摘要
糖尿病是一种非常常见和多方面的代谢疾病，被认为是世界上增长最快的公共卫生问题之一。它的特点是高血糖，是由于胰岛素分泌或作用的缺陷导致血浆中葡萄糖水平高的一种情况，在某些情况下，胰岛素分泌障碍和胰岛素作用同时存在。从历史上看，动物模型在探索和描述疾病病理生理学和可识别的靶标证据以及研究新的治疗专家和体内药物方面发挥了关键作用。在本研究中，我们回顾了用于糖尿病及其相关并发症的实验模型。本文简要综述了四氧嘧啶和链脲佐菌素的广泛化学诱导及其与1型和2型糖尿病相关的机制。我们还强调了其他物种和动物的不同模式。
背景
糖尿病是一种慢性非传染性疾病[1]以胰腺激素胰岛素分泌和作用缺陷引起的慢性高血糖为特征[2］．它是一组代谢性疾病，被认为是一个主要的全球健康问题[3.］．糖尿病一般根据病因及临床特点分为1型、2型及妊娠期糖尿病[4］．1型糖尿病最近被命名为青少年糖尿病或胰岛素相关性糖尿病[5]，是T细胞破坏胰腺β细胞而导致胰岛素完全缺乏的一种疾病[6］．1型糖尿病占糖尿病患者的5-10% [7］．2型糖尿病又称成年性糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，其特点是胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏[8]是最常见的糖尿病形式，占所有糖尿病病例的至少90% [9］．妊娠糖尿病发生于妇女怀孕期间[10］．这种类型的糖尿病背后的事实是，患有妊娠糖尿病的女性在以后的生活中患2型糖尿病的风险增加[11］．1型糖尿病的主要原因被认为是遗传易感性和其他环境因素的结合[12］．二型糖尿病主要是由胰岛素抵抗引起的[13］．肥胖是糖尿病的主要原因之一。14］．大约90%的2型糖尿病患者都是肥胖者[15］．糖尿病也可因胰腺受损而引起[16]也由于一些罕见的基因形式[17］．及早诊断及控制血糖、血压及胆固醇，可预防或延缓糖尿病的并发症[18］．糖尿病在亚洲国家的患病率较高，特别是在印度和中国[19］．这两个国家分别以1.096亿和6920万糖尿病患者排名前两位[20.］．在发达国家，约10%的卫生保健预算用于糖尿病的管理[21］．据预测，到2040年，全球糖尿病患病率将达到6.42亿人[22］．由于糖尿病严重威胁个人健康，造成社会经济负担[23]，对其管理和治疗的研究是目前最受关注的领域之一。总的来说，动物模型研究对于开发新的、有效的治疗糖尿病等疾病的手段至关重要。由于动物在生物学上与人类相似，因此许多动物被用于与糖尿病相关的实验研究。下面将讨论用于糖尿病研究的一些动物以及在这些动物中诱导糖尿病的方法。本文还重点介绍了糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病、糖尿病心肌病等糖尿病相关并发症的实验动物。
主要内容
动物模型
一般而言，实验性糖尿病是在动物身上引起的[24]，因为动物模型对了解该病的发病机制起着有效的作用[25］．尽管在过去的几十年里，已经有了许多体外和硅片研究，并且得到了改进，但动物模型仍然是了解糖尿病复杂病因和多系统相互作用的有效方法[26］．许多糖尿病试验是在啮齿动物身上进行的，而一些研究也在更大的动物身上进行。糖尿病研究中使用的实验动物，根据诱导实验性糖尿病的方法，可分为遗传糖尿病动物、杂项模型和其他模型三种[27］．糖尿病可以通过自发的方法或使用化学制剂在实验动物身上发生[28］．动物模型可通过两种主要机制开发:疾病诱导(例如，使用特定药物)或基因操纵。两者都具有重要意义，因为它们能够分析与疾病相关的特定机制，对于了解疾病的发病机制和进展以及推断到人类非常重要。由于T1DM和T2DM是反映身体系统复杂整合的代谢疾病，因此在选择正确的动物模型用于不同的体内实验时需要仔细考虑[29］．为了实现这一目标，在选择糖尿病动物模型时，必须仔细分析疾病的具体方面和每项研究的目标具体知识[30.］．实验动物模型是根据它所模拟的糖尿病类型和诱导模式进行分类的，如自发性或诱导性[26，31］．由于T1DM的特点是缺乏胰岛素的产生，在实验动物中，这种缺乏是通过胰腺β细胞的化学破坏或通过饲养自发发展自身免疫性糖尿病的啮齿动物来实现的。另一方面，T2DM动物模型更多，可能包括不同胰岛素抵抗和β细胞衰竭程度的肥胖和非肥胖模型。此外，有转基因和取出小鼠模型可获得，但其在检测领域的应用尚存疑问[30.］．
小鼠和大鼠
老鼠作为实验动物为我们了解人类生物学做出了巨大贡献[32］．小鼠模型被广泛用于研究人类疾病，因为这两个物种之间的遗传同源性[33］．小鼠模型被广泛用于了解人类疾病的基本知识，所获得的知识发展到使用相同小鼠模型进行临床前研究[34］．在糖尿病方面，小鼠模型在肥胖和2型糖尿病的实验研究中是非常宝贵的，可以确定炎症、胰岛素抵抗和其他潜在治疗方法的作用，从这些研究中获得的知识被忠实地应用于被诊断患有此类疾病的人类[35］．大鼠作为人类疾病的实验动物模型，与小鼠和其他物种相比，具有各种有利条件和优势[36］．啮齿类动物的生理机制比较容易理解，一段时间后，已经形成了大量的信息，需要很长时间才能在老鼠身上重现。37］．大鼠被广泛用作了解2型糖尿病不同阶段的代谢特征和病理的合适动物模型[38］．许多实验小鼠和大鼠模型被用于糖尿病的研究(表1)，并在下文讨论。
化学诱导大鼠和小鼠糖尿病模型
一些化学物质被用来诱发实验动物的糖尿病。这种化学物质被称为糖尿病原。链脲佐菌素和四氧嘧啶是经肠外注射可诱发糖尿病的常用化学制剂[39］．视乎动物种类及给药途径，两种药物的剂量可能有所不同[40］．
四氧嘧啶诱导模型
四氧嘧啶(5,5-二羟基嘧啶-2,4,6-三酮)是一种有机化合物，是一种细胞毒性葡萄糖类似物[41]以两种可能的化学机制诱导糖尿病[42］．有报道称，四氧嘧啶通过广泛的葡萄糖激酶抑制特异性地抑制葡萄糖诱导的胰岛素释放，β细胞胰腺葡萄糖传感器[43]并诱导活性氧(ROS)的形成，形成氧化还原循环，产生超氧自由基[44］．四氧嘧啶被还原为双尿酸腐蚀性，然后再氧化回四氧嘧啶，使超氧自由基发生变性(通过超氧歧化酶)形成过氧化氢;副反应同样可以产生羟基自由基。这些高活性氧可能导致β细胞DNA断裂导致细胞凋亡[11，43，45］．虽然四氧嘧啶也被肝脏吸收，但四氧嘧啶引起的肝毒性是不显著的或无效的，因为肝脏比β细胞有更多的活性氧保护工具[45]而且它们也有几种异种生物转化和消除的机制。四氧嘧啶还能促进基本的氧化- sh类，特别是谷胱甘肽(GSH)化合物、蛋白质，同样也能异常调节细胞内钙稳态，导致上生理钙集中，从而造成细胞损伤[11，45］．四氧烷的剂量从50至200 mg/kg(小鼠)和40至200 mg/kg(啮齿动物)不等，取决于所选组织的品系和过程(例如，四氧烷的腹腔和皮下组织需要的部分可达静脉组织的数倍[11］．
链脲佐菌素诱导模型
链脲佐菌素(STZ)，化学上称为N-(甲基亚硝基氨基甲酰)-α-d-葡萄糖胺，是一种天然存在的化合物是否achromogenes具有抗菌性能[46]被胰腺β细胞选择性吸收，导致其破坏[47］．它也是一种细胞毒性葡萄糖类似物[43像四氧嘧啶。Rakieten报告了STZ作为糖尿病原药的使用[48］．STZ是在实验动物中诱导糖尿病最常用的化学物质[49］．它是一种亚硝基脲化合物[50]含有毒性葡萄糖和n -乙酰氨基葡萄糖类似物，通过GLUT-2(一种跨膜载体蛋白)转运体摄取而积聚在胰腺β细胞中[51］．STZ可通过两种途径诱导大鼠、小鼠及兔、豚鼠等动物糖尿病[52］．在高剂量下，STZ通过其碱化特性靶向胰腺β细胞，这是细胞毒性亚硝基脲化合物的正常功能[53］．一般来说，亚硝基脲化合物本质上是亲脂的，因此很容易被细胞吸收，但相反，由于己糖取代，STZ是一种亚硝基脲化合物，是亲水的，不容易被细胞吸收，因此STZ由葡萄糖的一种称为glut2的载体蛋白携带到β细胞，因为STZ的化学结构类似于葡萄糖部分[54］．胰腺的β细胞通常具有STZ的选择性，因此化合物使胰腺的α细胞和额外的胰腺细胞处于完整的状态而不影响它[43］．这与人类的情况相同，STZ不影响任何胰腺细胞，包括β细胞[46］．在低剂量下(通常是多次暴露)，STZ可引起免疫和炎症反应，这是由于谷氨酸脱羧酶的释放[55］．该酶是自身免疫性糖尿病的主要自身抗原[56］．当从胰岛β细胞释放出来时，该酶与免疫效应细胞接触[57］．这种情况有助于β细胞的破坏，并导致高血糖状态的发展，高血糖状态与炎症浸润，特别是胰腺淋巴细胞的浸润有关[55］．在高剂量STZ技术中，单独的部分STZ通过静脉注射或腹腔注射(100-200 mg/kg)给小鼠或大鼠(35-65 mg/kg)产生大量的胰腺β细胞破坏，很少或没有胰岛素产生[58］．各种低剂量STZ技术表明，小剂量(20 - 40mg /kg/天)应该在一个不确定的时间框架内指导，以推进胰岛素炎[11，59］．
自发性自体免疫啮齿动物和小鼠
nod小鼠、糖尿病易发BB大鼠、KDP大鼠、LETL大鼠和lewis -iddm大鼠是目前广泛应用于研究自身免疫性糖尿病的自发性糖尿病动物模型[28］．非肥胖糖尿病(NOD)小鼠是1型糖尿病(T1D)研究中最常用的模型之一。这是由于NOD小鼠的许多遗传和免疫特征与人类代谢紊乱的形式相似[60］．与自身免疫检测中使用的不同模型不同，该模型可以建立对人类的相对无约束疾病。该模型的利用促进了对疾病的理解，包括识别一些在人体内具有可比性的自身抗原和生物标志物，并促进了治疗靶点的开发[61］．这种源于白内障盐ogi (CTS株)杂交的NOD小鼠在胰腺朗格汉斯区胰岛表现出多尿、糖尿和淋巴细胞浸润[62］．在NOD小鼠和人类中，增加T1D无防御能力的最大遗传因素是主要组织相容性复合体(MHC)。像人类一样，NOD小鼠中的许多基因也容易患上1型糖尿病。MHC等位基因在疾病的发展中起着重要作用。在人类和NOD小鼠中，许多MHC等位基因与非MHC基因的联合作用导致了其致糖尿病作用[28，63］．BB大鼠是研究1型糖尿病遗传基础最有价值的实验动物[64]以及介入研究[65，66］．这种啮齿动物是由20世纪70年代发生自发性高血糖和酮症酸中毒的Wistar啮齿动物的近亲繁殖而来的。从这些受影响的啮齿动物中，发现了两个菌落，作为建立所有其他BB大鼠菌落的基础，其中包括一个根深蒂固的生物繁殖型糖尿病易发/伍斯特(BBDP/Wor)和一个近亲繁殖型糖尿病易发(BBDP)啮齿动物[67，68］．生物繁殖(BB)啮齿动物在青春期后会患糖尿病，雄性和雌性的发病率相当，大约90%的啮齿动物会在8到17岁的时候患糖尿病。糖尿病表型非常严重，表现为高血糖、低胰岛素血症、体重减轻和丙酮尿的改善[11］．尽管这些动物患有t细胞、b细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK)的胰岛素炎，但它们的淋巴细胞减少，CD4细胞急剧下降+T细胞和CD8的闭合缺席+T细胞。淋巴细胞减少当然不是人或非肥胖糖尿病(NOD)小鼠1型糖尿病(T1D)的特征[68］．Komeda糖尿病易发(KDP)大鼠是自身免疫性1型糖尿病障碍研究中最好的自发动物模型之一[69］．它也是研究自身免疫性疾病，特别是自身免疫性甲状腺疾病的重要实验模型[70］．KDP大鼠的表型特征是胰腺β细胞的自身免疫性破坏和糖尿病的快速发作，与年龄和性别差异无关，并且没有显著的t淋巴细胞减少。其特征与人类1型糖尿病极为相似[71］．KDP大鼠与淋巴细胞浸润有关，大多数动物表现出中度至重度的淋巴细胞浸润到胰岛(胰岛炎)。约80%的动物会在出生后220天内患上糖尿病[71］．KDP大鼠1型糖尿病的遗传分析显示糖尿病的遗传易感性，这可以通过20号染色体上的主要组织相容性复合体(MHC)和11号染色体上的IDDM/ KDP 1这两个易感位点来解释[72］．后来，Cblb被确定为大鼠1型糖尿病的主要易感基因[70，73］．Long Evans Tokushima Lean (LETL)大鼠是广泛应用的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)自发动物模型之一，因为它与人类IDDM的病理非常相似[74］．这些LETL大鼠于1982年被发现，起源于从加拿大查尔斯河购买的几对远交系Long-Evans大鼠[75］．LETL大鼠的表型特征包括1。突然出现多尿、多食、高血糖和体重减轻。2.淋巴细胞浸润到胰岛(胰岛炎)，随后是胰腺β细胞的破坏，在糖尿病发作时，淋巴细胞消失。3.淋巴细胞浸润到唾液腺和泪腺。4.疾病的严重程度，与年龄和性别无关。5. Hyperplastic foci of pancreatic islets. 6. No significant lymphocytopenia. 7. Renal complications that include nodular lesions [27，75，76］．这些特征与人类IDDM密切相关。动物在出生18周后出现高血糖[27］．动物的遗传分析表明，胰岛素炎的发病机制中需要两个隐性基因[74］．Lewis -iddm糖尿病啮齿动物模型(T1D)自发出现在一群Lewis同源啮齿动物中，其特征为MHC Lewis. 1ar1 (Lewis. 1ar1)单倍型。它是一种广泛用于检测人类1型糖尿病T1D的模型之一。这些啮齿动物明显在60至90天之间产生糖尿病，其特征是胰岛素炎的快速运动促使广泛β细胞破坏[77，78，79］．这种动物通过两种不同发病率的模式发展为1型糖尿病。其自发发展为自身免疫性糖尿病，发病率约为2%，通过免疫干扰可达到最高100% [80］．这个实验啮齿动物模型在男性和女性中发生糖尿病的频率相同。这种独特的特征使其与其他自发诱导的1型糖尿病研究模型不同[81］．该动物的遗传分析显示糖尿病诱导基因的常染色体隐性遗传模式，并为糖尿病基因座的详细描述开辟了一条途径[82］．
遗传诱发糖尿病模型
AKITA小鼠、GK大鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠、肥胖自发性高敏感大鼠(SHR)、ESS大鼠和糖尿病小鼠(db/db)属于遗传诱导糖尿病模型。其中，应用最广泛的基因诱导糖尿病小鼠模型是AKITA小鼠。这些小鼠具有Ins2+/C96Y突变，诱导胰岛素不规则折叠和β细胞破坏[83，84］．最初，秋田小鼠起源于日本秋田市的C57BL/6近交系。但这些实验动物现在已经开发出了不同的基因背景，并在市场上出售。该模型涉及蛋白质加工的慢性应激，包括内质网和未折叠蛋白反应，引发细胞凋亡和糖尿病。未折叠蛋白反应试图补偿和减少内质网的蛋白质负荷，增加内质网的折叠能力[85］．这导致了胰腺β细胞的毒性，减少了它们的胰岛素分泌。在其出生4周时，血糖水平显著升高，蛋白尿明显增多，在第10周时蛋白尿增加速度更快。因此被用于糖尿病相关并发症的研究。Goto-Kakizaki (GK)大鼠具有胰岛素抵抗性，且不肥胖。GK啮齿动物是深度获得性Wistar啮齿动物的品系，可立即产生2型糖尿病[86］．这是2型糖尿病及其相关并发症的遗传实验模型[87，88，89］．出生56天后会产生外周胰岛素抵抗。它降低了胰腺β细胞及其功能[90］．该大鼠的疾病进展与慢性炎症有关，因此被用于2型糖尿病的病理生理学研究和治疗研究[91，92］．朱克糖尿病脂肪(ZDF)大鼠是一种反映人类2型糖尿病的实验动物模型。这些老鼠起源于美国印第安纳波利斯Walter Shaw实验室的一群近亲繁殖的朱克鼠。1991年建立了zucker糖尿病大鼠遗传模型。由于5号染色体上一个简单的常染色体隐性瘦素受体基因(fa)的自发突变，该动物出现胰岛素抵抗、贪食和肥胖[93，94，95，96］．ZDF雄性大鼠最广泛用于研究2型糖尿病及其从糖尿病前期到糖尿病状态的进展[97］．肥胖自发性高敏感大鼠(SHR)是突变形成的，表现为遗传性肥胖、内源性高脂血症等代谢异常。该品系是由京都-威斯塔品系的无约束高血压雌性啮齿动物与血压正常的斯普拉格-道利雄性啮齿动物交配形成的。这些模型被广泛应用于研究内分泌代谢异常与肥胖的关系。被认为是研究高血压、高脂血症在关节硬化发病机制中的作用的重要动物模型[98，99］．ESS大鼠(e Stilman Siagado)是阿根廷罗萨里奥大学医学院的一种近交系大鼠。这是一种实验性大鼠品种，会出现轻度糖尿病综合征，与肥胖无关[One hundred.］．从两个月大开始，这些动物就会经历不可预测的葡萄糖抵抗比例。这种情况是一种温和的糖尿病，不会减少动物的预期寿命。半岁鼠表现为胰岛工程粉化和间质纤维化[101］．糖尿病小鼠(db/db)是由瘦素受体常染色体隐性突变形成的，起源于Jackson实验室。突变发生在4号染色体上的瘦素受体基因的Gly到Thr突变。这些动物在3-4周龄时就明显肥胖，通常在4 - 8周龄时出现高血糖，最重要的是嗜食(食欲过剩)[102，103］．在这些小鼠中发生了极端的糖尿病状况，并以低胰岛素血症和高血糖的开始阶段来描述。瘦素受体的改变带来了与Ob小鼠难以区分的广泛表型。瘦素受体(Ob-R)编码5种可选连接形式，特别是Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc和Ob-Rd。如果移植异常，则C57BL/KsJ ob/ob小鼠品系中的ob - rb转录本含有一个不合时宜的终止密码子的补充[94］．
基因工程糖尿病小鼠
基因工程糖尿病小鼠包括KK小鼠和肥胖高血糖小鼠。KK小鼠被广泛用于研究肥胖相关的糖尿病。该小鼠的特征包括中度肥胖、多食多尿。KK小鼠的糖尿病状态被发现是化学性糖尿病，因为它表现出葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，但没有糖尿酸和高血糖[104］．KK小鼠有能力发展成2型糖尿病，以应对高脂肪饮食和衰老[105］．遗传肥胖小鼠(肥胖高血糖小鼠)被Bleisch等人认为患有获得性糖尿病。这些小鼠是糖尿症，非空腹血糖水平约为300mg %，但没有酮尿症或昏迷[106］．胰岛素抵抗是其最有趣的特征之一。朗格汉斯岛肥厚，胰岛素含量增加。人类糖尿病患者的糖尿病状况与高血糖小鼠明显不太一样。Halaas等人详细说明瘦素替代完全逆转肥胖和糖尿病的表型[107］．
手术模型
这些模型被广泛应用于研究β细胞或其祖细胞的再生能力。部分胰腺切除术是通过手术部分或全部切除胰腺的一种模式，对糖尿病的研究具有重要意义。在大鼠模型中，移除95%的胰腺会在3个月内导致糖尿病，在狗和猪身上也发现了类似的机制。但事实是，60%的胰腺部分切除术不会导致血糖浓度升高，β细胞质量水平的适度增加仅被见证[108］．约90%的胰腺切除术可引起中度高血糖，随后进行胰腺再生[109］．该模型的主要缺点是侵入性(特别是对健康组织而不是胰腺)，这使得它在技术上无足轻重[11］．
病毒诱发模型
病毒通过胰腺β细胞的降解和感染引起糖尿病。许多用于糖尿病的人类感染包含RNA小核糖核酸病毒、柯萨奇B病毒[110]、基勒姆鼠病毒[111]和脑心肌炎病毒[112］．CVB4(柯萨奇病毒B4)是糖尿病患者中最主要的肠道病毒。从诊断为糖尿病酮症酸中毒的患病儿童胰腺分离的CVB菌株接种到小鼠细胞后可诱导糖尿病[113］．柯萨奇病毒与胰岛素依赖型糖尿病的发生有关．EMC-D病毒可以感染并破坏小鼠胰腺β细胞，引起依赖胰岛素的高血糖。EMC病毒的克隆体被识别为NDK2。腹腔注射NDK25可导致非胰岛素依赖型糖尿病[114］．
其他有遗传性糖尿病症状的物种
中国仓鼠
Meier和Yerganian [114]描述了中国仓鼠发生遗传性糖尿病的情况(Cricetulus将)．糖尿病仓鼠的血糖水平从110毫克增加到600毫克。中国仓鼠的糖尿病症状为重度多尿、糖尿、丙酮尿和蛋白尿。应用胰岛素和口服降糖药可改善糖尿病症状。胰腺、肝脏和肾脏切片显示既往病理改变。胰岛数量减少，剩余胰岛细胞异常[115］．
TUCO-TUCO
精明等人详细描述了Tuco-Tucos的糖尿病障碍(Ctenomys talarum)与沙鼠和多刺鼠相似。然而，Tuco-Tucos的高血糖和酮症倾向较低。许多动物，主要是雄性，会变成嗜食动物。在少数动物中，胰腺中常见的病变是β细胞的脱颗粒，但也观察到胰岛淀粉样蛋白透明化[116］．
沙鼠
沙鼠(Psammomys obesus)生活在北非及近东部的沙漠地区[117］．本大鼠模型用于研究饮食和运动对2型糖尿病发展的影响和后果[118］．当这些动物吃饱了实验室的食物而不是常规的蔬菜时，它们会产生糖尿病副作用[119］．糖尿病疾病大多在2-3个月内发生在啮齿动物身上。真正高血糖的动物会因酮症而迅速死亡。这些动物在吃了富含胆固醇的食物后，会患上高脂血症和关节硬化[120］．
带刺的鼠标
刺鼠(Acomys cahirinus)产于地中海东部半沙漠地区。在实验室环境下，大约15%的动物患有糖尿病。糖尿病是由内分泌胰腺增生引起的。一些动物有肥胖、中度高血糖和低胰岛素血症，而另一些动物有明显的血糖高血糖，导致致命的酮症。典型的是，所有刺状小鼠都有大量胰岛增生和胰岛胰岛素含量增加[121］．
非洲的仓鼠
非洲仓鼠自发性糖尿病(Mystromys albicaudatus)首先由Schmidt等人描述。本种的特征包括高血糖、多尿、多食、多饮、糖尿、丙酮尿和胰腺病变，包括β细胞空泡化、糖原浸润、核水肿、细胞器边缘化和β细胞死亡[27］．
非啮齿动物糖尿病模型
无脊椎动物模型家蚕
哺乳动物模型可被无脊椎动物模型取代，以克服与现代动物权利有关的问题，从而降低哺乳动物的死亡率[122］．蚕是生命科学的动物模型，因为它含有许多与人类同源的基因。除此之外，蚕是中等大小的生物体，可以很容易地解剖。这一特点使家蚕可广泛用于口服给药和静脉注射检查研究[123］．在人体内，腺苷酸蛋白激酶信号通路负责调节血糖，在家蚕中，腺苷酸蛋白激酶信号通路也调节血糖水平。此外，蚕基因编码的胰岛素样肽与人胰岛素的相似度为40%。这两个特征有助于蚕作为糖尿病模型的发展。这可以通过在转基因蚕中表达人胰岛素受体(hIR)来实现[124］．
猪作为糖尿病模型
猪是研究糖尿病及其相关并发症的优良模型。这是因为猪胰腺的形态和整体代谢状态与人类相似。尤卡坦猪原产于墨西哥尤卡坦半岛。这种动物的早期起源和特征描述发生在科罗拉多州立大学。据报道，选择性育种是饲养低糖耐量猪的有效方法[125］．最近，密苏里大学哥伦比亚分校的尤卡坦迷你猪糖尿病血脂异常模型已被描述，其中给予四氧嘧啶(175 mg/kg静脉注射)诱导糖尿病[126］．这些猪被发现有正常数量的朗格汉斯岛和β细胞，也有正常的胰岛素释放，以应对异丙肾上腺素的挑战。
灵长类动物模型肥胖Rh猴
恒河猴作为糖尿病的实验模型最初是由Hansen等人描述的，他们根据一些参数，如年龄、体重、葡萄糖耐量、空腹胰岛素水平和分泌胰岛素水平，将猴子分为代谢疾病的连续阶段。血浆胰岛素和血糖水平的异质性被确定为显示糖耐量受损和2型糖尿病发展的顺序变化。一旦猴子患上糖尿病，大量的胰岛淀粉样蛋白就会依次形成[127］．研究发现，受够高果糖饮食的恒河猴会在短时间内产生胰岛素抵抗、肥胖和炎症，最终患上二型糖尿病[128］．由于临床前胰岛移植研究的结果，恒河猴和食蟹猴被确定为研究治疗仲裁效果的有用动物模型[129］．
斑马鱼模型
目前，斑马鱼被广泛用于糖尿病研究。这是一个有吸引力的模型系统，研究代谢紊乱，也被用于识别和开发治疗这种疾病。斑马鱼具有保守的胆固醇代谢和能量稳态。这些关键特征使其成为研究脂质代谢的理想模型[130］．此外，斑马鱼具有与人类相似的消化系统、骨骼肌和脂肪组织等发育良好的器官系统，因此多用于临床研究[131］．研究发现，当斑马鱼摄入过多的营养物质时，其血浆甘油三酯水平会升高，并会发生肝脏脂肪变性[132］．它也被用于饮食引起的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的治疗研究。斑马鱼具有很高的人类遗传同源性，这有助于利用它来研究代谢综合征。由于斑马鱼具有完整的基因组序列，易于遗传操作和较高的繁殖率，因此被认为是研究人类代谢紊乱的独特模型[133］．
糖尿病的并发症
高血糖症是一种以血液中葡萄糖水平高为特征的疾病，是1型糖尿病和2型糖尿病的一个特征。高血糖由于其隐蔽性和慢性，在糖尿病并发症的发生中起着关键作用[134］．与糖尿病相关的并发症分为两类，如血管受损时发生的微血管疾病和通常因动脉受损而发生的大血管疾病。研究发现，这种糖尿病并发症的潜在机制是氧化应激，由活性氧(ROS)的过量产生形成[135］．这也可能是由于胰岛素信号转导通路的任何缺陷，而胰岛素信号转导通路是维持葡萄糖稳态的关键通路。一种称为神经酰胺的生物活性鞘脂被发现对这种途径有抑制作用，并可能导致并发症[136］．糖尿病的并发症包括神经病变、肾病、视网膜病变及心血管疾病[137］．许多动物模型被用于研究糖尿病并发症(表2)，并在下文讨论。
糖尿病性神经病
糖尿病神经病的特点是周围神经功能障碍，特别是2型糖尿病患者。约三分之二的糖尿病患者有临床或亚临床糖尿病神经病变并发症[138］．慢性高血糖通常会导致糖尿病患者周围神经功能障碍，从而导致下游代谢级联。该级联可能是通过多元醇途径的通量增加形成的，该途径在酶的存在下代谢未使用的葡萄糖，因此是酶驱动的途径。细胞因子的过度释放、蛋白C激酶的激活以及高血糖导致的过度氧化应激也是周围神经功能障碍发展背后的关键特征[139］．
糖尿病神经病变动物模型
STZ诱导大鼠模型用于糖尿病神经病变的研究。STZ诱导大鼠腓神经纤维尺寸和轴突尺寸比髓鞘尺寸减小2倍。这些变化有助于了解糖尿病患者的运动传导速度，因此可用于研究糖尿病神经病变的发展、进展和治疗方案[140］．C57BL/Ks (db/db)小鼠模型广泛应用于糖尿病神经病变的研究。该模型出现了感觉神经传导下降等症状，当连续12周食用高脂肪饮食(24%脂肪、24%蛋白质和41%碳水化合物)时，表皮内神经纤维(IENF)的速度和密度也会降低。这些症状显示了糖尿病神经病变的发病，因此这些模型被用于调查糖尿病神经病变的发病和进展[141］．Muthuraman等研究表明，缺血-再灌注损伤致痛觉神经病变动物模型在研究神经性疼痛发生的病理生理机制方面是有效的，因为该模型显示血清IL-10水平和神经传导速度下降，与人类相似[142］．中国仓鼠在糖尿病神经病变的研究中也得到了很好的应用，因为它在诱发糖尿病时表现出传导速度的降低，这种降低与人类糖尿病神经病变的情况相似[143］．肥胖的Rhm猴模型被用于了解糖尿病神经病的发病机制和治疗方案，因为它显示了通过外周运动电刺激引起的传导速度降低和f波潜伏期延长。这些变化与人类相似，因此被认为是人类糖尿病神经病变的灵长类模型[144］．
糖尿病肾病
糖尿病肾病发生在30%至40%的糖尿病患者，是由于高血糖和遗传易感性的存在。高血糖诱导蛋白C激酶活化，增加糖基化最终产物的产生。除此之外，高血糖还会刺激肾细胞(包括体内细胞和非体内细胞)产生细胞因子、生长因子和体液介质，引起一些结构和功能的改变，最终导致剪应力。通过这些作用，高血糖导致肾脏损害，被认为是糖尿病的主要并发症[145］．多遗传易感性在并发症的发生中起着重要作用，因此被称为复杂遗传疾病，许多基因参与了并发症的发生。除遗传因素外，表观遗传和环境因素也在糖尿病肾病的进展中起主导作用[146］．
糖尿病肾病动物模型
一种非肥胖、非糖尿病小鼠与NOD小鼠糖尿病品系共同发育的品系被发现在肾小球毛细血管腔内有自发的脂质沉积，还出现了肾损伤的特征，包括肾小球扩大和系膜硬化，这是人类糖尿病肾病的特征[147］．在C57BL/6、DBA/2和129/SvEv菌株诱导Akita突变后，糖尿病肾病的特征是进进性蛋白尿和肾功能大幅下降，因此被广泛用于糖尿病肾病的研究[148］．GK大鼠模型肾小球(增厚)和管状基底膜发生变化，肾小球肥大。这些特征在人类糖尿病肾病中被观察到，因此被广泛用于阐明糖尿病肾病的发病机制和研究糖尿病肾病的新疗法[149］．Zucker糖尿病大鼠也被用于糖尿病肾病的研究。随着年龄的增长(每周)，该动物模型出现肾肥大和类似于人类糖尿病肾病的肾小球硬化、小管细胞损伤、小管间质纤维化和炎症等病理改变，因此ZDF大鼠是有用的糖尿病肾病啮齿动物模型[150］．腹腔注射STZ诱导斑马鱼高血糖后，肾小球基底膜增厚、CIN85/RukL过表达引起水肿，滤过屏障被破坏，因此该模型被用于糖尿病肾病的研究[151］．
糖尿病性视网膜病变
在糖尿病性视网膜病变中，高血糖也起着重要作用。高血糖与视网膜微血管损伤有关，并有助于糖尿病视网膜病变的发生发展。患糖尿病性视网膜病变的风险与血糖水平、血压、血脂等因素密切相关，也与糖尿病疾病的类型和持续时间有关[152］．与上述讨论的并发症一样，氧化应激、多元醇途径增加、蛋白C激酶活化和糖基化终产物加速形成在并发症的发展中起关键作用。除了上述特征外，高血糖还导致血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子-1 (IEF-1)的表达增加和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，这反过来又有助于糖尿病视网膜病变的发展[153］．
糖尿病视网膜病变动物模型
四氧嘧啶被用于诱导大鼠、小鼠、猪和兔子的糖尿病视网膜病变。研究表明，四氧嘧啶诱导的小鼠在诱导7天内出现周细胞和视网膜神经节细胞(RGCs)的损失。同样的模型发展出微动脉瘤，增加了脱细胞毛细血管。四氧嘧啶诱导的实验小鼠和大鼠被用于糖尿病视网膜病变的研究性研究[154］．以秋田小鼠为早期糖尿病视网膜病变模型。高血糖后12周，血管通透性显著增加。在3个月时，小鼠还表现出视网膜变薄、视锥细胞丢失、突触连通性紊乱，最终无分泌细胞和神经节细胞数量减少[155］．糖尿病小鼠(db/db)被用于研究糖尿病视网膜病变的晚期，因为它表现出反应性胶质细胞增生和血管渗漏。动物模型通常显示视网膜神经节细胞(RCGs)数量减少，眼睛中央视网膜厚度增加[154］．除此之外，猪的眼睛被用于研究，因为它与人眼的视网膜和脉管系统的大小、结构非常相似。通过增生性玻璃体视网膜病变(包括手术方法和玻璃体内注射视网膜色素上皮细胞)建立的模型被用于糖尿病视网膜病变的研究[156］．在高糖孵育斑马鱼模型中观察到视网膜退化和变薄(动脉瘤样结构)等特征。该模型诱导的高血糖对人眼视网膜的影响与人类相似。在这样的背景下，斑马鱼也被用于糖尿病视网膜病变的研究[157］．
糖尿病性心肌病
心血管疾病，特别是心脏病发作是糖尿病并发症的主要原因。糖尿病患者与心力衰竭相关的临床结局高于非糖尿病患者。糖尿病性心肌病主要与2型糖尿病相关。这是由于不能增加葡萄糖代谢，不能在2型糖尿病形成的糖尿病心脏内利用底物，将发展线粒体解耦，糖毒性和脂毒性。这一系列事件引发了心脏功能障碍，包括心肌纤维化和脂肪变性、细胞外基质重塑、舒张功能障碍和最终的收缩功能障碍，这些功能障碍进展并最终导致心脏病发作[158］．
糖尿病心肌病动物模型
采用四氧嘧啶诱导的糖尿病模型研究糖尿病心肌病(DCM)的治疗方案。巴蒂等研究了乙醇提取物的作用Aegle marmelos(l)一种落叶植物对四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠早期糖尿病心肌病的影响。高血糖和过量葡萄糖以及胶原蛋白结构改变等情况会导致晚期糖基化末端(AGE)产物的形成，从而导致组织中的氧化应激。由于心脏具有较低水平的自由基清除机制，活性氧的过量形成导致大鼠心血管并发症的形成[159］．BB大鼠被广泛用于糖尿病心肌病的研究，因为BB大鼠出现了较低的钙刺激atp酶活性、心脏收缩力和较低的左心室发育压，这些现象在人类糖尿病期间都有出现[160］．尤卡坦迷你猪，一种非啮齿动物模型也被用于糖尿病心肌病的研究。尤卡坦迷你猪在过度喂食西方饮食后会出现肥胖和胰岛素抵抗。猪化学诱发糖尿病可用于研究心血管疾病的发病机制[161］．除上述模型外，大冢Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF)大鼠现已建立糖尿病心肌病模型。OLETF大鼠2型糖尿病前期左心室舒张功能改变，舒张早期充盈波减速时间延长，峰值速度振幅降低。这些变化是由于代谢异常引起的，而血压和心率没有任何差异。因此，OLETF大鼠可作为研究心脏功能改变机制的实验动物模型[162］．STZ诱导的自发性高血压大鼠(SHR大鼠)超期1型糖尿病发生以纤维化和凋亡为特征的心肌损伤。促炎因子的减少和抗氧化分子表达的减少被认为是损伤背后的机制[163］．基于这种机制，STZ诱导的糖尿病模型也被用于心肌病的研究。未处理的糖尿病诱导GK大鼠在进展期出现高血糖、高脂血症，最终心脏细胞死亡，因此也被用于糖尿病心肌病的研究[164］．
结论
上面介绍了一些1型和2型糖尿病动物模型和用于研究糖尿病并发症的模型。每一种疾病的特点和发展都不同。实验模型被广泛应用于研究代谢紊乱的药理学和机制。随着糖尿病在世界范围内的发病率和并发症的增加，糖尿病模型在阐明人类糖尿病及其视网膜病变、肾病、心肌病和神经病变等并发症的发病机制中起着关键作用。尽管这些动物为研究和开发新的、可信的药物提供了所有的优势，但它们自身的局限性也会限制新药和治疗干预的设计。因此，模型的选择是很重要的，它应该拥有完美模型所必需的所有特征，这取决于糖尿病并发症和所选择的动物。自身免疫模型通常用于研究1型糖尿病，但对于肥胖、非肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和β细胞抵抗的2型糖尿病动物，通常采用。由于实验动物模型的生理相关性不同，用于代表人类糖尿病患者的各种并发症，因此在为每项研究选择合适的模型时，需要仔细研究。
数据和材料的可用性
与综述相关的所有数据均在手稿中提及。
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确认
作者衷心感谢印度蒂鲁奈维利Manonmaniam Sundaranar大学的支持和鼓励，使研究取得成功。
资金
不适用。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
c.p.d.k.:提出想法，执行审查过程，检索数据并撰写手稿。d.s.r.:设计综述，分析检索数据并修改论文。v.p.k.:执行评审流程，为Tables检索数据，并对论文进行了修改。美国:认可观点，对本次评审的完整性和准确性负责，并对论文进行了修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
相应的作者
道德声明
相互竞争的利益
作者声明他们没有利益冲突。
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关于本文
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科塔萨米，c.p.d.，拉杰，d.s.，普拉桑特·库马尔，V。et al。糖尿病及其并发症的实验动物模型研究进展。实验室动画37， 23(2021)。https://doi.org/10.1186/s42826-021-00101-4
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关键字
- 糖尿病
- 并发症
- 动物模型
- 四氧嘧啶
- 链脲霉素