摘要
奎宁是一种重要的抗疟疾药物，在其有效性首次被记录下来近400年后。然而，它的持续使用受到其耐受性差、对复杂给药方案依从性差以及更有效的抗疟疾药物的可获得性的挑战。这篇文章回顾了奎宁的历史作用，考虑了其目前的用法，并对其未来在治疗疟疾方面的适当使用提供了见解。根据最近的研究发现，静脉注射青蒿琥酯应该是治疗严重疟疾的一线药物，奎宁可以作为替代药物。直肠奎宁作为重症疟疾转诊前治疗的作用尚未得到充分探讨，但它仍然是一种有前途的干预措施。在妊娠期，奎宁继续在疟疾管理中发挥关键作用，特别是在妊娠期的前三个月，在出现更安全的替代药物之前，奎宁仍将是主要的治疗手段。对于不复杂的疟疾，以青蒿素为基础的联合治疗(ACT)比奎宁提供了更好的选择，尽管在资源有限的环境中维持青蒿素的稳定供应的困难使对不复杂的疟疾病例迅速停用奎宁具有风险。最好的方法是确定复方青蒿素缺货的解决方案，在复方青蒿素缺货的情况下保留奎宁，并评估通过联合使用抗生素来改善奎宁治疗效果的策略。在艾滋病毒和结核病感染人群中，对奎宁与抗逆转录病毒和抗结核药物之间的潜在相互作用存在担忧，这需要进一步研究和提高药物警戒。
背景和历史视角
奎宁的发现被认为是17世纪最意外的医学发现[1和用奎宁治疗疟疾标志着首次成功地使用一种化合物治疗传染病[2］．奎宁，作为金鸡纳(quina-quina)树皮的成分，早在17世纪就被用来治疗疟疾，当时它被称为“耶稣会士的树皮”、“红衣主教的树皮”或“神圣的树皮”。这些名字源于1630年在南美洲的耶稣会传教士对它的使用，尽管有传说认为土著居民更早使用[2］．根据这个传说，一个发高烧的印第安人在安第斯丛林里迷路了。口渴了，他喝了一池死水，发现水很苦。意识到水已经被周围的金藜树污染了，他以为自己中毒了。令人惊讶的是，他的烧很快就退烧了，他把这个偶然的发现告诉了村民们，村民们后来用金合欢树皮的提取物来治疗发烧。3.］．不过，欧洲接受的奎宁发现的传说是不同的，它涉及到西班牙的钦钦伯爵夫人，她在秘鲁时感染了发烧，被树皮治愈了。她带着树皮回到西班牙，并于1638年将奎宁带到欧洲。1742年，植物学家卡尔·林奈(Carl Linnaeus)为纪念她将这种树称为“金鸡纳”(Cinchona)。4］．
在1820年之前，金鸡纳树的树皮首先被晒干，磨成细粉末，然后混合成液体(通常是酒)才被饮用。1820年，人们从树皮中提取了奎宁，皮埃尔·约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫·卡文图将其分离并命名为奎宁。纯化的奎宁随后取代树皮成为治疗疟疾的标准药物[5］．奎宁和其他金鸡纳生物碱，包括奎尼定、金可尼和金可尼定都对疟疾有效。这四种生物碱的疗效在最早的临床试验之一中进行了评估，该试验于1866年至1868年在3600名患者中进行，使用制备的生物碱硫酸盐。以“热性发作停止”为主要结局指标，发现所有四种生物碱具有可比性，治愈率为98%[6］．然而，1890年之后，奎宁成为主要使用的生物碱，主要是由于供应从南美洲转向爪哇金鸡纳树皮，其中含有更高比例的奎宁[7］．奎宁一直是治疗疟疾的主要药物，直到20世纪20年代，更有效的合成抗疟疾药物出现。这些药物中最重要的是氯喹，它被广泛使用，特别是从20世纪40年代开始[6］．由于大量使用氯喹，氯喹耐药性发展缓慢。电阻的恶性疟原虫到20世纪50年代末，在东南亚和南美洲的部分地区发现了对氯喹的抗药性，到20世纪80年代，这种抗药性在几乎所有恶性疟疾发生的地区都很普遍。随着对氯喹耐药性的增加，奎宁再次发挥了关键作用，特别是在治疗严重疟疾方面[6］．迄今为止，奎宁继续在疟疾管理中发挥重要作用。这篇综述讨论了奎宁的历史作用，考虑了其目前的用法，并对奎宁未来用于治疗疟疾的适当用法提供了见解。信息是通过Pub Med和MEDLINE搜索引擎在国家医学图书馆中搜索已发表的文献获得的，包括研究文章、评论、书籍和其他报告。通过关键字搜索，如奎宁和疟疾治疗、奎宁和耐药性、孕期奎宁、奎宁和抗生素组合以及奎宁和艾滋病毒/结核病感染人群，对已发表的报告进行了鉴别。
奎宁属性
奎宁是一种金鸡纳生物碱，属于芳基氨基醇类药物。它是一种极其基本的化合物，因此总是以盐的形式出现[6］．各种制剂存在，包括盐酸盐，二盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐和葡萄糖酸盐;其中二盐酸盐是使用最广泛的。奎宁对红细胞内疟原虫有快速分裂杀伤作用。它对配子细胞也有杀伤作用间日疟原虫而且malariae，但不是为了恶性疟原虫．奎宁也有镇痛作用，但没有解热作用。奎宁的抗疟疾作用机制尚不清楚。
奎宁口服和非口服吸收迅速，1-3小时内达到浓度峰值[8］．它分布在体液中，与蛋白质高度结合，主要与α -1酸性糖蛋白结合。血浆中的结合能力依赖于浓度，但也依赖于α -1酸糖蛋白的水平，因此不同研究之间的比较很困难[9］．奎宁很容易通过胎盘屏障，也存在于脑脊液中。排泄是迅速的- 80%的药物被肝脏生物转化排出，剩下的20%被肾脏排出[10- - - - - -12］．奎宁的半衰期在11-18小时之间[13，14］．奎宁的几种药代动力学特征因受试者的年龄而异，也受疟疾的影响。幼儿的分布量小于成人，老年人的消除速度慢于青年人。急性疟疾患者的分布量减少，全身清除速度比健康受试者慢;这些变化与疾病的严重程度成正比。因此，疟疾患者的血浆奎宁水平较高。由于alpha-1酸性糖蛋白循环浓度增加，疟疾患者中奎宁的蛋白质结合增加[15］．
奎宁的治疗指数很低，使用它的不良反应很大[16］．在治疗浓度下常见的副作用称为金雀症，有轻度的形式，包括耳鸣、轻微听力障碍、头痛和恶心。听力损害通常依赖于注意力，而且是可逆的[17］．更严重的表现包括眩晕、呕吐、腹痛、腹泻、明显的听觉丧失和视觉症状，包括视力丧失。如果给药太快，可能会出现低血压，静脉注射后可能会发生静脉血栓形成[10］．肌注给药疼痛，并可能引起无菌脓肿。低血糖是奎宁治疗的另一个常见副作用[15，18]并且在孕妇中尤为严重[19］．据报道，接受奎宁治疗的患者中有高达32%发生低血糖[18］．然而，在最近的研究中，只有3%的成人和2.8%的非洲儿童在接受奎宁治疗时发生低血糖[20.，21］．奎宁治疗较不常见但较严重的副作用包括皮肤皮疹、哮喘、血小板减少、肝损伤和精神病[22］．
奎宁在疟疾管理中的使用概况
奎宁仍然是一种重要的抗疟疾药物，近400年前，耶稣会牧师首次记录了它的有效性。2010年世界卫生组织(世卫组织)指南建议将奎宁与多西环素、四环素或克林霉素联合使用，作为治疗无并发症疟疾的二线药物(当一线药物失效或无法获得时使用)，并将奎宁与克林霉素联合使用，用于治疗妊娠前三个月的疟疾[23］．根据最近的试验，静脉注射青蒿琥酯应用于成人严重恶性疟疾的治疗[20.和孩子们21]，优于奎宁。
到2009年，31个非洲国家推荐奎宁作为非并发症疟疾的二线治疗药物，38个推荐奎宁作为严重疟疾的一线治疗药物，32个推荐奎宁作为妊娠早期疟疾的治疗药物[24］．在大多数非洲国家，奎宁仍被用作单一疗法，这与世卫组织的建议相反[23，24];这种做法的原因可能是奎宁-抗生素组合的成本较高。奎宁继续在撒哈拉以南非洲和其他疟疾流行地区的疟疾管理中发挥重要作用，在日常实践中使用奎宁可能不限于世卫组织所述的建议。在喀麦隆，即使在采用以青蒿素为基础的联合疗法一年后，奎宁仍被用作一线治疗，45%的成人接受口服奎宁治疗无并发症疟疾[25］．来自乌干达哨点的最近监测数据显示，高达90%的5岁以下无并发症疟疾儿童都开奎宁处方[26］．
由于毒性、依从性差和采用更新和更耐受性的疗法，如青蒿素联合疗法，对无并发症的疟疾病例使用奎宁的情况本应减少。然而，青蒿素的可得性有限，以及对氯喹和抗叶酸剂的耐药性不断增加，实际上增加了近年来青蒿素的使用[27］．因此，综述了评估奎宁在疟疾管理中的作用的研究。
奎宁治疗无并发症疟疾
在一些情况下，口服奎宁继续用于治疗无并发症的疟疾，这一做法主要是由于推荐的复方青蒿素经常缺货[26，28］．以往关于奎宁治疗非复杂性疟疾的有效性和功效的研究结果喜忧参半(表1)．这些研究中的大多数是在东南亚和南美洲报告奎宁疗效下降的环境中进行的。在这些地区使用不同剂量方案的早期研究显示，治愈率在76%至98%之间。治愈率较低主要表现为疗程较短(3天)，与磺胺-乙胺嘧啶、四环素或克林霉素联用治愈率较高[29- - - - - -34］．越南也报告了类似的发现，在那里，服用三天奎宁加青蒿琥酯的治愈率只有50%，而服用五天疗程的治愈率为76%[35］．在东南亚使用奎宁单药治疗7天的研究显示治愈率为85-87% [29，33]，这与15年前的观测结果相似[36),(表1)．
此外，在泰国的研究中，在奎宁中添加四环素或克林霉素将治愈率分别提高到98%和100%，并延迟了间日疟原虫感染，提示对该物种有额外的活性[33］．
在非洲，评估三天奎宁治疗方案的研究通常发现失败率高得令人无法接受[37]， 30% - 50%的患者在治疗后第28天出现复发感染[37- - - - - -39］．然而，这些研究大多没有进行PCR分析来区分复发和再感染，导致可能低估疗效。在解释这些结果时，需要考虑到研究地点的疟疾传播强度，因为在高传播环境中的高治疗失败率可能是由于新感染的高风险。另外一些未经PCR调整的研究评估了5天奎宁治疗方案，发现第7天的复发感染率在4%至7%之间[40第14天治疗失败率为0 ~ 5%(表1) [41，42］．在赤道几内亚，五天疗程的奎宁与第14天PCR未调整失败率高达22%相关。后一项结果促使该地区将奎宁治疗方案改为7天疗程，随后治疗失败率显著下降至3%-5.5% [43］．该研究还报告了奎宁治疗失败率在5年监测期间保持稳定。
即使是为期7天的治疗，对不同奎宁剂量方案的评估也揭示了有趣的趋势。10 mg/kg/天，每天两次，连续7天，第28天治疗失败率高达30%[37］．将奎宁剂量增加到15 mg/kg/天或20 mg/kg/天可改善治疗效果，失败率为8%至14%[37]，尽管高剂量的潜在毒性增加令人担忧。目前在撒哈拉以南非洲推荐的治疗方案是每小时8次，每次10毫克/公斤碱，持续7天。与每日两次10 mg/kg方案(16.1%)相比，该方案在第28天的复发感染率较低(6.3%)[44］．
青蒿素联合疗法的出现为耐多药疟疾高发地区的无并发症疟疾的管理提供了重要的新治疗选择。一些现有的试验显示，复方青蒿素在治疗无并发症疟疾方面优于奎宁[32，45，46］．在巴西，与奎宁+多西环素治疗的患者相比，接受青蒿醚-荧光素(AL)治疗的患者清除寄生虫的时间明显更快[46］．考虑到现有的大量数据，在可获得青蒿素联合疗法的情况下，奎宁不应用于治疗无并发症的疟疾[27，45］．ACT的优点是给药简单，与奎宁的7天疗程相比，它促进了对治疗的坚持[32，45]，具有更好的耐受性和降低严重毒性的风险。
然而，尽管在非洲扩大了ACT的规模，公共部门的ACT的成本和可获得性仍然是一个重大挑战。2008年，负担沉重的非洲国家公共部门的ACT覆盖率仅为42%[47］．同样，同年在七个非洲国家开展的一项调查显示，接受青蒿素联合疗法治疗的5岁以下儿童发热病例的百分比仅为16% [47］．因此，在资源有限的情况下，以青蒿素为基础的药物供应的可持续性是一个巨大的问题，卫生设施经常出现缺货的情况[48］．另一方面，奎宁是一种相对便宜的药物，而且通常是唯一可用的选择，这使得对不复杂的疟疾病例迅速停用奎宁具有风险。在这种情况下，最好的方法是主动确定复方青蒿素缺货的解决方案，并仅在复方青蒿素缺货的情况下将奎宁作为备用药物。此外，通过与四环素或克林霉素等抗生素联合使用，可改善奎宁的治疗效果[49- - - - - -51，可以被调查和提升。最近，对奎宁和更新的抗生素与更短的治疗方案的组合进行了评估，这将提高治疗依从性，并将相关不良事件降至最低。其中一种是与阿奇霉素的联合用药，这是特别值得关注的，因为两种药物具有协同作用[52］．与四环素不同的是，这两种药物在这些人群中都是安全的，因此，这种联合用药尤其适用于孕妇和8岁以下的儿童。泰国的一项研究显示，7天疗程的奎宁+多西环素和3天疗程的奎宁+阿奇霉素在治疗耐多药疟疾方面的疗效相当，治愈率为100% [49］．这些药物组合将需要进一步的评估来证实这些发现，并可能为7天疗程的奎宁依从性问题提供一个解决方案。
奎宁治疗孕期疟疾
怀孕期间的疟疾会导致几种不良后果，包括产妇贫血、宫内生长迟缓、出生体重过低、早产和流产。因此，预防和治疗妊娠期疟疾对于避免这些不良后果至关重要。目前，世卫组织建议在妊娠前三个月使用奎宁加克林霉素治疗疟疾，因为青蒿素化合物在这一时期的安全性尚未确定[23］．由于大多数临床试验排除了怀孕前三个月的妇女，因此关于抗疟疾药物在这一时期的有效性和安全性的信息极为有限。关于奎宁在妊娠期安全性的证据大多是历史上的，发表的临床试验很少[50，53］．另一方面，克林霉素在孕期有良好的安全记录[54]，其药代动力学特性通常在怀孕后不会改变[55］．奎宁和克林霉素的联合治疗已被证明对多药耐药的恶性疟原虫，一项研究显示42天治愈率为100% [50］．这种组合的唯一问题是，对于大多数资源有限的设置，它通常是负担不起的。对于妊娠中期和晚期，与青蒿素联合疗法相比，奎宁单药疗法在耐多药疟疾地区的疗效低得令人无法接受。在这些地区的研究表明，复方青蒿素在清除寄生虫和清除发烧方面优于口服奎宁。在泰国进行的两项研究[56，57]与奎宁相比，青蒿琥酯加阿托伐醌-丙鸟尼和青蒿琥酯加甲氟喹在第63天的治疗失败更少。所有组的孕妇所经历的不良事件的发生是相似的，尽管在奎宁组耳鸣更频繁。在这些研究中，奎宁相当低的疗效归因于耐药性和奎宁在妊娠期间不同的药代动力学特性。然而，在非洲，现有的证据表明疟原虫。恶性疟原虫一般对奎宁仍敏感[58]和奎宁单药治疗孕妇治愈率低主要归因于对治疗的依从性差[59］．因此，在非洲，奎宁单药疗法仍然是妊娠前三个月最广泛使用的疟疾治疗方法，在妊娠的所有三个月也被认为是安全的。最近来自乌干达的一项研究为奎宁单药疗法在非洲这些地区持续有效提供了重要保证。在这项研究中，奎宁和蒿甲醚-荧光素对妊娠中期和晚期无并发症疟疾的治疗效果相似[60］．目前，在妊娠前三个月使用青蒿素联合疗法的安全性证据有限[61］．因此，在获得更多数据之前，建议在妊娠早期使用奎宁，而青蒿素联合疗法只应在妊娠中期和晚期使用。然而，患者教育和咨询对于促进治疗依从性至关重要。
在艾滋病毒或结核病感染人群中使用奎宁
在受这两种疾病影响的地区，艾滋病毒和疟疾之间的相互作用仍然是一个主要的公共卫生问题。很少有研究评估奎宁在艾滋病毒感染人群中控制疟疾方面的作用。最早的一项研究是1986年在刚果进行的，它显示，口服奎宁治疗的艾滋病毒感染患者的疟疾治愈率为92%，与艾滋病毒阴性患者的结果相当[62］．在同一区域的后续研究中，未观察到进行性艾滋病毒感染儿童与口服奎宁治疗的未感染艾滋病毒的对照组儿童在治疗反应方面的显著差异[63］．这些发现和其他现有数据表明，艾滋病毒感染者的疟疾治疗政策一般可以遵循标准做法。然而，抗疟疾药物和抗逆转录病毒药物之间的潜在相互作用仍然令人担忧。目前，关于抗逆转录病毒疗法(ART)和抗疟疾药物联合使用的公开信息很少，然而，随着抗逆转录病毒疗法在非洲的迅速扩大，这将变得越来越重要。在尼日利亚，同时给药奈韦拉平和奎宁导致奎宁血浆水平显著降低，而奎宁的主要代谢物3-羟基奎宁血浆水平升高[64］．这可能会降低奎宁的疗效，同时增加毒性，因为3-羟基奎宁的毒性比奎宁高，抗疟疾活性较低。也报道了与利托那韦的相互作用，同时给药会导致血浆中奎宁水平的显著升高和3-羟基奎宁水平的下降[65］．这些结果提示需要在同时给药利托那韦的情况下向下调整奎宁的剂量，包括利托那韦增强的蛋白酶抑制剂方案。
结核病、疟疾和艾滋病毒在撒哈拉以南非洲和其他地区同时存在，引起人们对其治疗的更多关注。利福平(一线抗结核治疗方案的主要成分)和奎宁之间的相互作用是可以预期的，因为利福平是一种有效的肝酶诱导剂，而奎宁主要由人类CYP 3A同工酶代谢。在健康志愿者中进行的体内研究表明，当奎宁与利福平同时使用时，其平均清除率显著提高，平均消除半衰期缩短[66］．另外还报道了在泰国无并发症疟疾患者中奎宁和利福平联合治疗效果的有趣观察结果[67］．在本研究中，与奎宁单药治疗组相比，奎宁-利福平组的寄生虫清除时间更短，这表明最初利福平的抗疟疾活性增强了奎宁的抗疟疾活性。然而，服用奎宁-利福平组的复发率是单独服用奎宁组的5倍[67］．当利福平与奎宁合用时，血浆中奎宁浓度的显著差异解释了这些观察结果。这些结果表明，接受利福平作为抗结核药物的患者可能需要增加奎宁的剂量。
同时使用抗逆转录病毒药物和以青蒿素为基础的联合疗法的潜在相互作用也令人担忧[68- - - - - -70］．进一步的研究和药物警戒对于促进制定靶向治疗建议至关重要。目前，还不可能阐明对艾滋病毒或结核病感染人群使用任何特定抗疟疾药物的优势。
奎宁在治疗严重疟疾中的作用
严重疟疾的治疗需要迅速、安全和有效的静脉注射抗疟疾药物。多年来，奎宁一直是治疗严重疟疾的主要药物，在大多数非洲国家仍是一线药物[24］．尽管奎宁的给药方案各不相同，但世界卫生组织推荐的剂量是静脉滴注20毫克盐/公斤，然后每8小时10毫克盐/公斤[23］．负荷剂量的基本原理是迫切需要达到治疗用血浆浓度。一项系统综述显示，负荷剂量的奎宁可减少发热和寄生虫清除时间，但没有足够的数据证明其对死亡风险的影响[71］．
最近，静脉注射青蒿琥酯是成人严重恶性疟疾的推荐治疗选择[23］．这一建议是在东南亚进行的SEAQUAMAT试验的显著结果的基础上提出的，该试验结果显示，与静脉注射奎宁相比，静脉注射青蒿琥酯治疗严重疟疾的成人病死率降低了35% [20.］．随后的系统审查也为这一建议提供了额外的证据[72］．然而，约80%的疟疾死亡发生在撒哈拉以南非洲5岁以下儿童中。世卫组织以前为儿科组推荐的治疗方案包括静脉注射青蒿琥酯、肌注蒿甲醚或静脉注射奎宁[23］．对肌肉注射蒿甲醚与静脉注射奎宁进行比较的几项试验和荟萃分析一致表明，在撒哈拉以南非洲的严重疟疾儿童中，蒿甲醚治疗不如奎宁治疗有好处[73- - - - - -75)(表2)．最近结束的AQUAMAT研究现在提供了确凿的证据，证明在15岁以下儿童中静脉注射青蒿琥酯优于奎宁，使用青蒿琥酯可使死亡率相对降低23% [21］．这些观察结果最近导致世卫组织改变了建议，现在提倡静脉注射青蒿琥酯，而不是奎宁，以治疗儿童严重疟疾。然而，需要解决的最关键问题是需要静脉注射青蒿素的患者的可获得性，特别是在资源有限的环境中，以及它在现实生活环境中的有效性。直到最近，在几个临床试验中使用的注射用青蒿琥酯的现有配方都没有按照良好生产规范(GMP)生产，这对于依赖不允许购买非GMP青蒿琥酯的捐助者的非洲国家来说可能是一个问题。世界卫生组织最近对中国桂林制药公司生产的静脉注射青蒿琥酯进行了资格预审，这可能会解决采购GMP青蒿琥酯的问题。然而，目前尚不清楚供应是否足以满足数千名需要的患者的需求。在这些采购和供应问题得到解决之前，静脉注射奎宁可能仍然是撒哈拉以南非洲和其他资源有限地区治疗严重疟疾的唯一现成药物。此外，在资源有限的情况下，与严重疟疾的管理有关的若干卫生系统挑战影响了治疗结果，而这与使用的非肠外抗疟疾药物无关。因此，如果不考虑药物的可获得性以及加强卫生系统的额外措施，改变治疗政策(在本例中从奎宁改为青蒿琥酯)可能无法带来改善。
严重疟疾病例管理的另一个重要方面是转诊前治疗，即在将严重疟疾患者转诊到卫生设施之前对其进行治疗。这是至关重要的，因为大多数疟疾死亡，特别是在非洲，发生在医院之外，要么在社区，要么在较低的保健水平。评估直肠青蒿琥酯和蒿甲醚作为转诊前治疗作用的研究发现，这些选择非常有效[76，77］．然而，在资源有限的情况下面临的最大挑战是卫生设施无法获得这些制剂。最近在乌干达进行的一项调查发现，只有5%的卫生设施提供直肠青蒿素，尽管这是推荐的转诊前药物[78］．直肠奎宁是一种可行的替代品，已发现在治疗儿童严重疟疾方面，直肠奎宁与静脉注射奎宁的疗效相当[79- - - - - -84)(表2)并可发挥比目前公认的严重疟疾转诊前治疗更重要的作用。最近在塞内加尔和马里进行的更多研究为这一路线的有效性和可行性提供了进一步的支持，并表明直肠奎宁转诊前包对护理人员和卫生工作者都是可接受的[85，86］．
在对严重疟疾成功进行肠外治疗后，一旦患者能够耐受口服治疗，建议继续使用口服抗疟疾药物。目前的做法是继续口服与口服相同的药物，以完成一个完整的疗程[23］．因此，在许多非洲情况下可采用的口服继续治疗方案包括口服奎宁或青蒿素联合疗法。在未怀孕的成年人中，强力霉素也加入到这些药物中，每天两次，连续7天。在可能的情况下，克林霉素可用于儿童，因为强力霉素在该年龄组是禁忌症[23］．在严重疟疾最初的肠外治疗之后选择口服继续治疗也可能对临床结果产生影响，特别是在寄生虫清除、发热清除和潜在的复发寄生虫血症风险方面。在这方面，用青蒿素联合疗法代替口服奎宁完成静脉奎宁治疗可能会改善肠外奎宁治疗的总体疗效。评估这种治疗方法的研究是有限的。2000-2002年在肯尼亚进行的一项研究表明，与静脉注射奎宁后再口服奎宁相比，用口服马拉龙(阿托伐醌+丙鸟尼)完成静脉注射奎宁剂量与改善临床结果相关[87)(表2)．更多的研究应该探索其他选项，特别是ACT，以改善静脉奎宁治疗的治疗效果。
奎宁治疗失败的潜在解释
奎宁阻力
寄生虫耐药性可能是全球疟疾控制项目面临的最大问题，也是一个重要的公共卫生问题。多年来，疟疾寄生虫对一些常用的抗疟疾药物产生了耐药性。然而，对奎宁的耐药性发展缓慢。尽管它的使用始于17年th1910年首次报道了对奎宁的耐药性[88］．相比之下，对氯喹和丙鸟尼的耐药性仅在12 [89]及一年[88，90]的介绍。对奎宁的耐药性通常是低级别的，药物保留了一些活性，但其作用被延迟或减弱。减少的敏感性恶性疟原虫对奎宁的影响在亚洲已被广泛记录[91和南美洲[92但在非洲似乎相对少见，那里没有抗性的结果相互矛盾[93，94或不同程度的阻力[95]、[96已被报道过。泰国最近的一项研究显示，与来自同一地区的以前报告相比，奎宁、青蒿素和甲氟喹的疗效显著下降，这表明该地区的耐药性进一步增加[97］．没有令人信服的证据表明在治疗严重疟疾时奎宁具有高度耐药性。最近对1966年至2002年间发表的约435个临床试验进行的系统回顾发现，奎宁的复发率在过去30年里基本保持不变[98］．这些发现是令人鼓舞的，可能表明奎宁的疗效已被保留。
奎宁药代动力学的变化
奎宁治疗失败也可以由药物不同的药代动力学特征来解释。已知奎宁的药代动力学特性和治疗反应随年龄、妊娠、免疫力和疾病严重程度的不同而不同[99］．此外，当患者从疟疾中康复时，奎宁的分布量通常会增加，全身对奎宁的清除也会增加，从而导致血浆中奎宁的平均浓度下降[One hundred.］．这些变异可能导致药物水平不足以完全清除感染。药代动力学因素可能解释奎宁治疗失败的可能性最初是在大约20年前提出的，当时一名患有致命的严重疟疾和明显的RIII耐药性的泰国患者被发现在适当的剂量下奎宁水平异常低[101］．最近的一项研究为不寻常的奎宁药代动力学对治疗结果的影响提供了额外的证据，该研究描述了一名严重疟疾患者的早期治疗失败，其异常高的分布量和奎宁清除率增加，导致奎宁浓度异常低[102］．一些研究提出，在第三天后增加奎宁的剂量可以补偿恢复期间血浆药物水平的下降，特别是在有耐药性的地区恶性疟原虫［99］．然而，这并不是常规的做法。尽管有这些坊间观察，但几乎没有证据表明奎宁药代动力学存在较大差异[103药物水平的变化在奎宁治疗反应中所起的确切作用尚不清楚。
奎宁药物质量和治疗依从性
在常规护理中使用奎宁的质量可能对临床结果起关键作用。质量低劣的药品仍然是世界范围内的一个问题，是一个严重的公共卫生威胁。尼日利亚的一项评估不同抗疟药物质量的研究发现，225种抗疟药物中有37%的药物没有达到美国药典(USP)规定的有效成分含量的耐受限度，其中46%是奎宁制剂[104］．在刚果、布隆迪和安哥拉，只有89%的申报活性物质在奎宁片中被发现，报告的杂质量很高[105］．在喀麦隆的一项调查揭示了另一个令人担忧的情况，在70份奎宁样品中，近74%没有有效成分[106］．其他几项研究也描述了不同环境下奎宁药品质量的不同问题[107，108］．理想情况下，应该使用品牌抗疟疾药物，但不幸的是，品牌奎宁产品在非洲和其他疟疾流行地区并不普遍。此外，国家药品监管机构需要加强其在监测抗疟药品质量方面的作用。
奎宁治疗失败的另一个潜在解释可能是依从性差。奎宁疗程过长，耐受性问题严重，可能导致依从性差，从而导致治疗效果差[32，45，59］．在这方面，ACT比奎宁有优势，因为它在三天内每天服用一到两次。最近在乌干达进行的一项研究显示，服用奎宁或青蒿醚-荧光素的患者在治疗第3天的依从性相当。然而，随着治疗天数的增加，对奎宁的不依从性大大增加，到第7天约为44% [45］．推广疗程较短的奎宁，特别是与抗生素联合使用，应能改善依从性和治疗结果[39，109］．
结论
在不久的将来，奎宁将继续在疟疾管理方面发挥重要作用，特别是在资源有限的情况下。根据SEAQUAMAT和AQUAMAT试验的结果，现在建议将青蒿琥酯作为重症疟疾患者的首选治疗药物，而奎宁仅在无法获得青蒿琥酯时作为替代药物。直肠奎宁作为重症疟疾转诊前治疗的作用尚未得到充分探讨，但鉴于在资源有限的环境下直肠青蒿素制剂的可得性有限，这仍然是一种有前途的干预措施。奎宁继续在妊娠前三个月的疟疾管理中发挥关键作用，并将继续发挥这一作用，直到出现更安全的替代药物。在治疗无并发症疟疾时继续使用奎宁是一个令人关注的问题。显然，为期7天的治疗和每天三次的奎宁给药对完成治疗构成了重大挑战，导致了次优治疗结果。在这些情况下，由于剂量简单和治疗时间短，ACT是一个更好的选择。然而，由于以青蒿素为基础的联合疗法经常缺货，快速停用作为治疗非复杂疟疾病例的奎宁是有风险的。最好的办法是，除了改善供应系统外，保持奎宁作为备用药物，以防ACT库存不足。
参考文献
奎宁是如何被发现的?［http://www.ehow.com/facts_5828007_quinine-discovered_.html#ixzz1JrTqGgQq］
David B, Jacoby RMY:《家庭健康百科全书》2005年第3期
奎宁。［http://www.discoveriesinmedicine.com/Ni-Ra/Quinine.html］
Dobson SMaM:抗疟药物的历史。抗疟化疗:作用机制、耐药性和药物发现的新方向。编辑:PJ R. 2001，托托瓦，新泽西州:Humana出版社，15-25。
Yakoub AdenAbdi OE, Gustafsson Lars, Ericsson Orjan, Urban Hellgren:热带寄生虫感染药物手册，1995,2
BF H:关于金鸡纳产业的一些注意事项。化学新闻，1931,142:129-133。
萨拉科，索乌米A:健康成年非洲人口服和静脉给药后血浆、红细胞和唾液中奎宁的处置情况。中华临床临床杂志，1992,42(2):171-174。10.1007 / BF00278479。
Mihaly GW, Ching MS, Klejn MB, Paull J, Smallwood RA:奎宁和奎宁与血浆蛋白结合的差异。中华临床药理学杂志，1987,24(6):769-774。
White NJ:疟疾的治疗。中华口腔医学杂志，1999,21(4):388 - 388。10.1056 / NEJM199609123351107。
特蕾西。WLaJ。e:寄生虫感染的化疗。古德曼和吉尔曼的治疗药理学基础。编辑:阿尔弗雷德古德曼吉尔曼LEL JGH。7: 978 - 981。9
Esamai F, Ayuo P, Owino-Ongor W, Rotich J, Ngindu A, Obala A, Ogaro F, Quoqiao L, Xingbo G, Guangqian L:直肠双氢青蒿素与静脉注射奎宁治疗重症疟疾的随机临床试验。中华医学杂志，2000,32(5):394 - 394。
Jamaludin A, Mohamed M, Navaratnam V, Mohamed N, Yeoh E, Wernsdorfer W:盐酸奎宁、硫酸奎宁和硫酸奎宁缓释在健康男性志愿者中的单剂量比较动力学和生物利用度研究。北京大学学报，1988,57(1):39-46。
White NJ, Chanthavanich P, Krishna S, Bunch C, Silamut K:奎宁分配动力学。中华临床临床杂志，1983,16(4):399-403。
抗疟药代动力学和治疗方案。中华临床药物杂志，1992,34(1):1-10。
世卫组织:严重和复杂的疟疾。中华医学会热带医学杂志，2000,94(增刊1):1-90。
Karlsson KK, Hellgren U, Alvan G, Rombo L:听力测量在疟疾治疗中作为奎宁血药浓度的可能指标。中华医学会热带医学杂志，1990,24(6):765-767。10.1016 / 0035 - 9203 (90) 90069 - q。
Okitolonda W, Delacollette C, Malengreau M, Henquin JC:静脉注射奎宁治疗严重疟疾的非洲患者低血糖发生率高。临床医学J(临床医学)。中国科学:地球科学，2017,29(6):716-718。10.1136 / bmj.295.6600.716。
Looareesuwan S, Phillips RE, White NJ, Kietinun S, Karbwang J, Rackow C, Turner RC, Warrell DA:妊娠晚期奎宁与严重恶性疟疾。中华医学杂志，1985,2(8445):4-8。
Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N:青蒿琥酯与奎宁治疗严重恶性疟疾:一项随机试验。中华医学杂志，2005,366(9487):717-725。
Dondorp, Fanello CI, Hendriksen IC,戈麦斯E, Seni, Chhaganlal KD, Bojang K, Olaosebikan R, Anunobi N, K,梅特兰Kivaya E, Agbenyega T, Nguah某人,埃文斯J, Gesase年代,Kahabuka C, Mtove G, Nadjm B,迪恩J, Mwanga-Amumpaire J, Nansumba M, Karema C, Umulisa N, Uwimana, Mokuolu OA, Adedoyin OT,约翰逊WB Tshefu AK, Onyamboko MA Sakulthaew T, Ngum WP, Silamut K, Stepniewska K,伍德罗·CJ Bethell所说D,遗嘱B, Oneko M,皮托TE,冯Seidlein L,天NP,白色的新泽西,AQUAMAT组:青蒿琥酯与奎宁在非洲儿童严重恶性疟疾治疗中的对比(AQUAMAT):一项开放标签随机试验。柳叶刀。376(9753):1647-1657。
抗疟Martindale，额外药典，1993，伦敦:药物出版社，30
世卫组织:疟疾治疗指南。2010
世卫组织:全球抗疟药物政策数据库-世卫组织非洲区域。2009年9月版
Sayang C, Gausseres M, Vernazza-Licht N, Malvy D, Bley D, Millet P:喀麦隆南部农村卫生设施的卫生专业人员从单一疗法到青蒿素类复方疗法治疗疟疾。中国科学(d辑:自然科学版)，2009,30(4):561 - 561。
(UMSP) UMSP: UMSP哨点疟疾监测报告2010年7月。2010
Yeka A, Achan J, D'Alessandro U, Talisuna AO:在以青蒿素为基础的联合治疗时代，奎宁单药疗法治疗无并发症疟疾:适当的公共卫生政策?。中华传染病杂志，2009,9(7):448-452。10.1016 / s1473 - 3099(09) 70109 - 4。
Wasunna B, Zurovac D, Goodman CA, Snow RW:为什么卫生工作者不开ACT处方?影响青蒿甲醚-荧光素处方因素的定性研究。中国科学(d辑:自然科学版)，2008,29(5):561 - 561。
恶性疟原虫对奎宁和奎宁的体内外反应《公牛世界卫生器官》，1988,66(3):347-352。
Meek SR、Doberstyn EB、Gauzere BA、Thanapanich C、Nordlander E、Phuphaisan S:在泰国-柬埔寨边境使用奎因和四环素或甲氟喹/磺胺多辛/乙胺嘧啶联合治疗恶性疟疾。中华热带医学杂志1986,35(2):246-250。
de Souza JM, Sheth UK, de Oliveira RM, Roulet H, de Souza SD:美氟喹和奎宁联合磺胺多辛-乙胺嘧啶治疗巴西症状性恶性疟疾的一项开放、随机、三期临床试验。《公牛世界卫生器官》，1985,63(3):603-609。
Fungladda W, Honrado ER, Thimasarn K, Kitayaporn D, Karbwang J, Kamolratanakul P, Masngammueng R:泰国无并发症恶性疟疾患者青蒿琥酯和奎宁+四环素治疗依从性研究《公牛世界卫生器官》，1998年，76(增刊1):59-66。
王晓燕，王晓燕，王晓燕。奎宁和克林霉素对耐多药恶性疟疾的治疗作用。抗菌药物化学，2000,44(9):2395-2398。10.1128 / aac.44.9.2395 - 2398.2000。
Looareesuwan S, Vanijanonta S, Viravan C, Wilairatana P, charop, Lasserre R, Canfield C, Kyle DE, Webster HK:甲氟喹-四环素和奎宁-四环素治疗急性无并发症恶性疟疾的随机试验。热带学报，1994,57(1):47-53。10.1016 / 0001 - 706 x(94) 90092 - 2。
de Vries PJBN, Van Thien H, Hung LN, Anh TK, Kager PA, Heisterkamp SH:青蒿素和奎宁联合治疗无并发症恶性疟疾:疗效和药效学。抗菌药物化学，2000,44(5):1302-1308。10.1128 / aac.44.5.1302 - 1308.2000。
Harinasuta TBD:耐药疟疾，特别涉及化疗。蚊媒疾病通报，1984,1 (23-30):
Kofoed PE、Mapaba E、Lopes F、Pussick F、Aaby P、Rombo L:几内亚比绍地区使用喹巨司治疗恶性疟疾3、5、7天的比较。中华医学会热带医学杂志，1997,31(4):462-464。10.1016 / s0035 - 9203(97) 90286 - 8。
Rogier C, Brau R, Tall A, Cisse B, Trape JF:将口服奎宁-奎尼丁-金西宁(Quinimax)治疗无并发症疟疾的时间缩短至3天，并不会增加生活在塞内加尔高流行地区儿童发病的复发率。中华医学会热带医学杂志，1996,30(2):394 - 394。10.1016 / s0035 - 9203(96) 90128 - 5。
Kremsner PG、Winkler S、Brandts C、Neifer S、Bienzle U、Graninger W:克林霉素联合氯喹或奎宁治疗加蓬儿童无并发症恶性疟原虫疟疾是一种有效的疗法。中华传染病杂志，1994,16(2):476 - 476。10.1093 / infdis / 169.2.467。
Di Perri GOP、Nardi S、Deganello R、Allegranzi B、Bonora S、Vento S、Concia E:布隆迪高地地区无并发症恶性疟疾口服氯喹和奎宁的反应。热带学报，1998,70(1):25-33。10.1016 / s0001 - 706 x(98) 00010 - 2。
Le Jouan MJV, Tetanye E, Tran A, Rey E, Treluyer JM, Tod M, Pons G:奎宁在恶性疟原虫致疟疾儿童中的药代动力学和药效学研究。抗菌药物化学，2005,49(9):3658-3662。10.1128 / aac.49.9.3658 - 3662.2005。
罗氏J, Benito A, Ayecaba S, Amela C, Molina R, Alvar J:赤道几内亚恶性疟原虫对抗疟药物的耐药性。中国寄生虫学杂志，2003,23(5):449 -449。
Roche J, Guerra-Neira A, Raso J, Benito A: 1992 - 1999年赤道几内亚马拉博地区恶性疟原虫对抗疟药物体内耐药性的监测。中华热带医学杂志，2003,23(5):598-601。
Ibrahim MH、Elbashir MI、Naser A、Aelbasit IA、Kheir MM、Adam I:低剂量奎宁可有效治疗苏丹东部对氯喹耐药的恶性疟原虫疟疾。中国寄生虫学杂志，2004,28(5):441-445。10.1179 / 000349804225003488。
Achan J, Tibenderana JK, Kyabayinze D, Wabwire Mangen F, Kamya MR, Dorsey G, D'Alessandro U, Rosenthal PJ, Talisuna AO:奎宁与青蒿醚-荧光素治疗乌干达儿童无并发症恶性疟疾的疗效:随机试验。BMJ。2009年,339:b2763 - 10.1136 / bmj.b2763。
Alecrim MG、Lacerda MV、Mourao MP、Alecrim WD、Padilha A、Cardoso BS、Boulos M:在巴西西亚马逊地区，用青蒿醚-光甲素与奎宁-多西环素的六剂方案成功治疗恶性疟原虫疟疾。中华热带医学杂志，2006,74(1):20-25。
世卫组织:2009年世界疟疾报告。2009
Kangwana BB, Njogu J, Wasunna B, Kedenge SV, Memusi DN, Goodman CA, Zurovac D, Snow RW:肯尼亚疟疾药物短缺:提供有效治疗的主要失败。中华热带医学杂志，2009,80(5):737-738。
Miller RS, Wongsrichanalai C, Buathong N, McDaniel P, Walsh DS, Knirsch C, Ohrt C:阿奇霉素-奎宁联合治疗无并发症恶性疟原虫疟疾:一项随机剂量范围研究。中华热带医学杂志，2006,74(3):401-406。
McGready R, Cho T, Samuel, Villegas L, Brockman A, van Vugt M, Looareesuwan S, White NJ, Nosten F:奎宁-克林霉素与青蒿琥酯治疗妊娠期恶性疟疾的随机比较。中华医学会热带医学杂志，2001,22(6):651-656。10.1016 / s0035 - 9203(01) 90106 - 3。
Parola P, Ranque S, Badiaga S, Niang M, Blin O, Charbit JJ, Delmont J, Brouqui P:从热带地区输入的无并发症恶性疟疾的成年旅行者3天奎宁-克林霉素治疗与7天奎宁治疗的对照试验。抗菌药物化学，2001,45(3):932-935。10.1128 / aac.45.3.932 - 935.2001。
Noedl H、Krudsood S、Chalermratana K、Silachamroon U、Leowattana W、Tangpukdee N、Looareesuwan S、Miller RS、Fukuda M、Jongsakul K、Sriwichai S、Rowan J、Bhattacharyya H、Ohrt C、Knirsch C:阿奇霉素联合青蒿琥钠或奎宁治疗成人无并发症恶性疟原虫疟疾:泰国一项随机2期临床试验。临床感染杂志，2006,43(10):1264-1271。10.1086/508175。
Adam I, Ibrahim MH, Ae IA, Elbashir MI:小剂量奎宁用于苏丹孕妇对氯喹耐药性恶性疟疾的治疗。中华卫生杂志，2004,10(4):554-559。
cldamycin作为一种抗疟疾药物:临床试验综述。抗微生物药物化学，2002,46(8):2315-2320。10.1128 / aac.46.8.2315 - 2320.2002。
Philipson A, Sabath LD, Charles D:孕妇对红霉素和克林霉素的吸收和消除。临床药理学杂志，1997,19(1):68-77。
McGready R, Ashley EA, Moo E, Cho T, Barends M, Hutagalung R, Looareesuwan S, White NJ, Nosten F:青蒿琥酯-阿托伐醌-丙胍与奎宁治疗妊娠期无并发症恶性疟疾的随机比较。中华传染病杂志，2005,32(5):356 - 356。10.1086/432551。
McGready R, Brockman A, Cho T, Cho D, van Vugt M, Luxemburger C, Chongsuphajaisiddhi T, White NJ, Nosten F:甲氟喹-青蒿琥酯与奎宁治疗妊娠期耐多药恶性疟疾的随机比较中华医学会热带医学杂志，2000,44(6):689-693。10.1016 / s0035 - 9203(00) 90235 - 9。
Quashie NB, Duah NO, Abuaku B, Koram KA:加纳恶性疟原虫对抗疟药物的体外敏感性。中国寄生虫学杂志，2007,30(5):391-398。10.1179 / 136485907 x176553。
adgnika AA, Breitling LP, Agnandji ST, Chai SK, Schutte D, Oyakhirome S, Schwarz NG, Grobusch MP, Missinou MA, Ramharter M, Issifou S, Kremsner PG:奎宁单药治疗加蓬兰arene孕妇恶性疟原虫感染的有效性。中华热带医学杂志，2005,33(2):366 - 366。
Piola P、Nabasumba C、Turyakira E、Dhorda M、Lindegardh N、Nyehangane D、Snounou G、Ashley EA、McGready R、Nosten F、Guerin PJ:一项开放、随机、非劣效性试验:比较青蒿醚-苯甲酰胺与奎宁在非并发症恶性疟原虫疟疾孕妇中的疗效和安全性。中华传染病杂志，2010,10(11):762-769。10.1016 / s1473 - 3099(10) 70202 - 4。
Manyando C、Mkandawire R、Puma L、Sinkala M、Mpabalwani E、Njunju E、Gomes M、Ribeiro I、Walter V、Virtanen M、Schlienger R、Cousin M、Chipimo M、Sullivan FM:蒿甲醚-荧光素对疟疾孕妇的安全性:赞比亚一项前瞻性队列研究的结果。中国科学(d辑:自然科学版)，2010,29(5):559 - 561。
Colebunders R、Bahwe Y、Nekwei W、Ryder R、Perriens J、Nsimba K、Turner A、Francis H、Lebughe I、Van der Stuyft P、Piot P:扎伊尔金沙萨近期感染人体免疫缺陷病毒患者的疟疾发病率和口服奎宁的疗效。中华感染杂志，1990,21(2):167-173。10.1016 / 0163 - 4453 (90) 91701 - e。
格林伯格AE, Nsa W, Ryder RW, Medi M, Nzeza M, Kitadi N, Baangi M, Malanda N, Davachi F, Hassig SE:扎伊尔金沙萨的恶性疟疾和围产期获得性人体免疫缺陷病毒1型感染。一项587名儿童的前瞻性纵向队列研究。中华口腔医学杂志，1998,25(2):105-109。10.1056 / NEJM199107113250206。
sosoyinka JO, Onyeji CO, Omoruyi SI, Owolabi AR, Sarma PV, Cook JM:同时给药奈韦拉平对健康志愿者奎宁分配的影响。中国药理学杂志，2009,61(4):439-443。
sosoyka JO, Onyeji CO, Omoruyi SI, Owolabi AR, Sarma PV, Cook JM:同时给药后利托那韦和奎宁在健康志愿者体内的药代动力学相互作用。中华临床药物杂志，2010,69(3):262-270。10.1111 / j.1365-2125.2009.03566.x。
Wanwimolruk S, Kang W, Coville PF, Viriyayudhakorn S, Thitiarchakul S:利福平显著增强，异烟肼对人体奎宁的消除作用不明显。中华临床药物杂志，1995,40(1):87-91。
李丽娟，李丽娟，李丽娟，等。利福平对非并发症恶性疟疾患者奎宁疗效的影响。抗菌药物化学，2003,47(5):1509-1513。10.1128 / aac.47.5.1509 - 1513.2003。
Khoo S, Back D, Winstanley P:抗疟药物和抗逆转录病毒药物之间相互作用的潜力。艾滋病。科学通报，2005,19(10):995-1005。aids.0000174445.40379.e0 10.1097/01.。
Gasasira AF, Kamya MR, Achan J, Mebrahtu T, Kalyango JN, Ruel T, Charlebois E, Staedke SG, Kekitiinwa A, Rosenthal PJ, Havlir D, Dorsey G:乌干达艾滋病毒感染儿童在无并发症疟疾治疗中使用青蒿素联合阿莫地奎治疗后出现中性粒细胞减少的高风险。临床感染杂志，2008,46(7):985-991。10.1086/529192。
German P, Parikh S, Lawrence J, Dorsey G, Rosenthal PJ, Havlir D, Charlebois E, Hanpithakpong W, Lindegardh N, Aweeka FT:洛匹那韦/利托那韦影响未感染艾滋病病毒的健康志愿者蒿甲醚/荧光素的药代动力学暴露。中国获得性免疫缺陷综合征杂志，2009,51(4):424-429。10.1097 / QAI.0b013e3181acb4ff。
Lesi A, Meremikwu M:治疗严重疟疾的高剂量奎宁方案。Cochrane数据库系统2004版，CD003341-3
Jones KL, Donegan S, Lalloo DG:青蒿琥酯与奎宁治疗严重疟疾的比较。Cochrane数据库系统修订版2007,CD005967-4
Taylor TE, Wills BA, Courval JM, Molyneux ME:肌注蒿甲醚vs静脉注射奎宁:一项针对马拉维脑型疟疾儿童的开放、随机试验。热带医学与国际卫生。1998,3(1):3-8。10.1046 / j.1365-3156.1998.00166.x。
van Hensbroek MB, Onyiorah E, Jaffar S, Schneider G, Palmer A, Frenkel J, Enwere G, Forck S, Nusmeijer A, Bennett S, Greenwood B, Kwiatkowski D:蒿甲醚或奎宁在脑型疟疾儿童中的临床试验。中华口腔医学杂志，1999,16(2):369 - 371。10.1056 / NEJM199607113350201。
TA-QM-aS组:使用蒿甲醚和奎宁治疗严重恶性疟疾试验的个体患者数据进行meta分析。中华医学会热带医学杂志，2001,22(6):637-650。
Aceng JR, Byarugaba JS, Tumwine JK:直肠蒿甲醚与静脉注射奎宁治疗乌干达儿童脑型疟疾:随机临床试验。BMJ。中国科学(d辑:自然科学版)，2005,38(4):354 - 359。
Gomes MF、Faiz MA、Gyapong JO、Warsame M、Agbenyega T、Babiker A、Baiden F、Yunus EB、Binka F、Clerk C、Folb P、Hassan R、Hossain MA、Kimbute O、Kitua A、Krishna S、Makasi C、Mensah N、Mrango Z、Olliaro P、Peto R、Peto TJ、Rahman MR、Ribeiro I、Samad R、White NJ，研究13:转诊前直肠青蒿素预防重症疟疾死亡和残疾:一项安慰剂对照试验。中华医学杂志，2009,373(9663):557-566。10.1016 / s0140 - 6736(08) 61734 - 1。
Achan J, Tibenderana J, Kyabayinze D, Mawejje H, Mugizi R, Mpeka B, Talisuna A, D'Alessandro U:严重疟疾的病例管理——一种被遗忘的做法:来自乌干达卫生设施的经验。科学通报，2011,6 (3):e17053-10.1371/journal.pone.0017053。
Achan J, Byarugaba J, Barennes H, Tumwine JK:在乌干达坎帕拉，直肠和静脉注射奎宁治疗儿童脑型疟疾:一项随机、双盲临床试验。临床感染杂志，2007,45(11):1446-1452。10.1086/522972。
Barennes H, Kailou D, Pussard E, Munjakazi JM, Fernan M, Sherouat H, Sanda, Clavier F, Verdier F:[直肠内给药奎宁:儿童严重疟疾的早期治疗方法?]中华医学杂志，2001,11(3):145-153。
Barennes H, Kahiatani D, Clavier F, Meynard D, Njifountawaouo S, Barennes- rasoanandrasana F, Amadou M, Soumana M, Mahamansani A, Granic G, Verdier F:[直肠奎宁，一种非肠外注射治疗儿童疟疾的替代药物。临床、寄生虫学和药理研究]。地中海太(火星)。1995, 55(4增刊):91-94。
Barennes H, Kahiatani F, Pussard E, Clavier F, Meynard D, Njifountawouo S, Verdier F:金鸡纳生物碱直肠内喹宁max(金鸡纳生物碱协会)治疗尼日尔儿童恶性疟原虫疟疾的疗效和药代动力学。中华医学会热带医学杂志，1998,21(4):418-421。10.1016 / 0035 - 9203(95) 90036 - 5。
Barennes H, Munjakazi J, Verdier F, Clavier F, Pussard E:尼日尔儿童脑型疟疾直肠内与输注Quinimax的开放随机临床研究。中华医学会热带医学杂志，1998,22(4):437- 438。10.1016 / s0035 - 9203(98) 91083 - 5。
Barennes H, Balima-Koussoube T, Nagot N, Charpentier JC, Pussard E:直肠与肌注奎宁早期治疗儿童中重度疟疾的安全性和有效性:随机临床试验。BMJ。中国农业科学，2006,29(5):559 - 559。10.1136 / bmj.332.7549.1055。
Ndiaye JL, Tine RC, Faye B, Dieyeel HL, Diack PA, Lameyre V, Gaye O, Sow HD:塞内加尔社区卫生保健单位人员使用直肠内奎宁给药儿科急救箱的试点可行性研究。中国科学(d辑:自然科学版)，2007,26(6):563 - 566。
Thera MA, Keita F, Sissoko MS, Traore OB, Coulibaly D, Sacko M, Lameyre V, Ducret JP, Doumbo O:在马里莫普提周边卫生保健机构，直肠内奎宁生物碱作为非非致命性疟疾转移前治疗的可接受性和有效性。中国科学(d辑:自然科学版)，2007,26(6):561 - 561。
Esamai F, Tenge CN, Ayuo PO, Ong'or WO, Obala A, Jakait B:一项随机开放标签临床试验，比较静脉注射奎宁后口服马拉龙与静脉注射奎宁后口服马拉龙治疗重症疟疾的疗效和安全性。热带儿科杂志，2005,51(1):17-24。10.1093 / tropej / fmh069。
抗疟药物耐药性:一个日益严重的问题。中华医学杂志，1982,38(2):187-192。
wnsdorfer WH, Landgraf B, Wiedermann G, Kollaritsch H:恶性疟原虫对氯喹的耐药:生物学优势?。中华医学会热带医学杂志，2003,21(1):394 - 394。10.1016 / 0035 - 9203 (95) 90672 - x。
Bjorkman A, Phillips-Howard PA:抗药性疟疾的流行病学。中华医学会热带医学杂志，1990,34(2):394 - 394。10.1016 / 0035 - 9203 (90) 90246 - b。
Mayxay M, Barends M, Brockman A, Jaidee A, Nair S, Sudimack D, Pongvongsa T, Phompida S, Phetsouvanh R, Anderson T, White NJ, Newton PN:来自老挝的新鲜恶性疟原虫分离株体外抗疟药物敏感性和pfcrt突变。中华热带医学杂志，2007,32(2):455 - 457。
Legrand E, Volney B, Meynard JB, mercereauu - puijalon O, Esterre P:法属圭亚那恶性疟原虫耐药性的体外监测:1994 - 2005年持续评估的概要。抗菌药物化学，2008,52(1):288-298。10.1128 / AAC.00263-07。
Tinto H、Rwagacondo C、Karema C、Mupfasoni D、Vandoren W、Rusanganwa E、Erhart A、Van Overmeir C、Van Marck E、D’alessandro U:在卢旺达一个氯喹耐药高地区，恶性疟原虫对单地乙胺二喹、双氢青蒿素和奎宁的体外敏感性。中华医学会热带医学杂志，2006,30(6):359 - 361。10.1016 / j.trstmh.2005.09.018。
Toure AO, Kone LP, Jambou R, Konan TD, Demba S, Beugre GE, Kone M:[来自阿比让(科特迪瓦)的恶性疟原虫分离株对奎宁、青蒿琥酯和氯喹的体外敏感性研究]。中华医学杂志，2008,18(1):43-47。
Pradines B、Mabika Mamfoumbi M、Parzy D、Owono Medang M、Lebeau C、Mourou Mbina JR、Doury JC、Kombila M:加蓬野生恶性疟原虫分离株对蒿甲醚的体外敏感性，并与氯喹、奎宁、halofantrine和阿莫地喹进行比较。中国寄生虫学杂志，1998,17(6):541- 541。
穆坦达LN:评估乌干达坎帕拉居民对疟原虫的耐药性。中华医学杂志，1999,32(4):394 - 394。
Huttinger F, Satimai W, Wernsdorfer G, Wiedermann U, Congpuong K, Wernsdorfer WH:泰国西北部地区恶性疟原虫对青蒿素、甲氟喹和奎宁的敏感性。中华医学杂志，2010,32(增刊3):558 - 561。
Myint HY, Tipmanee P, Nosten F, Day NP, Pukrittayakamee S, Looareesuwan S, White NJ:已发表的抗疟药物试验的系统综述。中华医学会热带医学杂志，2004,32(2):73-81。10.1016 / s0035 - 9203(03) 00014 - 2。
泰国儿童恶性疟疾对奎宁的体内外敏感性研究。中华热带儿科杂志，1981,1(1):21-26。
White NJ, Looareesuwan S, Warrell DA, Warrell MJ, Bunnag D, Harinasuta T:奎宁在脑性和非复杂性恶性疟疾中的药代动力学和毒性。中华医学杂志，2002,23(4):564-572。10.1016 / 0002 - 9343(82) 90337 - 0。
Looareesuwan S, Charoenpan P, Ho M, White NJ, Karbwang J, Bunnag D, Harinasuta T:奎宁治疗反应不足后致死性恶性疟原虫疟疾。中华传染病杂志，1999,16(3):576 - 582。10.1093 / infdis / 161.3.577。
Newton PN、Ward S、Angus BJ、Chierakul W、Dondorp A、Ruangveerayuth R、Silamut K、Teerapong P、Suputtamongkol Y、Looareesuwan S、White NJ:血浆奎宁浓度异常低导致严重疟疾的早期治疗失败。中华医学会热带医学杂志，2006,30(2):394 - 394。10.1016 / j.trstmh.2005.01.008。
普克里塔亚卡梅，万威奥鲁克，斯特涅夫斯卡，Jantra A, Huyakorn S, Looareesuwan S, White NJ:奎宁在非复杂恶性疟疾中的药代动力学-药效学关系。抗菌药物化学，2003,47(11):3458-3463。10.1128 / aac.47.11.3458 - 3463.2003。
Onwujekwe O, Kaur H, Dike N, Shu E, Uzochukwu B, Hanson K, Okoye V, Okonkwo P:尼日利亚东南部公共和私营保健提供者提供的抗疟疾药物的质量。中国科学(d辑:自然科学版)，2009,30(4):561 - 561。
Gaudiano MC、Di Maggio A、Cocchieri E、Antoniella E、Bertocchi P、Alimonti S、Valvo L:刚果、布隆迪和安哥拉的药品非正规市场:假冒和不合格抗疟药。中国科学(d辑:自然科学版)，2007,26(5):561 - 561。
Basco LK:喀麦隆疟疾的分子流行病学。XX。新鲜恶性疟原虫体外药敏试验各因素的实验研究。中华热带医学杂志，2004,70(5):474-480。
Lon CT, Tsuyuoka R, Phanouvong S, Nivanna N, Socheat D, Sokhan C, Blum N, Christophel EM, Smine A:柬埔寨的假冒和不合格抗疟药物。中华医学会热带医学与卫生杂志，2006,30(11):1019-1024。10.1016 / j.trstmh.2006.01.003。
Kayumba PC、Risha PG、Shewiyo D、Msami A、Masuki G、Ameye D、Vergote G、Ntawukuliryayo JD、Remon JP、Vervaet C:在卢旺达和坦桑尼亚销售的基本抗菌和抗疟药物的质量:热带储存条件对体外溶出的影响。中华临床药学杂志，2004,29(4):331-338。10.1111 / j.1365-2710.2004.00568.x。
Metzger W, Mordmuller B, Graninger W, Bienzle U, Kremsner PG:在疟疾高流行地区，奎宁-抗生素联合治疗成年疟疾患者的短期疗效高。抗菌药物化学，1995,39(1):245-246。
确认和资金
我们感谢对这份手稿提出了有益意见的同事们。这篇手稿的准备工作没有获得资金。
作者信息
作者和联系
相应的作者
额外的信息
相互竞争的利益
作者声明他们没有竞争利益。
作者的贡献
AJ, PJR和UD构思了这个想法，并写了初稿。所有作者都阅读并批准了最终版本
权利和权限
本文由BioMed Central Ltd.授权发布。这是一篇开放获取文章，根据创作共用授权协议(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)，它允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，只要原著被恰当地引用。
关于这篇文章
引用这篇文章
阿肯，J.，塔利苏纳，a.o.，埃尔哈特，A.。et al。奎宁，现代世界的一种古老的抗疟疾药物:在疟疾治疗中的作用。颧骨J10144(2011)。https://doi.org/10.1186/1475-2875-10-144
收到了：
接受：
发表：
DOI：https://doi.org/10.1186/1475-2875-10-144
关键字
- 疟疾
- 奎宁
- 严重的疟疾
- 青蒿琥酯
- 简单的疟疾