银杏叶提取物治疗痴呆的疗效和安全性的meta分析

背景

银杏叶治疗痴呆症的益处仍然存在争议。本研究的目的是评估银杏叶对痴呆症患者的疗效和安全性，使用荟萃分析报告了这些患者的给药效果。

方法

我们搜索了MEDLINE、Embase、Cochrane数据库和Ichushi的银杏叶治疗痴呆的对照试验。提取临床特征和结果。meta分析结果以综合征库尔茨测验(SKT)、阿尔茨海默病评估量表认知子量表(ADAS-Cog)认知疗效评分的标准平均差异(SMDs)或辍学和药物不良反应的比值比(ORs)表示。

结果

使用EGb761提取物的13项研究符合我们的纳入标准，研究持续时间为12至52周，每日剂量超过120 mg，共包括2381例患者。采用13项研究中的9项进行meta分析，其中7项使用SKT和2项ADAS-Cog(剂量120 mg, 26周)评分作为疗效参数。在所有患者的meta分析中，SKT评分变化的SMDs(95%可信区间[CI])(7项研究)比安慰剂更支持银杏叶(SMD = -0.90[-1.46， -0.34])，但2项使用ADAS-Cog的研究没有显示ADAS-Cog与安慰剂的统计学差异(-0.06[-0.41,0.30])。对于阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)亚组，在AD和VaD联合亚组(-1.07[-1.66，-0.47])和AD亚组(-1.36[-2.27，-0.46])的SKT中的SMDs [95% CI]比安慰剂更有利于银杏叶。在AD和VaD联合亚组银杏叶的日剂量方面，240 mg日剂量组SKT评分中的SMD显著大于安慰剂组(-0.71[-1.28，-0.14])。两组之间由于任何原因的退出率没有差异，但银杏叶组由于副作用的退出率明显低于安慰剂组(OR = 1.72[1.06, 2.80])。

结论

每天服用240毫克银杏叶提取物对治疗痴呆症是有效和安全的。

标准化银杏叶提取物EGb761(解剖治疗化学[ATC]代码N06DX02)在ATC分类中与胆碱酯酶抑制剂和美金刚一起被归类为痴呆症的治疗剂。德国E委员会[1该委员会负责评估草药制剂的疗效和安全性，承认EGb761是一种药物。被认定为药物的标准是，改善因退行性痴呆、血管性痴呆或更年期障碍引起的记忆障碍、注意力不集中、抑郁、头晕、耳鸣等症状。EGb761制剂的标准成分为22.0% ~ 27.0%的黄酮类化合物和5.0% ~ 7.0%的萜类化合物(银杏甙A、B、C;bilobalide;等)为有效成分，银杏酸含量低于5ppm，银杏酸是过敏原。黄酮类化合物灭活有害有毒活性氧，萜类化合物作为血小板激活因子拮抗剂，在大脑中发挥神经保护作用[1，2］．通过结合这些药理活性，银杏叶被认为可以改善记忆和学习能力，微循环中的血液流动，脑细胞中的耐缺氧能力，以及由于其抗氧化、抗炎和其他活性而产生的血液粘度。

虽然银杏提取物已被报道对治疗眩晕有效[3.]、耳鸣[4]，头痛[5]，以及焦虑障碍[6在许多临床试验中，由于样本量小，没有报告一致的结论性结果。尽管有一些元分析[7-10和科克伦的评论[11]在文献中，除了Jiang等人的综述外，主要关注银杏叶的疗效而非安全性。[10伯克斯和埃文斯[11］．他们通过提取ADAS-Cog、SKT等的结果来评估认知结果的多种测量方法，以确定疗效。

银杏叶提取物在日本作为健康食品出售，在德国作为非处方(OTC)制剂出售。如果它也在日本的药剂师等医疗保健专业人员的管理下作为OTC制剂出售，会更安全。从患者和医疗保健专业人员的角度来看，对于银杏提取物产品的安全使用，风险和收益的平衡是重要的。因此，本研究的目的是利用荟萃分析方法，评估银杏叶在治疗痴呆症中基于单一认知结果的有效性和基于各种结果的安全性。

数据源

为确定相关临床研究，使用MEDLINE(1966 - 2014年1月)、Embase(1974 - 2014年1月)、Cochrane图书馆(2014年1月12期第1期)和日本医学中心(Ichushi)(1981 - 2014年9月)进行了电子检索。搜索中使用的术语和研究设计是“银杏”或“银杏”。icho(日语)、“阿尔茨海默病”、“认知缺陷”、“痴呆”和“多发性梗死性痴呆”，仅限于“随机对照试验”。在Ichushi，在文章类型和研究设计下搜索原始文章和随机对照试验。我们在搜索中没有语言限制。此外，还手动检索了从电子数据库检索的所有文章的参考书目。

入选标准

文章的纳入标准是:1)设计为双盲、随机、安慰剂对照试验;2)患者、研究终点、给药剂量、给药途径、给药时间等相似;3)包括阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)、AD和VaD混合性痴呆、轻度痴呆患者。Syndrome Kurztest (SKT)的平均值中的标准平均差值[12]和阿尔茨海默病评估量表认知子量表(ADAS-Cog) [13]评分作为疗效终点。以退出率和不良事件发生率作为安全终点。主要终点分别是由SKT和ADAS-Cog组成的认知指标的平均值SMD和不良事件导致的退出率。次要结局包括对疗效终点的疾病分类、剂量和给药时间的亚分析，以及对安全终点不良事件的原因、剂量和发生率的退出率。

三位研究者(MH, YO, MS)对检索到的文章独立应用了纳入标准。出现分歧时，三人协商达成一致意见。检索的研究质量使用Jadad评分进行评估[14］．只有得分为3分或以上的研究才被纳入荟萃分析。三位研究人员独立地对这些研究进行评分。当三位研究者报告的质量分数不一致时，采用最低的分数。

数据分析

在对数据进行梳理时，使用SMD计算银杏叶治疗患者相对于安慰剂的治疗效果，通过SKT或ADAS-Cog进行评估。15］．数据以95%置信区间(CI)的SMD表示。我们采用SMD而不是优势比(OR)，因为SMD代表抗痴呆效果的实际差异，即SKT或ADAS-Cog评分作为临床结局终点，因此作为临床可观察的结局，提供了改善影响的更现实的图景。合并的smd值为负值表明接受银杏叶治疗的患者的痴呆症症状比未接受银杏叶治疗的患者有更大的改善，而正值则表明相反。采用95% CI评价组间差异的统计学意义。标准误差和ci被转换为标准偏差进行分析。除SMD外，还对95% ci的ORs进行了副作用分析。对于荟萃分析，使用Q统计量评估研究间的异质性，其中P值小于0.05被认为是显著的。当各研究之间的风险估计未观察到显著异质性时，应用固定效应模型进行进一步分析[15］．当观察到显著异质性时，应用随机效应模型[15］．使用Review Manager 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK)对95% ci的合并smd和95% ci的ORs进行计算。检验了各研究间效应量的异质性。为了评估潜在的发表偏倚，还检查了每个结果的漏斗图。

在从电子数据库检索到的298项研究和通过人工检索从其参考文献中检索到的研究中，我们确定了13项临床研究满足我们研究的预定纳入标准(图1、表1) [16-28］．虽然系统检索没有语言限制，但所有符合纳入标准的相关文章均以英文发表。一组作者将同一研究的数据分成四篇文章发表，如表所示1．最后，荟萃分析采用了9项临床研究。均以银杏叶标准提取物EGb761为研究药物，给药时间12 ~ 52周;在5项研究中，该药物使用了24周。日剂量范围为120至240毫克:两项研究为120毫克;2项研究为160毫克;7项研究中240毫克。3项研究只包括AD, 5项研究包括AD和VaD, 1项研究包括痴呆，不包括AD和VaD。临床结局终点为7项研究中的SKT评分和2项研究中的ADAS-Cog评分。

根据Jadad评分系统对每篇文章的质量进行评估(表1) [14］．13项临床研究均被评估为高质量(>3分)，9项纳入本荟萃分析，其中4项报告重复数据。

对于SKT中的SMD，所有患者、AD和VaD联合组患者、单独AD组患者、剂量亚分析和给药持续时间亚分析的数据森林图如图所示2，3.，4，5而且6,分别。银杏叶组所有患者的SKT评分变化范围为-3.3至-0.9，安慰剂组为-1.2至1.3。银杏叶组所有患者SKT的SMD (95% CI)均显著高于安慰剂组(-0.90[-1.46，-0.34])(图2)．银杏叶组合AD和VaD的SKT评分变化范围为-3.3至-1.4，安慰剂组为-1.0至1.3。与安慰剂组相比，银杏叶组联合AD和VaD中SKT的SMD明显更大(-1.07[-1.66，-0.47])(图3.)．银杏叶组AD的SKT评分变化范围为-3.3至-2.3，安慰剂组为-1.0至1.2。银杏叶组AD SKT中的SMD明显大于安慰剂组(-1.36[-2.27，-0.46])(图4)．按剂量计算，银杏叶160 mg/天剂量下的SKT评分变化范围为-3.3至-0.7，安慰剂组为-1.2至1.0。在SKT中，银杏叶160 mg/day组的SMDs大于安慰剂组(-1.06[-3.42,1.29])。在240 mg/d时，银杏叶SKT中的SMDs在-3.2至-1.0之间，在安慰剂组中为-1.2至1.3。银杏叶剂量为240mg /d时SKT中的SMDs明显大于安慰剂(-0.71[-1.28，-0.14])(图5)．通过治疗持续时间，银杏叶组12周时SKT评分的变化为-2.89，安慰剂组为3.8。12周时，银杏叶组SKT中的SMD大于安慰剂组(-1.09[-2.10，-0.08])，22-24周时，银杏叶组的SMD为-3.3至-0.85，安慰剂组的SMD为-1.2至1.0。在22-24周的SKT中，银杏组的smd明显高于安慰剂组(-0.87[-1.46，-0.34])(图6)．

ADAS-Cog在剂量为120 mg时评估的SMD荟萃分析的Forest图如图所示7．银杏叶组的ADAS-Cog评分变化范围为-0.3至1.6，安慰剂组为0.9至1.0。在26周和120 mg/day的SKT中，银杏叶组的SMD大于安慰剂组(- 0.06[- 0.41,0.30])，但差异无统计学意义。

对于安全性分析，提取并分析了每个报告中描述的治疗结束后2天内开始治疗的发生率至少超过3%的副作用数据。图中显示了任何原因的脱落率的森林图和按剂量进行的亚分析8．银杏叶组的退出率OR (95% CI)变化低于安慰剂组(OR = 0.85[0.68, 1.06])，但无统计学意义。亚分析显示，银杏叶组因任何原因而导致的退出率的OR变化均低于安慰剂组(在120 mg/day时OR = 0.70[0.49, 1.01]，在160 mg/day时OR = 0.76[0.29, 1.98])，但差异无统计学意义。在240 mg/d剂量下，银杏叶和安慰剂几乎相等(OR = 1.02[0.74, 1.41])。因副作用而导致的辍学率和按剂量进行亚分析的森林图如图所示9而且10,分别。银杏叶副作用导致的退出率的OR变化显著高于安慰剂(OR = 1.83[1.04, 3.22])。银杏叶组由于副作用和剂量导致的退出率的OR变化也高于安慰剂组(在120-160 mg/天时OR = 1.54[0.77, 3.10]，在240 mg/天时OR = 1.90[0.96, 3.77])，但差异无统计学意义。

严重副作用的数量和类型如图所示11，超过3%的患者报告的副作用发生率见图12．4项研究中出现头痛、头晕和肺部感染，3项研究中出现血压升高和耳鸣。对这些副作用进行meta分析。银杏叶严重副作用发生率的OR变化低于安慰剂组(OR = 0.77[0.47, 1.26])，但差异无统计学意义。对每日剂量OR变化的亚分析显示，银杏叶和安慰剂几乎等效(120 mg/天OR = 0.95[0.43, 2.09])。银杏叶240 mg/d剂量组的OR变化低于安慰剂组(OR = 0.67[0.36, 1.27])，但无统计学意义。根据特定的副作用，银杏叶组头痛发生率的OR变化低于安慰剂组(OR = 0.75[0.44, 1.28])，但不显著(图12)．银杏叶组头晕发生率明显低于安慰剂组(OR = 0.50[0.35, 0.73])(图12)．两组肺部感染性疾病的发生率基本相同(OR = 1.04[0.71, 1.54])，差异无统计学意义(图12)．尽管银杏叶组血压升高的频率低于安慰剂组(OR = 0.72[0.44, 1.16])，但差异不显著(图2)12)．然而，银杏叶组耳鸣的发生率明显低于安慰剂组(OR = 0.38[0.22, 0.67])(图12)．

每个结果的漏斗图显示不存在可能影响本荟萃分析结果的发表偏倚。

许多临床研究和meta分析都显示了银杏叶治疗神经精神障碍的疗效，但以往的meta分析几乎都是通过提取ADAS-Cog、SKT等结果作为疗效的标志来评价认知结局的多个指标，而没有评价详细的安全性结局。因此，作为一种药物，它的疗效和安全性之间的平衡并没有最终的结论。从患者和医疗保健专业人员的角度来看，为了安全使用银杏叶提取物产品，重要的是要了解痴呆症患者的风险和收益平衡以及最有效的给药方法。通过评估银杏的认知结果的单一指标的有效性和银杏的详细安全性结果的安全性，这项荟萃分析得出了与以往相似的结果，并表明银杏对治疗痴呆症具有治疗潜力。

从文献中检索的13项临床研究符合预定的纳入标准，其中9项被用于本荟萃分析，排除了基于相同数据的4篇报告。之前的荟萃分析包括6-9项痴呆症的临床研究。在我们的荟萃分析中，疾病分类包括3份AD单独报告，5份AD和VaD合并报告，1份其他痴呆报告。银杏叶与安慰剂在所有患者、AD和VaD联合组以及AD单独组SKT中SMD的meta分析结果显示，银杏叶优于安慰剂，差异有统计学意义。因为SKT分数越高，痴呆症的程度就越严重[29]，这些结果表明银杏叶可以改善AD和/或VaD的症状。它们与2009年Cochrane综述报告的结果基本一致，其中SMD为-1.30 (95% CI: -3.10, 0.50) [11］．

按剂量进行亚组分析时，160 mg和240 mg SKT的SMD (95% CI)分别为-1.06(-3.42,1.29)和-0.71(-1.28，-0.14)，仅后者与安慰剂之间有统计学差异。蒋等。[10]在比较接受银杏>200 mg/天和<200 mg/天的患者的认知评分变化时，报告了类似的结果。脑电波测试显示银杏叶对中枢神经系统的影响提示剂量反应性[30.]，目前的结果可能部分支持这一观点，尽管我们发现每天160毫克和240毫克剂量之间没有明显的剂量反应差异。

在我们的荟萃分析中，ADAS-Cog结果没有统计学上的显著差异(-0.06[-0.41,0.30])，尽管银杏叶组有改善的趋势。本荟萃分析中纳入的两项研究患者人数相似，但ADAS-Cog结果相互矛盾。一个可能的原因可能是不同的诊断标准和使用的剂量。这两项研究的剂量都是每天120毫克，而我们的SKT结果表明每天240毫克银杏叶的疗效。每日120毫克的剂量似乎没有达到完全的反应。

在所有联合研究中，任何原因的退出率的OR为0.85 (95% CI: 0.67, 1.08)，在SKT结果中显示疗效的120 mg/天、160 mg/天和240 mg/天剂量的退出率分别为0.70(0.49,1.01)、0.76(0.29,1.98)和1.02(0.74,1.41)。在本荟萃分析中，120 mg/天、160 mg/天和240 mg/天剂量的研究中，与安慰剂相比，由于任何原因，退出率都没有统计学上的显著差异。在所有联合研究中，由于副作用而导致的退出率的OR为1.83(1.04,3.22)，银杏叶与安慰剂之间差异有统计学意义。虽然在120 ~ 160 mg/day和240 mg/day剂量的亚分析中，银杏叶与安慰剂之间没有显著差异，但这些数据表明银杏叶组的副作用发生率倾向于高于安慰剂组。由于副作用，在辍学率中存在剂量-反应关系的趋势也被提出。

银杏叶组和安慰剂组在严重副作用的发生、3项或更多研究中报告的副作用发生率，或3 - 5%的患者从治疗开始到分析研究结束后2天所经历的副作用方面没有显著差异。在包括头痛、肺部感染和血压升高在内的每种副作用的荟萃分析中，银杏叶和安慰剂之间没有发现显著差异。另一方面，头晕和耳鸣的累积OR (95% CI)分别为0.50(0.35,0.73)和0.38(0.22,0.67)，表明与安慰剂组相比，银杏叶组的发病率显著降低。德国E委员会也发现银杏叶治疗痴呆与头晕、耳鸣的发生无相关性。本研究证实了银杏叶对头晕、耳鸣的预防作用。众所周知，许多老年人都有头晕和耳鸣的症状，因此银杏叶制剂在预防痴呆症患者的这些副作用方面是有利的。

这项荟萃分析存在一些局限性。与其他抗痴呆药物的评估相似，使用基线时的SMD评分和治疗后的SKD和ADAS-Cog评分作为临床结果，应该注意的是，治疗效果的程度因基线值的不同而不同。虽然包括本荟萃分析在内的各项研究的基线值差异不大，但研究方案、疾病严重程度、研究区域等存在差异。因此，在确定研究的异质性后，我们采用随机效应模型进行meta分析。

总之，当使用SKT作为认知结果测量时，银杏叶在22周内每天服用240 mg以上的剂量治疗痴呆症时似乎比安慰剂更有效，并且两者之间的安全性没有显著差异。

每天服用240毫克银杏叶提取物对治疗痴呆症有效。因此，正如以前的荟萃分析报告所发现的那样，银杏叶提取物在改善痴呆症症状方面是有用的。在本荟萃分析中发现的银杏叶提取物的有效性和安全性的证据有助于了解痴呆症的治疗。

这项研究得到了教育、文化、体育、科学和技术部(MEXT) 2011-2015年私立大学战略研究基金支持项目的部分支持。

作者及隶属关系

1. 庆应义塾大学药学院药物信息评价与分析科，日本东京港区Shibakoen 1-5-30, 105-8512

   hasayuki hasiguchi, Yuriko Ohta, Junya Maruyama和Mayumi望月

2. 庆应义塾大学药学院卫生化学系，日本东京港区十巴根1-5-30,105-8512

   Mikiko清水

相应的作者

对应到迈乌米Mochizuki．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

MH、YO和MS进行文献检索，将纳入标准独立应用于检索到的文章和质量评价、文章数据提取和元分析。JM和MM帮助起草了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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