孕期母体感染和后代中年炎症

背景

研究发现，生命早期接触微生物与成年后较低的炎症水平有关;然而，产前暴露于感染对后代炎症概况的作用尚未探索。其目的是研究母亲在怀孕期间的感染是否与后代日后的炎症有关，并确定是否存在敏感期的暴露。

方法

该研究由哥本哈根老年和中年生物银行(CAMB)的1719名参与者组成，他们也是哥本哈根围产期队列(CPC)的成员。委员会成立时，一名训练有素的医生前瞻性地收集了关于怀孕期间孕产妇感染的信息。中年晚期收集的炎症指标包括c反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)、TNF-α (TNF-α)和白细胞介素-10 (IL-10)。采用多变量普通最小二乘回归模型，在控制母亲吸烟、孕前体重指数、年龄、婚姻状况和胎次的情况下，探讨母亲感染与后代炎症指标之间的关系。

结果

与未感染母亲所生的后代相比，母亲感染与后代CRP水平降低7% (95% CI， - 17,5%)相关，IL-6水平降低8% (95% CI， -15,1%)， IL-10水平降低9% (95% CI， - 23,20%)。然而，差异并没有达到显著性。妊娠早期感染的影响与妊娠后期感染的影响没有区别。

结论

我们的研究结果表明，产前暴露于感染可能与成年后代中较低水平的炎症标志物有关。需要更多的前瞻性研究来进一步探索这一发现。

最近的研究表明，慢性炎症与许多与衰老有关的疾病有关[1，2，3.]，并且可能是一种将早期生活暴露与后来的健康联系起来的机制[4]。产前和早期的环境可能会影响炎症和炎症表型的调节过程发育可塑性［5]。发育可塑性为生物体提供了改变功能和结构的能力，以响应环境线索，如早期营养和微生物暴露，通常在关键时期，如胎儿期和婴儿期。

孕产妇健康可通过亚临床母体炎症甚至母体感染或疾病等因素直接影响胎儿环境[6，7]。许多常见的母体细菌或病毒感染，例如尿路和呼吸道感染，已被证明与早产有关[6]。Goldenberg等人和Romero等人的研究表明，母体炎症通过循环使胎儿暴露于细胞因子、趋化因子和脂质介质的表达增加，这表明常见感染可能在炎症的发展中发挥作用[8，9]。据我们所知，以前没有研究调查过母亲感染和成年后代炎症之间的关系。

目前尚不清楚生命早期的感染如何影响后来的炎症。的卫生假说假定接触传染物可防止与免疫失调有关的一系列疾病，如各种特应性疾病的发病率上升所证明的那样，这些疾病与卫生条件的改善同时增加[10，11]。为了支持卫生假说，McDade等人已经表明，生命最初两年的微生物暴露与成年后c反应蛋白(CRP)水平较低有关[12]。这是唯一一项观察性研究，确定了婴儿接触微生物与后来的炎症之间的关系。目前这篇论文的目的是研究怀孕期间母亲的细菌或病毒感染是否与后代日后的炎症有关。此外，我们的目的是确定在怀孕的前三个月暴露于感染是否是一个特别敏感的时期，与后代在中年后期的炎症状况有关。

研究样本由哥本哈根老年和中年生物银行(CAMB)的参与者组成[13]，他们也是哥本哈根围产期队列(CPC)的成员。(14］CPC包括1959年10月至1961年12月期间在哥本哈根大学医院分娩的8949名孕妇的9125次连续分娩，其中8400名婴儿在出生后第一个月内存活[14]。在2009-2011年度，所有在合资格研究地区(n= 5196人)被邀请参加CAMB，共有1719人同意参加临床检查，包括抽血，参与率为33%。CAMB获得了丹麦科学伦理委员会的伦理批准(议定书# H-A-2008-126)。

一名医生负责通过在第一次产前检查和分娩后5天与母亲面谈收集产妇信息。如果有医疗诊断和医生开出的治疗处方，则认为存在细菌感染。记录以下细菌感染:鼻窦炎、扁桃体炎、肺炎、膀胱炎、肾盂肾炎、细菌性感染或其他细菌感染。如果(1)由全科医生作出医学诊断，或(2)出现与轻微呼吸道疾病或流感一致的症状，并伴有产妇卧床休息和体温≥38℃，则判断存在病毒感染。妊娠期间感染发生的时间按妊娠三个月报告。我们将感染分为怀孕期间无感染和怀孕期间任何时间任何数量的病毒或细菌感染。为了验证我们的假设，即怀孕的前三个月是一个特别敏感的时期，与中年晚期的后代的炎症状况有关，我们进一步将感染数据分类为怀孕期间没有感染，在怀孕的前三个月至少有一次感染，但在其他时期没有，在怀孕的第二或第三个月至少有一次感染，但在怀孕的前三个月没有。该分析基于1705名参与者，他们掌握了妊娠期感染时间的可用信息。

本研究纳入CRP、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α (TNF-α)。炎症标志物来源于2009年至2011年在CAMB收集的非空腹血液样本。以EDTA为抗凝剂测定血浆中细胞因子，并作为连续变量单独分析。采用罗氏/日立MODULAR P检测高灵敏度CRP，临床生化实验室检测范围为0.1 ~ 20mg /L (0.95 ~ 190mmol /L);采用Rigshospitalet炎症与代谢中心2400 Sector成像仪电化学发光多路系统检测EDTA血浆中IL-6、TNF-α和IL-10。IL-6的检出下限(LOD)为0.21 pg/ml，检测间变异系数(CV)为11 ~ 21%。IL-10的LOD =0.21 pg/ml，检测间CV为15 ~ 28%。TNF-α的LOD为0.28 pg/ml，检测间CV为9 ~ 13%。IL-6和IL-10分别有0.4%和6.5%的值低于LOD，这些值被简单的代入代替。

潜在的混杂因素包括母亲的年龄、胎次、母亲在怀孕期间吸烟、母亲孕前体重指数(BMI)，该指数来源于怀孕期间收集的身高和体重的自我报告，以及母亲的婚姻状况(已婚、未婚或其他)。

将炎症标志物作为连续变量进行分析，并使用自然对数进行转换以接近正态性。因此，回归系数可以解释为由于暴露变化导致的结果的相对增加(因子)。粗线性回归系数显示了炎症标志物连续协变量测量增加之间的关联。根据分类协变量的类别对炎症标志物进行几何平均。以感染为暴露点，以每种炎症标志物为结果，进行一系列普通最小二乘回归模型。第一个模型调整了母亲的出生年龄和胎次，第二个模型额外调整了母亲吸烟、孕前BMI和婚姻状况。按感染时间分层进行了同样的分析。缺失数据的处理采用10次输入的链式多重输入模型[15]。

抽血时，后代年龄在49岁至53岁之间，56%为女性，平均体重指数为26(标准差为4.7)，30.6%的人受过高中教育，只有2%的参与者报告没有受过教育。(结果未显示)怀孕母亲的平均年龄为26.7岁(SD 6.6)， 23%在怀孕期间感染。其他基线特征如表所示1。按妊娠期孕产妇感染分层的研究人群特征见表2。在一个粗略的模型中，母亲孕前BMI与任何炎症标志物都没有相关性，母亲出生年龄与CRP呈负相关，但与其他炎症标志物没有相关性(表1)3.）.胎次增加与炎症标志物呈正相关。在感染的妇女中，后代炎症标志物的几何平均值低于未感染的妇女。与已婚妇女相比，未婚妇女的后代有更高水平的炎症标志物，尤其是CRP和IL-6。除了IL-10水平在雄性后代(几何平均= 4.66)高于雌性后代(几何平均= 4.22)外，吸烟母亲与不吸烟母亲或雄性与雌性后代之间的炎症水平没有显著差异。

妊娠期母体感染与后代CRP水平(与未感染妇女所生后代相比)降低7%相关(95% CI， - 17,5%)， IL-6水平降低8% (95% CI， - 15.1%)， IL-10水平降低9% (95% CI， - 23,20%)(表4）.然而，置信区间很宽，我们无法从统计上证实这些发现。与妊娠后期相比，我们没有发现在妊娠前三个月有不同影响的证据3.）.例如，仅在妊娠前三个月感染与IL-6水平降低8%相关(95% CI为- 25,00014 %)，而仅在妊娠第二或第三个月感染与IL-6水平降低7%相关(95% CI为- 15,3%)，妊娠前三个月和妊娠后期感染与IL-6水平降低29%相关(95% CI为- 49,0000 %)其他产前因素的调整对估计没有显著影响。

我们发现，胎次增加和未婚母亲怀孕(这可能是怀孕期间母亲的压力源)与中年时炎症蛋白水平升高有关。根据卫生假说我们的研究结果表明，除了TNF-α外，怀孕期间母体病毒和细菌感染可能与成年后代的炎症水平较低有关。我们没有发现怀孕前三个月暴露于感染的敏感时期的证据。然而，由于广泛的置信区间和不显著的估计，必须谨慎解释结果。在之前一项针对菲律宾人群的研究中，McDade及其同事发现，婴儿时期较高水平的微生物暴露与成年早期较低的CRP水平有关。12]。他们推测，这一发现可能是由于早期的微生物暴露促进了抗炎调节网络的发展，代表了抗病原体防御发展的可塑性[12]。目前的研究结果表明，在怀孕期间暴露于感染，以及早期的微生物暴露，可能有助于这种可塑性。

据我们所知，这是第一次研究产前感染与后代晚年炎症谱之间的关系。该研究的优势包括前瞻性设计，暴露时间的详细信息以及调整一些潜在重要的产前混杂因素的能力。然而，这是有局限性的;我们没有关于妊娠期感染严重程度的信息。知道母亲是否有全身性感染的迹象是有价值的，比如发烧或白细胞增多，或者感染是局部的，因为人们可以假设全身性疾病可能比局部感染有更大的影响。炎症标志物仅在单一场合测量。此外，受邀参加CAMB的人中，只有33%的人参加了临床检查，包括身体检查和采集血液样本。丹麦国家登记处CAMB参与者与非参与者的比较表明，非参与者在数据收集后的几年内死亡的可能性明显高于参与者[15这表明CAMB人群的健康状况更好，这可能导致我们低估了产前感染对后来炎症的影响，特别是如果非参与者也可能比参与者有更多的产前感染。

我们不能对这项研究的发现做出任何明确的结论，但似乎产前暴露于感染可能与成年后代中较低水平的炎症标志物有关。这必须在额外的前瞻性研究中进一步探讨，以获得有关感染严重程度和类型的更详细信息。

综眼:

哥本哈根老年和中年银行

中国共产党:

哥本哈根围产期队列

c反应蛋白:

c反应蛋白

il - 10:

白细胞介素- 10”

il - 6:

白细胞介素- 6

肿瘤坏死因子-α:

tnf

作者承认AL Villumsen和B Zachau-Christiansen在建立哥本哈根围产期队列中的关键作用，并感谢指导委员会允许进行这项研究。哥本哈根老年和中年生物库(CAMB)得到了VELUX基金会的慷慨资助。作者感谢公共卫生部和国家工作环境研究中心的工作人员，他们承担了数据收集工作。进一步感谢Kirsten Avlund, Helle Bruunsgaard, Nils-Erik Fiehn, Erik Lykke Mortensen, paul Holm-Pedersen和Rikke Lund在2009年至2011年期间发起并建立了CAMB。

资金

JMP得到了哥本哈根大学健康老龄化中心的资助。资助者在研究设计中没有发挥作用;收集、分析和解释数据;在撰写报告时;或者在决定提交文章发表时。

数据和材料的可用性

研究人员可以通过与CAMB指导委员会的合作协议申请访问CAMB数据。有关如何申请的更多信息，请参阅CAMB主页www.camb.ku.dk或联络首席研究员Rikke Lund [camb@sund.ku.dk]。

作者及单位

1. 哥本哈根大学公共卫生系社会医学部，哥本哈根，丹麦

   Jolene Masters Pedersen, Rikke Hodal Meincke, Gitte Lindved Petersen, Esben Budtz-Jørgensen & Rikke Lund

2. 哥本哈根大学健康老龄化研究中心，丹麦哥本哈根

   Jolene Masters Pedersen, Erik Lykke Mortensen, Gitte Lindved Petersen和Rikke Lund

3. 哥本哈根大学公共卫生系环境卫生科，丹麦哥本哈根

   Erik Lykke Mortensen

4. 丹麦哥本哈根大学附属医院临床免疫科

   赫勒Brunnsgaard

5. 哥本哈根精神健康中心，根托夫特医院，哥本哈根，首都地区，丹麦

   Holger Jelling Sørensen

贡献

JMP、ELM、GLP、RM和RL参与了研究的构思和设计。HB负责细胞因子的测量。RL和ELM协助获取数据，JMP负责分析和解释数据，所有作者都参与了文章的起草和修改。EBJ还协助分析和解释数据。所有作者都认可了最后的文章。

相应的作者

对应到Jolene Masters Pedersen。

伦理批准并同意参与

CAMB获得了丹麦科学伦理委员会的伦理批准(议定书# H-A-2008-126)。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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