胎盘循环完全被移除的过渡后期，我们观察到ScO₂和肺动脉SO₂与ICC相比，DCC更高，因为血容量增加导致循环氧容量增加。

在PDA模拟中，PVR降低，但DA没有像预期的那样在健康过渡中收缩。因此，观察到大量的左向右分流，肺血流比正常范围大得多。这种分流主要通过增加左室输出量(LVO)来维持，LVO占CCO的60% (LVO在ICC中= 0.68 L/min，在DCC中= 0.87 L/min)。这种情况导致更大的冲程量和更多的工作输入由左心室。同样，由于肺动脉血压升高，右心室需要承受更大的后负荷(PDA的ICC/DCC为34/42 mmHg，而妊娠30周正常早产的ICC/DCC为23/30 mmHg)。LVO的增加并不能改善器官血流量，当不存在早产以外的并发症时，器官血流量比正常早产儿低10%左右。ICC的作用类似于正常早产病例，即胎盘呼吸突然消失导致动脉和大脑SO₂在过渡早期降低(图;6一个)。

最后，在GR中，胎盘循环不发达，由脑保留效应平衡。胎儿SO₂水平低于健康循环和ScO₂在ICC(最低ScO)的情况下降至极低水平₂~ 30%， Fig。7a). GR患者的肺血流量受到各自脐带夹紧场景的影响，与健康病例模拟相似(图。7b)。

DCC对足月婴儿的益处已经确定，最近的调查旨在建立DCC在早产病例中的可行性和安全性。最近进行的一些开创性临床试验表明，对于极早产儿(妊娠< 32周)，与ICC相比，DCC确实具有血液、循环和呼吸方面的优势[43，44]，如无绝对必要，应避免使用ICC [2]，例如在脐带或胎盘功能衰竭的情况下[45］．这些研究为DCC在早产中的适用性提供了坚实的见解。然而，到目前为止，临床文献中还没有详细研究ICC的血流动力学和呼吸严重程度随出生时胎龄的变化。我们的模型结果表明，DCC在血流动力学和呼吸功能方面并不比ICC有任何明显的劣势。相反，我们的模型显示了ICC的某些不良反应，包括围生期早期心排血量降低、血压降低、低血容量和暂时性低氧。根据我们的结果，早产加剧了ICC的这些不良影响，因为胎龄较小的胎盘中含有较高比例的胎儿血液。早产儿肺部发育不全，血红蛋白储备较少，导致呼吸困难和出生时呼吸相关并发症的流行。在这些情况下，我们的结果表明，在产后立即通过DCC维持胎盘灌注是尽可能保持高血氧饱和度的可取之举。

我们对围产期心血管疾病时脐带夹紧对血流动力学和呼吸的影响进行了初步调查。如果图中为三种病例的曲线图。3.结果表明，ICC的不良反应最严重的是RDS，其次是GR，最后是PDA。极低SO₂水平与低心室输出相结合，使RDS成为所考虑的疾病中最严重的疾病。新生儿病情的严重程度更可能取决于疾病本身的严重程度(轻微/严重)，可能同时出现多种疾病。绘制更广泛的疾病场景的严重程度留给未来的工作，我们在本研究中为此奠定了基础。

我们开发并广泛验证了在大范围胎龄从胎儿到新生儿生命过渡期间早产儿循环和呼吸系统的LPM。对于临床决策和分娩前准备，计算机辅助工具可用于现场预测脐带夹紧对特定患者的血流动力学影响。为此目的，LPM提供了一个通用的框架，可以使用超声心动图测量或使用超声器官大小测量的形态学缩放关系来适应特定患者的病例[28］．

在新生儿重症监护室进行分娩计划和预测围生期疾病的患者特异性严重程度是一项具有挑战性的任务，需要产科医生大量的时间和经验。早产带来了额外的挑战，因为血压、心排血量、血容量以及心排血量分布随胎龄和婴儿出生时的大小而变化。制定如果将多个心肺功能因素分组在一个严重程度评分中，以促进新生儿在出生后心血管转变期间的心血管功能的解释。类似的评分方法已开发出来，并用于新生婴儿心血管状况的标准化评估[46]宫内生长受限[47]、胎儿积水[48]及先天性心脏缺陷[49］．的显著特征如果我们的配方旨在消除婴儿大小和年龄对严重程度评分的偏见，通过标准化的患者特异性测量，并提供参考值。为了临床应用，如果将通过临床医生的输入，选择权重因子，选择最关键的血流动力学参数，进一步细化，留作后续工作。

虽然目前的方法忠实地融合了胎儿的基本血流动力学和胎儿的疾病状态，但它仍然有一些局限性:首先，由于LPM是一个降阶数学模型，它不包括多维流动效应，例如在血管成分的交叉处混合(与血管阻力相比，这种贡献在大血管中确实可以忽略不计)。此外，在目前的LPM中，流动血液的惯性没有被纳入，因为我们以前的经验表明，这些影响对于大多数顺从的新生儿制度是很小的。同样，我们也没有考虑与GR、PDA和RDS相关的所有疾病变量和所有临床并发症。例如，在过渡建模过程中，没有考虑使用呼吸支持(表面活性剂和CPAP)引起的心血管变化。此外，由于产前使用糖皮质激素或任何其他表面活性剂制剂而导致的肺顺应性变化的不同修改也不包括在该模型中，这可以在未来的研究中通过这种类型的建模方法进行研究。

我们的定量调查得出结论，ICC方案在所有胎龄早产中导致循环和呼吸不良反应。这些心血管影响包括低血容量伴心排血量、脑和器官血流量减少，以及在建立通气前夹紧所致的缺氧。当RDS、PDA或GR出现时，ICC的不良反应会随着早产的增加而加剧。我们的结果表明，当RDS存在时，ICC特别恶化，这强调了在自然通气不能成功实现时维持胎盘灌注的重要性。ICC阻止处于困境中的新生儿在经历剧烈的适应子宫外生活时获得所需的帮助。

CCO:

联合心输出量

CPAP:

持续气道正压

表格:

脑血管阻力

大卫·爱登堡:

开放性动脉导管

大同:

延迟夹线

DV:

静脉导管

格:

胎儿生长受限

人力资源:

心率

国际刑事法庭:

立即夹线

行分钟:

集总参数模型

LVO:

左心室输出

PDA:

动脉导管未闭

PI:

使用

PlVR:

胎盘血管阻力

PVR:

肺血管阻力

RDS:

呼吸窘迫综合征

如果:

严重程度指数

UA:

脐动脉

紫外线:

脐静脉

不适用。

资金

这项研究的资金由欧洲研究委员会启动拨款307460和土耳其科学技术研究委员会(TUBITAK) 1003优先研究计划拨款115E690(主要研究员:Kerem Pekkan)提供。

数据和材料的可用性

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

作者及隶属关系

1. 卡内基梅隆大学生物医学工程系，美国宾夕法尼亚州匹兹堡

   伯克Yigit

2. 米兰理工大学生物医学工程系，意大利米兰

   Ece Tutsak

3. Boğaziçi大学机械工程系，伊斯坦布尔，土耳其

   Canberk Yıldırım

4. 英国达灵顿纪念医院妇产科名誉顾问医师

   大卫Hutchon

5. 土耳其伊斯坦布尔Koç大学机械工程系

   Kerem Pekkan

贡献

BY和ET进行了血流动力学模拟并撰写了初始手稿，KP和DH根据临床数据解释了模型模拟。CY参与了稿件的起草。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Kerem Pekkan．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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