急性视网膜坏死。管理和视觉结果:一个案例系列

背景

本研究报告急性视网膜坏死(ARN)眼的功能和解剖学结果。

方法

这是2015年3月至2020年3月在一家三级眼科医院进行的回顾性病例系列。回顾临床和实验室聚合酶链反应(PCR)诊断ARN患者的医疗记录。为了确定与视力(VA)和视网膜脱离(RD)随时间变化的结果相关的因素，采用Cox比例风险回归建模和生存分析。

结果

23例患者23只眼(男16只，女7只)。PCR结果显示，水痘带状疱疹病毒16例(69.6%)，巨细胞病毒3例(13%)，单纯疱疹病毒相关ARN 1例(4.3%)，PCR阴性1例(4.3%)。≥2线VA增益的发生率为0.28/眼年(EY) (95% CI 0.21±0.26)，而严重视力损失的发生率为0.09/眼年(95% CI 0.05±0.08)。RD发生率为0.43例/眼年(0.42±0.02)，9只眼发生RD，平均发生时间为ARN首发后100天。随着时间的推移，患者年龄是唯一与2线或更多VA增益相关的因素，风险比为0.921 (95% CI 0.854-0.993, P = 0.032)。

结论

一般来说，虽然治疗很重要，但对于改善ARN患者的VA和减少RD发展以及视力丧失并不是很有效。然而，治疗可以有效地防止对眼受累。年龄越小，对治疗的反应越好，获得更好VA的机会也越多。

急性视网膜坏死(acute retinal necrosis, ARN)由Urayama等人于1971年首次描述，是一种急性全葡萄膜炎伴视网膜动脉周炎进展为弥漫性坏死性视网膜炎和视网膜脱离(retinal detachment, RD)的综合征[1］．1982年，Culbertson等人用电子显微镜在病变视网膜的各层发现疱疹病毒，证实了病毒因子在该综合征中的作用[2］．

致病病原体包括水痘带状疱疹病毒(VZV)，其次是单纯疱疹病毒(HSV) 1型和HSV-2型，巨细胞病毒(CMV)和Epstein Barr病毒[3.，4，5］．

ARN是一种相对罕见的疾病，正如英国的两个国家研究项目所描述的那样，其年发病率估计约为每百万人口0.5至0.63例新病例[5，6］．

1994年，美国葡萄膜炎学会确定了ARN的临床诊断标准(6)，无需对眼液进行聚合酶链反应(PCR)检测[7］．PCR可用于支持ARN的临床诊断;然而，治疗不应推迟至PCR结果出来为止[8］．

ARN的视力预后通常不佳，48%的受影响眼睛在6个月后Snellen敏锐度为20/200或更低[6］．视力下降最常见的原因是RD, 20%至73%的受影响眼睛会出现RD [4，9］．其他可能危害较小的视力丧失原因包括慢性玻璃炎、视网膜前膜、黄斑缺血、黄斑水肿和视神经病变[10，11，12］．双侧疾病和早期或迟发性对侧眼受累是ARN的重要特征，在未经治疗的病例中发病率明显更高[13，14］．

虽然对ARN没有单一的指导方针，但治疗的主要方法是大剂量全身抗病毒治疗，包括或不包括玻璃体内辅助抗病毒治疗，然后是长期口服预防。该方案阻止疾病在受影响的眼睛的进展，同时防止对眼的累及[8，15，16］．添加玻璃体内抗病毒药物已在多项研究中进行了研究，并显示出前景[17，18］．

预防性激光视网膜固定术是另一种已被广泛研究的辅助治疗方法，但激光的有效性存在很大争议。致密性玻璃炎患者不能进行激光治疗，与较轻且介质较清的病例相比，其病情往往更严重，并发展为RD [9，19，20.］．

尽管早期玻璃体切除术似乎是降低晚期RD发病风险的一个有吸引力的选择，但由于在此背景下的研究之间的基线特征和随访期的差异，以及缺乏明确的方法学，很难得出其积极疗效的结论[21，22，23］．

文献中许多关于ARN诊断和治疗结果的研究都是相对短期的报告;然而，很明显，ARN的并发症，如RD和对侧受累，会在初始疾病发生后很长时间发生。本研究报告了ARN出现后5年的长期解剖和视觉结果。

这项研究是2015年3月至2020年3月在伊朗马什哈德Khatam-Al-Anbia眼科医院进行的5年多的回顾性病例系列研究。马什哈德医学大学伦理委员会(伊朗马什哈德)核准了研究议定书，该议定书也符合《赫尔辛基宣言》的原则。在审查记录之前，还获得了每位患者的知情同意。

所有患者均符合美国葡萄膜炎协会(6)定义的ARN标准，并进行了前房穿刺或玻璃体穿刺进行PCR检测。

人口学和临床信息评估

回顾性回顾所有确诊为ARN入院患者及至少随访6个月的病历资料，收集患者发病时的体征和症状、免疫系统状况、基于玻璃炎分级的疾病严重程度、视网膜受累程度(基于眼底摄影和/或视网膜绘图的受累视网膜象限数量)、治疗策略和辅助治疗细节、临床病程、VA结局，RD的发生，以及人口学特征。

分析记录的纳入标准为:明确的临床和实验室诊断(除3例仅为临床诊断且对抗病毒治疗反应良好的病例外)，自诊断之日起至少随访6个月。排除标准为:既往有眼内炎症、视网膜脱离或黄斑病变病史，随访期间对治疗依从性差(如果在患者档案中有记录)。

使用Holladay[]所描述的技术，将Snellen VA数据转换为最小分辨率角(LogMAR)单位的对数。24］．

对于无法阅读Snellen VA表的患者，根据以下标准分配VA:数手指、2.0 LogMAR VA、手部运动和3.0 LogMAR VA。光知觉和无光知觉也被记录，但不包括在VA计算中。

抗病毒治疗

根据医院批准的治疗方案，所有患者均采用无环鸟苷10 mg/kg全身静脉注射，每日3次，或缬昔鸟苷3 g，口服，分3次，连续7-10天，联合玻璃体腔注射更昔洛韦2.0 mg/0.1 ml。患者每周接受两次玻璃体内注射作为诱导治疗，直到视网膜炎稳定，此时频率下降到每周一次，直到视网膜炎被认为不活跃。有肾功能不全证据的患者调整抗病毒药物剂量。出院后开始维持抗病毒治疗，口服阿昔洛韦800 mg，每天2次，或valacyclovir 1000 mg，每天2次，至少4个月。

皮质类固醇治疗

在这一阶段，在抗病毒治疗开始48-72小时后给予1 mg/kg口服强的松龙，并根据临床反应在出院后平均1个月内逐渐减少。

激光retinopexy

对于视网膜炎面积较大(超过三盘)的患者，如果他们有足够的空间在远离黄斑的相邻健康视网膜上放置2-3行激光光斑，只要安全，无RD，介质足够清晰即可进行激光治疗，则进行激光视网膜切除术。在随访过程中，如果介质清晰度允许，将增加一个屏障激光。

平面部玻璃体切除术

扁平部玻璃体切除术适用于难治性致密玻璃体炎患者，排除视网膜检查，这些患者对全身和玻璃体内抗病毒治疗以及皮质类固醇治疗无反应，也适用于RD患者。在本研究中，早期玻璃体切除术不被批准用于轻度可见介质允许激光视网膜切除术的病例。

统计分析

使用IBM SPSS软件(国际商业机器公司，阿蒙克，纽约州)进行描述性和推断性统计分析。人口学和治疗信息总结为频率。

主要评估结果的发生率以每眼年事件率表示，定义为:

单眼随访时间12个月，考虑随访时间差异。这些主要结果包括2线或更多VA增益，SVL为20/200或更低，以及发生RD。为了确定是否达到结果，要求患者连续两次就诊保持VA增益或损失水平。

采用双尾配对样本t检验比较初始、1个月、3个月、6个月、12个月和最终时间点的VA。

本研究分析了23例患者的23只眼睛。表格1说明了患者的人口统计学和基线临床特征。23例患者中有4例(17.4%)免疫抑制(1例白血病患者，1例肾移植患者，1例胃癌患者，1例乳腺癌患者)，3例既往有疱疹病毒相关疾病(水痘、带状疱疹和HSV角膜炎)史。所有患者(包括巨细胞病毒视网膜炎病例)均无HIV阳性。所有患者表现为单侧受累，18例(78.3%)为右眼受累。在整个随访期间，没有另一只眼睛出现ARN。

收集23例患者21眼(男14例，女7例)前房穿刺或玻璃体穿刺标本，21例患者中有20例(95%)经PCR鉴定为病毒DNA。

所有患者均根据病毒病因和药物可用性给予系统抗病毒治疗，包括阿昔洛韦、valacyclovir、valganciclovir或更昔洛韦。

所有患者均接受更昔洛韦玻璃体内注射。共进行了65次玻璃体内注射，平均每眼注射3次(范围1-6次)。

从症状开始到治疗的平均时间为22.14±30.68天。

肉芽肿性前房反应12眼(52.2%)，非肉芽肿性前房反应11眼(47.8%)。葡萄膜炎的类型(肉芽肿性或非肉芽肿性)对孔源性视网膜脱离(RRD)的发生和最终的VA结局没有显著影响。

视力结果

平均初始va为1.34±0.95 LogMAR (Snellen当量，20/438)。

13只眼(56.5%)初始VA < 20/200, 9只眼(39.1%)初始VA为20/200-20/40,1只眼(4.3%)初始VA为> 20/40。

视网膜炎的分布为2象限9眼(39.1%)，3象限8眼(34.8%)，4象限6眼(26.1%)。

平均最终VA为1.14±1.02 log MAR (Snellen当量，20/276)，平均随访时间为11个月(6-41个月)。

虽然治疗后平均最终VA有所改善，但与初始VA相比并无明显改善(P = 0.078)。

大多数VA改善发生在治疗后的前6个月内(LogMAR 0.75±0.95,Snellen等效20/112)。这种改善没有统计学意义(P = 0.075)。

2线或2线以上VA改善的发生率为0.28例/眼年2)．随访期间，6只眼(26.1%)VA改善2线或以上。

SVL≥20/200的发生率为0.09个事件/眼年。在23只ARN眼睛中，2只(8.7%)在随访期间SVL为20/200或更低。

视网膜脱离的结果

RD发病率为0.43次/眼年。在23只ARN眼睛中，9只(39%)在随访期间发生RD。

RD发生在初次出现ARN后平均100±87天(24-307天)。

与没有RD的眼睛(14只眼)相比，RD的眼睛初始LogMAR VA (P = 0.009)和最终LogMAR VA (P = 0.003)明显更差。

为了解释这些变量随时间的影响，作者进行了Cox比例风险模型分析，以评估这些潜在的影响因素。

结果显示，患者年龄是VA 2线及以上增益的相关因素，其风险比为0.921 (95% CI 0.854-0.993, P = 0.032)，年龄越小的患者视力改善的可能性越大。

其他因素包括初始LogMAR VA、性别、RD、视网膜炎斑块的范围(视网膜炎象限的数量)和玻璃体腔内更昔洛韦注射次数，与VA和SVL 2线或以上的增加无显著相关(P > 0.05)。此外，初始LogMAR VA、性别、视网膜炎斑块范围(视网膜炎象限数量)、玻璃体内更昔洛韦注射次数与RD无显著相关性(P > 0.05)。

9只眼睛中有6只在临床表现开始后不到3个月发生RD，另外3例在4-10个月发生RD。

RD患者的ARN病变分布为2眼2象限(22%)，5眼3象限(56%)，2眼4象限累及(22%)。

RD患者与非RD患者视网膜象限受累数量无显著性差异(P = 0.516)。

与非激光组相比，接受预防性激光治疗的患者后续RD的发生无统计学差异(P = 0.633)。没有RD的眼睛的最终LogMAR VA显著改善(P = 0.04)，而RD的眼睛的改善不显著(P = 0.290)。

PCR结果

PCR检测阳性率为95.2%(20/21)。最常见的病原体是VZV(16眼，69.6%)，其次是CMV(3眼，13%)和HSV(1眼，4.3%)。一例PCR阴性(4.3%)，但临床表现和对治疗的反应证实了诊断。2只眼(8.7%)无结果。

HSV病例数不够分析;因此，将病原体VZV与CMV进行统计学比较。

巨细胞病毒ARN患者比VZV患者年龄大(VZV患者平均年龄为60±4岁，CMV患者平均年龄为50±9岁);但差异无统计学意义(P = 0.101)。

总体而言，25%的VZV患者为女性，而所有的CMV ARN病例为女性(100%)，这些比例具有显著相关性(P = 0.036, Fisher 's Exact Test)。

VZV患者2线及以上VA增益率(0.35个事件/眼年)高于无事件/眼年的CMV患者。但差异无统计学意义(P > 0.05)。

VZV病例RD发生率为0.56个事件/眼年，CMV病例RD发生率为0.20个事件/眼年(P > 0.05)。

VZV患者SVL发生率为0.07次/眼年，CMV患者SVL发生率为0次/眼年(P > 0.05)。

生存曲线说明了CMV和VZV之间的曲线对于2线VA增益、SVL和RD率的发散性(图2)。1，2而且3.分别)。

目前的研究显示，大多数病例(69.6%)有vzv相关的ARN。所有患者(100%)均采用全身和玻璃体内联合抗病毒药物治疗。一些研究已经调查了玻璃体内辅助磷甲酸酯或更昔洛韦的有效性，并在减少严重视力丧失(SVL)和RD方面显示出有希望的结果[17，18］．然而，玻璃体内注射不能防止对眼受累，应始终作为全身治疗的辅助手段[25］．近年来研究发现，玻璃体内抗病毒作为广泛接受的全身抗病毒治疗的辅助手段，可改善ARN患者的视力预后，降低RD或SVL的发生率[9，18，26］．因此，在ARN的治疗模式中，玻璃体内抗病毒治疗的使用有所增加。

尽管有这些治疗，很大一部分ARN患者的视力和解剖结果较差，最终出现RD或SVL。由于有关于玻璃体腔治疗疗效的报道[8，9，18，26，27]，本研究旨在评估和比较研究区域内采用玻璃体内联合全身抗病毒治疗(作为我们三级眼科医院的主要治疗方案)的ARN患者的视力结局和RD发生率。

在目前的研究中，ARN患者经治疗后VA有所改善。VA改善最多发生在初始症状后6个月，但无统计学意义。导致视力不良的一个重要因素是RD的发展，这与先前的研究结果一致，研究报告称，至少有一次RD发作的眼睛只有4%的最佳矫正VA≥20/40。［9，28］

在2021年的一个病例系列中，Hedayatfar等人显示VZV是ARN的主要原因(78%)[29］．他们报告了61.1%的RD发生率接受玻璃体内注射更昔洛韦。与Hedayatfar等人的研究相比，本研究的RD发生率较低(39% vs. 61.1%)，玻璃体内注射率较高(100% vs. 61.1%)，随访时间较短。本研究的一个局限性是随访时间短，可能会影响RD或其他威胁视力的ARN并发症的发生率，如视网膜前膜，慢性囊状黄斑水肿，以及炎症或感染的复发。

在Baltinas等人的一项研究中，尽管有或没有玻璃体内抗病毒治疗的口服或静脉治疗，三分之二的ARN眼睛出现了RD [30.］．

其他几项研究报告了初次诊断后3-6个月内RD的高峰发病期，影响35%至80%的受累眼睛[17，20.，31，32］．在本研究中，RD发生率为39%，大多数RD发生在发病后的前3个月(24-307天)。在Hedayatfar等人的研究中[29]， RD发生率为61.1%，高于本研究，RD发生的中位时间为发病后12周(6 ~ 25周)，与本研究具有可比性。

最近的研究表明，更大程度的视网膜炎与最差的视觉预后相关[9，28，33］．然而，在本研究中，视网膜炎的程度(超过两个象限)与初始和最终VA之间没有显著相关性。这些发现之间的一些差异是由于现有报告的回顾性性质，包括本研究，估计涉及象限的累积数量的方法的多样性，这些方法大多基于观察而不是标准的客观方法，以及玻璃体模糊的等级妨碍了精确估计。

虽然玻璃体内注射有较小的RD风险，但较高浓度的抗病毒药物，直接注射到炎症的主要部位，可以更有效地阻止视网膜坏死的进展。但RD患者与非RD患者玻璃体内注射次数差异无统计学意义(P > 0.05)。在Meghpara等人的一项研究中[9]，发现玻璃体内注射更昔洛韦对大面积视网膜坏死(> 50%视网膜区域)患者VA的改善效果有限。由于大多数病例视网膜受累超过50%，本研究结果可与本报道进行比较。

与SVL相关的另一个主要因素是初始诊断时VA较差[27］．在本研究中，14只眼睛的初始VA高于1.00 LogMAR (Snellen, 20/200)，其中10只眼睛(71%)的VA得到改善或没有改变。9只眼睛的初始VA低于1.00 LogMAR, 6只眼睛(67%)的VA恶化或没有改变。因此，研究结果表明，初始VA较差与视力预后较差有关。

在最后一次就诊时，23只眼睛中有6只(26%)的视力维持在0.30 LogMAR (Snellen, 20/40)或更好，10只眼睛(43%)的视力为1.00 LogMAR (Snellen, 20/200)或更糟。这一结果表明，尽管积极治疗，视觉结果很差，但与其他研究一致[6，28］．

与其他报告相似[31，32]，作者发现VZV是ARN的主要原因(69.6%)。此外，17.3%的病例有远程疱疹病毒感染史，这一比例低于其他报道[3.，5，32］．

病毒类型是另一个可能具有预后重要性的因素。先前的研究表明，VZV视网膜炎发生在老年患者中，与HSV视网膜炎相比，VZV视网膜炎与更高的SVL率相关[26，34］．但VZV组患者的平均年龄(50±9岁)低于CMV组(60±4岁)。

在本研究中，vzv相关ARN发生SVL和RD的风险(分别为50%和6.3%)高于非vzv相关ARN(分别为25%和0%)(P = 0.80和P = 0.375)，虽然在统计学上不显著，但这与先前的研究结果一致[26，34］．未达到统计学显著水平的原因可能是非vzv组的样本量较小。

在本研究中，早期治疗(症状出现后小于14天)和晚期治疗(症状出现后大于14天)患者的SVL和RD发生率差异无统计学意义(P = 0.545和P = 0.510)。在Khochtali等人的一项研究中，治疗延迟超过4周与较差的视力结果相关，但与RD的发生无关[35］．

全身抗病毒治疗是治疗ARN的主要手段。口服valaciclovir的不同剂量为每剂1000 - 2000 mg，每日三次，以达到与静脉注射阿昔洛韦类似的足够的玻璃体浓度。口服valacyclovir在治疗视网膜炎、降低RD风险和改善视觉预后方面的疗效与静脉注射阿昔洛韦相当[15，36］．

根据不同研究的结果，口服valaciclovir或静脉阿昔洛韦治疗的ARN患者的视觉结果、SVL和RD发展具有可比性，且无统计学意义[30.，36］．

使用valaciclovir和阿昔洛韦治疗的患者存在急性肾损伤的风险，因此在慢性肾病中应考虑实验室监测和剂量调整[37］．

该系列中CMV的高阳性率强调了PCR在ARN诊断和治疗中的重要性。因为CMV视网膜炎通常对阿昔洛韦或缬昔洛韦无反应，需要更昔洛韦或缬更昔洛韦治疗。

与其他研究相比，本研究的另一个有趣结果是HSV-1和HSV-2阳性的罕见性[27，34］．

23例患者中有8例(35%)可能有亚临床免疫功能障碍，包括糖尿病、肾移植、恶性肿瘤和化疗。这些患者的疾病严重程度以及临床病程与其他健康患者之间没有显著差异。

为了精确比较不同类型的病毒，建议进一步进行多中心研究，采用前瞻性设计，样本量更大，随访时间更长。

本研究结果与既往研究结果一致，尽管采用全身和玻璃体内抗病毒联合治疗，ARN仍然预后较差，视力下降约39.1%，达到1.00 LogMAR (Snellen, 20/200)或更糟。［31，32］．

我们在所有患者中都使用口服皮质类固醇作为辅助治疗。尽管关于其在最终视力(VA)中的积极作用的结果相互矛盾，皮质类固醇在许多中心被用作辅助治疗[20.，38，39］．

有人建议使用抗凝血剂，如阿司匹林;然而，没有足够的证据证明它们的有效性。

本研究的结果与先前关于RD发生与SVL之间关系的研究结果不一致，也与玻璃体内抗病毒药物对最终视觉结果的积极作用不一致。然而，这些发现可以证实RD眼睛的VA结果较差，而年轻患者的VA改善更多。

虽然本研究的结果显示了玻璃体内抗病毒联合治疗的有效性，但该治疗的多个方面没有进行评估，如免疫功能低下患者的最佳治疗时间，长期预防性治疗的要求，皮质类固醇治疗在视觉结果中的作用，这些都值得进一步研究。

这项研究最重要的局限性包括其回顾性性质和样本量小。此外，没有评估手术的类型和时间。

总之，无论早期治疗和玻璃体内注射抗病毒药物，ARN的总体结果普遍令人失望。该研究结果证实了先前的研究结果，即尽管早期诊断和治疗，大多数ARN患者仍以SVL结束。

不适用。

攻击:

急性视网膜坏死

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

弗吉尼亚州:

视敏度

理查德·道金斯:

视网膜脱离

带状疱疹:

水痘带状疱疹病毒

巨细胞病毒:

巨细胞病毒

HSV:

疱疹病毒

SVL:

严重视力丧失

LogMAR:

最小分辨率角度的对数

RRD:

孔源性视网膜脱离

作者感谢Majid Abrishami博士、Nasser Shoeibi博士和Mojtaba Abrishami博士提供了宝贵的咨询意见，并与作者分享了他们的病例。

作者宣称这项研究没有资金来源。

作者及隶属关系

1. 伊朗马什哈德医学大学眼科研究中心

   Alireza Mojarrad, Arash Omidtabrizi, Mohammadreza Ansari Astaneh, Elham Bakhtiari, Mohadeseh Hassani和Seyedeh Maryam Hosseini

2. 伊朗马什哈德医学科学大学视网膜研究中心

   Elham Shiezadeh

3. Khatam Al Anbia眼科医院，伊朗马什哈德Ghareni大道Abutalib十字路口

   Seyedeh Maryam侯赛尼

贡献

SMH对概念、研究设计、数据解释和草案修订做出了贡献。AM在数据采集、数据解释和论文起草方面做出了贡献。AO参与了数据的获取、数据的解释、论文的起草和修改。MA-A对数据的解释和手稿的修改做出了贡献。ES对数据收集和分析做出了贡献。EB对论文的数据分析、解读和修订都有贡献。MH为数据的获取和手稿的起草做出了贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Seyedeh Maryam侯赛尼．

伦理批准并同意参与

马什哈德医学大学伦理委员会(伊朗马什哈德)核准了研究议定书，该议定书也符合《赫尔辛基宣言》的原则。在检查记录之前，我们获得了每位患者的知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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