玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗糖尿病黄斑水肿患者眼中央凹无血管区变化的光学相干断层血管造影分析

背景

应用光学相干层析血管造影(OCTA)分析应用玻璃体腔内抗vegf治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)患者眼浅部(SCP)和深部(DCP)毛细血管丛的中心凹无血管带(FAZ)面积、周长和圆度的变化。

方法

这项前瞻性观察性研究包括32例接受玻璃体内抗vegf治疗的DME患者的56只眼睛。在基线及随访1、3和6个月时获得OCTA图像。结果指标包括FAZ面积、周长和SCP和DCP的圆度，以及中心子野厚度(CST)和最佳矫正视力(BCVA)。

结果

观察期间接受抗vegf玻璃体内注射的平均次数为4.60±0.82次(范围:3-6次)。FAZ面积、周长和圆度在SCP (p = 0.772, p = 0.405, p = 0.157)和DCP (p = 0.620, p = 0.769, p = 0.481)的所有观测点上均无统计学变化。尽管FAZ参数没有变化，但观察期间CST仍有统计学意义上的下降(p < 0.001)， BCVA有统计学意义上的增加(p = 0.004)。

结论

在DME眼玻璃体内抗vegf治疗的前6个月里，OCTA测量的FAZ面积、周长和SCP和DCP的圆度保持稳定。虽然FAZ没有明显变化，但玻璃体内抗vegf治疗仍然导致CST降低和BCVA改善。

糖尿病视网膜病变是糖尿病的主要微血管并发症，也是世界上可预防失明的主要原因之一[1，2］．慢性高血糖导致血流改变、缺血、血管内皮生长因子(VEGF)表达增加、产生氧自由基、内皮细胞和周细胞功能障碍以及炎症，进而导致糖尿病视力下降的两大原因-糖尿病性黄斑缺血(DMI)和糖尿病性黄斑水肿(DME) [1，2，3.］．

虽然在二甲醚的诊断和治疗方面已经取得了重大进展，特别是随着光学相干断层扫描(OCT)的广泛使用，但在二甲醚的诊断和治疗方面却没有取得同样的进展。DMI临床定义为中央凹无血管带(FAZ)的扩大和毛细血管无灌注的滑状区[4］．虽然二甲醚是众所周知的中枢视力丧失的原因，但研究表明，约41%的患者有DMI的证据，中度至重度黄斑缺血患者的视觉功能受到影响[4］．此外，有证据表明，在DME玻璃体腔抗vegf治疗过程中，基线DMI患者更早发展为新生血管型糖尿病视网膜病变[5］．因此，在DME抗vegf治疗开始时评估基线DMI对于评估视功能反应和视网膜病变进展具有临床意义。

OCT血管造影(OCTA)是一种新颖的非侵入性诊断方式，允许视网膜血管和微结构的可视化。OCTA图像是通过连续OCT b扫描检测视网膜血管内红细胞反射率的差异而产生的。对图像进行分析，然后重建以创建深度分辨和高分辨率的体积血管造影[6］．OCTA可以显示和量化浅血管丛和深血管丛，可视化毛细血管灌注受损和新生血管，并提供faz的尺寸信息——所有这些都无需静脉注射荧光素染料[7］．

本研究的主要目的是分析采用OCTA玻璃体腔抗vegf治疗DME的眼的FAZ区域、周长和SCP和DCP的圆形变化。此外，确定这些变化与OCT上中央亚场厚度(CST)变化和最佳矫正视力(BCVA)的关系。

研究人群

这是在菲律宾马卡蒂的亚洲眼科研究所进行的一项单中心、前瞻性、观察性队列研究。圣卡布里尼医学中心/亚洲眼科研究所的机构审查委员会批准了这项研究，受试者从该机构的视网膜服务中招募。所有受试者均提供书面知情同意书。这项研究是在《赫尔辛基宣言》的原则下完成的。

纳入标准包括由视网膜专家诊断为DME并计划接受玻璃体腔内抗vegf注射的标准3mm光谱域OCT的眼睛。排除标准包括存在其他视网膜疾病，如年龄相关性黄斑变性和视网膜血管疾病，存在介质不透明，妨碍对视网膜进行充分评估和/或在OCT上产生较差的图像质量，以及无法完成玻璃体内抗vegf的规定疗程。

扫描协议

OCTA由Carl Zeiss Meditec公司进行。Cirrus 5000通过AngioPlex模块，软件版本11.0.0.29946 (Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA, USA)，由训练有素的眼科技术人员成像。进行标准黄斑立方OCT扫描和OCT血管造影扫描，扫描区域为3 × 3 mm切片。

OCTA图像根据软件算法分割为浅毛细丛(SCP)和深毛细丛(DCP)。在有细分误差的情况下由于改变视网膜轮廓在测距装置,自动手动分割线路调整到符合以下标准:内部之间的SCP计算限制膜和一行15μm深的外边界内网状层,而线之间的DCP计算抵消15μm深内网状层和一条线抵消70μm深的外边界外网状层。每次就诊时，血管plex软件自动划定FAZ。FAZ被定义为围绕中央凹的区域，在OCTA上没有看到清晰和划界的血管(图。1)．然后使用本地软件算法自动计算以下参数:FAZ面积，FAZ周长和FAZ圆度在SCP和DCP中。有明显图像失真或存在伪影妨碍血管成形软件测量FAZ的眼睛被排除在外。BCVA和CST也得到。患者分别在基线、1个月、3个月和6个月随访时接受OCT和OCTA成像(图2)。2)．

统计分析

使用IBM进行统计分析^®SPSS^®统计(版本28;SPSS, Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。采用配对t检验和方差分析(ANOVA)对连续观测点参数间进行定量数据分析。p值小于0.05被认为是显著的。

基线特征

本研究共纳入32例患者56只眼睛，其中男性18只，女性14只，平均年龄54.07±7.56岁。平均注射次数为4.60±0.82(范围3-6)。注射抗vegf药物44只眼为贝伐单抗，2只眼为雷比单抗，2只眼为aflibercept, 8只眼为aflibercept和贝伐单抗混合。大多数眼睛DR的临床阶段为严重的非增生性DR，基线特征见表1．

FAZ面积、周长和圆度的变化

表格2显示了基线和玻璃体内抗vegf治疗后1、3、6个月时SCP和DCP的FAZ参数，以及CST和BCVA。在玻璃体内抗vegf治疗的第1、3个月，SCP的平均FAZ面积有轻微增加的趋势。第6个月时，平均面积从基线0.46±0.29 mm下降²至0.44±0.17毫米²(p = 0.502)。DCP的平均面积在第1、3个月略有增加，第6个月逐渐减少。然而，在SCP和DCP中FAZ区域的这些变化均无统计学意义(p= 0.772，p= 0.620)。

SCP的平均FAZ周长在第1月和第3月呈增加趋势，第6月略有下降(但与基线相比仍有所增加)。在SCP中FAZ周界的这种变化趋势在DCP中得到了响应。然而，在SCP和DCP中FAZ周长的变化同样没有统计学意义(p= 0.405和p= 0.769)。

从基线到第6个月，平均FAZ的圆度呈上升趋势，FAZ的圆形趋于完美。这一趋势没有反映在DCP中，其结果显示从基线到第6个月呈下降趋势。然而，在SCP和DCP中FAZ圆度的变化再次没有统计学意义(p= 0.157和p= 0.481)。

测点的平均FAZ面积、周长和圆度变化趋势如图所示。3.．

CST和BCVA改变的相关性

我们的研究还确定了FAZ面积、周长和圆度的变化与CST和BCVA变化的关系。各测点平均CST均有显著下降趋势(p< 0.001)，从基线的367.00±121.81µm下降到第6个月的292.17±58.83µm。平均BCVA在所有测点上均有统计学意义上的增加趋势(p = 0.004)，从基线的60.40±19.85个ETDRS字母增加到6个月的72.94±14.92个ETDRS字母。因此，虽然测量的FAZ参数没有显著变化，但在玻璃体内注射抗vegf的过程中，这些眼睛的平均CST和BCVA都有显著变化。

我们的研究表明，在DME眼玻璃体内抗vegf治疗后的前6个月，OCTA显示的SCP和DCP中FAZ的面积、周长和圆度在统计学上保持不变。虽然过去有研究记录了玻璃体内注射抗vegf后FAZ区域的变化，但据我们所知，这是第一个记录了OCTA计算的FAZ周长和圆度变化的研究。用于可视化FAZ的各种技术包括静脉荧光素血管造影(FA)， OCTA，以及最近的视网膜功能成像仪技术[8，9，10］．随着OCTA在临床实践中的应用越来越广泛，确定各种OCTA软件计算出的各种参数的临床价值变得重要起来。

我们的研究结果与以往的研究一致，即玻璃体内抗vegf治疗后FAZ区域在统计学上保持不变[11，12，13，14］．导致FAZ变化的几个因素包括DR严重程度的恶化、衰老和吸烟[8，15］．据报道，注射抗vegf后DR患者FAZ面积增加[8，16］．Feucht等报道，NPDR和BRVO继发黄斑水肿患者在玻璃体内注射1.25 mg贝伐单抗后约6 ~ 8周FAZ增大。然而，这种效果可能是短暂的，几周内就会消失，只有在注射后早期检查视网膜时才会发现[17］．另一方面，Gill等人注意到，在观察眼和二甲醚治疗眼中，使用OCTA测量的FAZ面积随着时间的推移而减小[18］．因此，虽然有一些研究报道了玻璃体内抗vegf治疗后FAZ区域渐进性增加，但这一发现在其他研究中未得到证实[14］．

我们的研究还表明，玻璃体内抗vegf治疗后，FAZ周长随FAZ面积的趋势变化，在统计学上也保持不变。考虑到圆的面积和周长公式的数学关系，这一发现并不令人惊讶，大致是FAZ的形状[6］．FAZ的圆度在玻璃体内抗vegf的整个过程中也没有显示出统计学上的显著变化，尽管SCP呈增加趋势(接近更完美的圆形)，而DCP呈下降趋势(接近更多边形的圆形)。先前的研究记录了圆度比在糖尿病视网膜病变中的应用，强调了它在监测疾病进展和检测治疗反应方面的前景，显示了DR临床严重程度增加的统计学显著变化[19］．虽然我们的研究结果证明了相反的情况，但我们的小样本量或有限的观察周期可能解释了不显著的发现。

测量FAZ的各项参数可用于DMI的临床评估和诊断。二甲醚对FAZ的影响及其与抗vegf和黄斑厚度的相互作用使这些眼睛的分析更加困难。二甲醚致眼睛解剖性肿胀是通过离心推动毛细血管扩大FAZ的一个因素[20.］．使用抗vegf药物理论上对DMI患者有益，但到目前为止，文献报道了负面结果[21，22］．黄斑局部缺血对视觉结果的影响尚不清楚。Channa等人报道，无论是否存在残留黄斑水肿，严重黄斑缺血与视力不良预后之间均无显著相关性[13］．Bates等人报道，抗vegf治疗减少黄斑水肿可使FAZ向心移动，与改善视网膜结构和黄斑循环相关[9］．另一方面，Douvali等人报道黄斑缺血可能对DME患者玻璃体内抗vegf治疗后的功能结果产生负面影响，但对解剖结果没有影响[14］．因此，我们的研究结果以及以往研究的结果强调了目前DMI治疗方案的缺乏。

我们的研究还表明，虽然OCTA测量的FAZ参数没有显著变化，但玻璃体内抗vegf治疗仍然与CST降低和BCVA增加有关。众所周知，二甲醚对玻璃体内抗vegf治疗有反应，治疗已被证明可提高视力[23］．因此，虽然玻璃体内抗vegf治疗对FAZ和DMI没有明显影响，但通过DME治疗仍然可以改善视力。

我们的研究有几个局限性。该研究有少量患有不同阶段dr的眼睛。该研究的观察期有限，只有6个月，其中包括非常短的随访，可能不足以证明FAZ的变化。观察性研究没有确定其他变量的影响，如抗vegf注射次数、糖尿病控制水平、DR的临床严重程度和全视网膜光凝对FAZ参数的影响。由于样本量小，不同抗vegf药物(贝伐单抗、雷比单抗和aflibercept)的疗效之间没有统计学意义上的比较。最后，其他OCT生物标志物如视网膜内层的紊乱(drill)、囊样改变和视网膜层的高反射元件的影响没有被评估。

我们的研究表明，在DME眼玻璃体内抗vegf治疗的前6个月里，用OCTA测量的SCP和DCP的FAZ面积、周长和圆度保持稳定。虽然FAZ没有明显变化，但玻璃体内抗vegf治疗仍然导致CST降低和BCVA改善。未来可能需要更大样本量和更长随访期的研究来证实我们的发现。此外，为了控制其他混杂变量的影响，可能需要进行随机对照试验。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

BCVA:

矫正视力最佳

中科:

中心亚场厚度

各区总监:

深毛细丛

测距装置:

糖尿病性黄斑水肿

DMI:

糖尿病性黄斑缺血

ETDRS:

糖尿病视网膜病变早期治疗研究

《法兰克福汇报》:

中心凹无血管带

10月:

光学相干层析成像

八面体:

光学相干层析血管造影

SCP:

浅毛细丛

VEGF:

血管内皮生长因子

一个也没有。

这项研究没有获得资助。

作者及隶属关系

1. 菲律宾马卡蒂亚洲眼科研究所

   Albert John Bromeo, Patricia Grulla-Quilendrino, Ruth Camille Antolin, Emil Joshua John Salcedo, Cheryl A. Arcinue, Ralph Anthony De Jesus和Amadeo Veloso Jr。

2. 菲律宾总医院眼科和视觉科学科，菲律宾马尼拉大学，菲律宾

   谢丽尔·a·阿尔辛纽

贡献

AJB和PGQ对工作的概念或设计做出了实质性的贡献。AJB负责为工作获取、分析或解释数据。RCA、EJJS、CAA、RAD和AV对重要的智力内容做出了批判性的修改。AJB起草了手稿。所有作者最终批准了即将出版的版本，并同意对工作的各个方面负责，以确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到阿尔伯特·约翰·布罗梅奥．

伦理批准并同意参与

圣卡布里尼医疗中心/亚洲眼科研究所的机构审查委员会批准了这项研究。所有受试者均提供书面知情同意书。这项研究是在《赫尔辛基宣言》的原则下完成的。

发表同意书

所有参与者提供书面知情同意书。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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