brolucizumab与aflibercept在新生血管性年龄相关性黄斑变性患者中的疗效和安全性:一项印度患者的随机试验

背景

目前治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的标准方法包括玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药物。本研究的目的是比较两种抗vegf药物(brolucizumab和aflibercept)在treatment-naïve nAMD印度患者48周内的有效性和安全性。

方法

2021年3月至2022年2月期间进行了一项前瞻性、随机、单中心、单盲、双臂比较研究。114例患者中，56例接受玻璃体内注射brolucizumab (6 mg/50 μ L)， 58例接受aflibercept (2 mg/50 μ L)。患者在4周间隔内接受这两种药物的03次初始加载剂量，然后分别给予个体化治疗亲(PRN)方案的基础上，活动性黄斑新生血管的迹象。测量的功能和解剖结果包括最佳校正视力(BCVA, logMAR)、黄斑中心厚度(CMT，µm)、视网膜内积液、视网膜下积液或视网膜下超反射物质的平均变化。此外，还评估了加载剂量后所需的平均额外注射次数、无注射间隔和两种药物的安全性。

结果

在BCVA的平均变化(−0.13±0.21 logMAR vs.−0.10±0.15 logMAR)和CMT的降低(−112.59±81.23µm vs.−86.38±71.82µm)方面，Brolucizumab并不逊于aflibercept。两组间出现IRF和SHRM的眼睛百分比相当，而在负荷剂量后，使用brolucizumab治疗的眼睛出现SRF的比例低于aflibercept。从第12周到第48周，布罗珠单抗的注射次数(1.8±1.1 vs. 3.8±1.5)显著减少(p < 0.0001)，观察到了这些有益效果。此外，与aflibercept相比，brolucizumab在加载剂量后不注射的概率显著更高，表明无注射间隔时间延长。两组的平均眼部副作用相当。Brolucizumab组发生一例需要口服类固醇治疗的严重玻璃炎不良事件，而Aflibercept组未发生此类事件。

结论

本研究结果表明，在治疗naïve nAMD印度患者时，brolucizumab PRN方案与aflibercept PRN方案具有非劣效性，同时实现了更长的注射间隔。

试验注册印度临床试验注册(CTRI/ 201/06/034415)。2021年3月3日注册http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=54328&EncHid=&userName=

新生血管性老年性黄斑变性(nAMD)是一种慢性退行性眼部疾病，影响视网膜黄斑区，导致视力逐渐丧失。本病与脉络膜上异常血管生长有关，而脉络膜新生血管在通常无血管的视网膜区域生长，从而导致脉络膜新生血管(CNV)，亦称黄斑新生血管(MNV) [1］．该病是全球第三大致盲原因(8.7%)。随着老龄化人口的增加，预计到2040年全球将有2.88亿人受到影响。2］．AMD在西方国家(主要是欧洲地区)的患病率相对高于印度。但由于人口基数庞大，它增加了一个重要的视觉问题[3.，4］．印度缺乏晚期nAMD的流行数据。很少有人口研究报告它在0.11到1.2%之间[5，6，7］．如果不及时治疗，老年晚期AMD与不良预后相关[8］．

抗血管内皮生长因子(抗vegf)疗法已被证明是过去15年nAMD治疗的一个里程碑[9］．从那时起，几种抗vegf药物已被临床用于治疗AMD。传统的抗vegf药物有贝伐单抗、雷尼珠单抗、Aflibercept和Brolucizumab，其中Brolucizumab是最新加入的[10］．目前，治疗nAMD的一线药物为雷比单抗和阿伐西普。此外，FDA批准ranibizumab的给药间隔为4周，而aflibercept在3次加载剂量后的8周用于管理nAMD [9］．然而，这些药物虽然有效，但存在依从性差、频繁注射剂量、经济负担等局限性。因此，延长给药间隔的长效抗vegf药物可能有助于提高疗效和依从性[9，11］．

Brolucizumab是一种人源化的抗VEGF-A单链抗体片段，于2019年被美国食品和药物协会(USFDA)批准用于治疗nAMD [10，12，13］．评估brolucizumab (6 mg, q12w)、HAWK和HARRIER临床试验的3期临床试验显示，aflibercept固定q8w治疗的最佳矫正视力(BCVA)收益相当。此外，相当数量的患者维持了12周的给药间隔，不良事件情况没有任何实质性的增加[14］．因此，它为增加nAMD患者住院时间提供了很有希望的可能性。然而，HAWK和HARRIER试验的大多数患者都在印度以外。由于AMD的负担和治疗可能存在区域和遗传差异[4，15]，研究表明其在印度人群中的有效性和安全性是必要的。

因此，本研究的目的是评估与aflibercept相比，brolucizumab在印度人群中的疗效、注射间隔时间和安全性。

研究设计

本研究是一项前瞻性、随机、单中心、单盲、两组比较研究，评估了brolucizumab与aflibercept在treatment-naïve nAMD患者中的疗效(印度临床试验注册号CTRI/ 201/06/034415)。德里坎特陆军医院研究和转诊当地机构伦理委员会批准了该方案(批准号135/2020，日期为2020年12月7日)。审判是按照《赫尔辛基宣言》的原则进行的。在研究招募之前，所有参与者都获得了书面知情同意。这项研究是在印度新德里的一家三级护理中心德里坎特陆军医院研究和转诊进行的。

研究参与者

我们在2020年12月至2021年2月期间连续招募了因nAMD而未经治疗的活动性CNV患者，这些患者之前没有接受过任何批准的nAMD治疗。评估他们的纳入和排除标准(表1)．筛查时，所有患者都进行了详细的视力评估，测量BCVA，并进行了完整的眼科检查，包括裂隙灯检查、眼压测量和眼底扩张检查。此外，所有患者都进行了光学相干断层扫描(OCT)成像(Cirrus 5000, Carl Zeiss Meditec, Germany)，以确认MNV、SRF和IRF的存在。此外，MNV活跃的患者接受眼底荧光素血管造影(FFA)和吲哚青绿血管造影(ICGA) (FF-450, Carl Zeiss Meditec，德国)。整个临床评价及多模态影像判读均由我院两名经验丰富的玻璃体视网膜外科医生完成。在基线随访时收集所有人口学变量。

随机化和治疗

nAMD患者的眼睛按1:1随机分组，第1组为溴lucizumab组(6 mg/50 μ L, Pagenax, Novartis India Ltd，孟买，印度)或第2组为aflibercept组(2 mg/50 μ L, Eylea，拜耳，印度)。介入治疗是在无菌条件下的表面麻醉下，在受影响的眼睛玻璃体内注射这两种药物。治疗方案包括初始负荷，即3个负荷剂量，然后个体化亲(打印)方案。此外，根据每位患者OCT和BCVA评估的活动性CNV体征提供治疗。

在第0周(基线)、第4周和第8周，通过给予负荷剂量(brolucizumab和aflibercept)开始介入PRN治疗。在这些4周剂量后，所有患者每4周(12-48周)接受一次由蒙面调查员进行的疾病活动评估检查。所有患者在每次就诊时均进行BCVA测量、临床眼科检查和黄斑OCT评估。每次就诊时，符合再治疗标准的患者(表2)分别给予相同剂量的额外注射;1组接受溴珠单抗6.0 mg IVT治疗，2组接受aflibercept 2.0 mg。病人对所提供的治疗一无所知。此外，蒙面研究人员根据玻璃体视网膜外科医生提供的BCVA和OCT黄斑解释，决定在每次就诊时重新注射。然后由一个阅读小组对结果进行分析，该小组对患者所接受的治疗不知情。

结果测量

主要疗效参数为第12周和48周时BCVA和中央黄斑厚度(CMT)的变化。在筛查时和之后每4周对双眼进行BCVA测量，使用logMAR(最小分辨率角度的对数)图表(I chart HD, Appasamy Associates，钦奈，印度)。它是由一组认证的验光师进行的，并在logMAR中报告到小数的第二个单位。筛查时使用Cirrus 5000 HD OCT测量双眼CMT，此后每4周测量一次。跟踪功能用于在所有访问中通过同一中心点测量最大读数。CMT评估由两名玻璃体视网膜外科医生进行，以确保结果的准确性。次要疗效参数包括每次就诊时观察研究眼中是否存在IRF、SRF或视网膜下超反射物质(SHRM)。此外，还评估了两种药物所需的平均注射次数和平均无注射间隔。在整个研究期间，每次访问都使用相同的OCT成像系统以保持一致性。

此外，安全性评估包括测量整个治疗期间的眼部不良事件(AE)。AE得分为0(无不良事件),1(结膜下出血和疼痛不需要口服镇痛药),2(前房(AC)细胞和耀斑小于或等于两个没有circumciliary堵塞,或眼部疼痛需要口服镇痛药),3 (AC细胞和耀斑超过两个,circumciliary拥堵,vitritis 1级,和病人不需要口服类固醇管理)和4 (AC眼前房积脓,粘连形成,vitritis超过2级,视神经盘水肿充血,视网膜血管鞘/视网膜出血(除了已经存在的CNV)。

终点和统计分析

研究终点包括基线至12周和基线至48周的BCVA变化、基线至48周的CMT绝对值和平均降低、48周前IRF、SRF和SHRM的状态、所需平均注射次数、平均免注射间隔和任何眼部AE的发生率。

两组的样本量计算考虑了80%的幂值和0.05(5%)的显著性水平，疾病患病率为1.47%，之前研究中brolucizumab组的平均变化为5.9个字母，aflibercept组为5.3个字母，两组的标准差(SD)为14.79，边际值为9个字母，减损为10%。

使用R软件(4.1.2版本)进行统计分析。使用每个治疗组的受试者数量，数值变量被描述性地概括为平均值、中位数、标准差、最小值和最大值。分类变量用计数和百分比进行总结。BCVA采用Snellen图表测量，并转换为十进制单位的logMAR值。在适当的情况下，类别变量的组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验。而数值变量则采用成对比较的方法t-test和two-samplet-test分别用于组内和组间比较。采用Kaplan-Meier方法对无注射时间进行生存分析。48周时未注射任何药物的受试者被审查。log-rank检验用于比较两个治疗组之间的总体无注射时间。四分位范围也提供了无注射持续时间。p值< 0.05为有统计学意义。

研究参与者

在研究期间(2021年3月至2022年2月)，共有155名患者接受了资格评估，其中120名患者符合条件。这些患者被纳入并随机接受brolucizumab或aflibercept治疗。(每组60眼，图;1)．在随机接受治疗的120例患者中，06例患者失去随访(brolucizumab组04例，aflibercept组02例)。因此，最终的分析人群包括56例brolucizumab组患者和58例aflibercept组患者。

两组患者的人口学特征和基线特征平衡，如表所示3.．brolucizumab组和aflibercept组的基线BCVA分别为0.84±0.32和0.87±0.27。两组的绝对CMT值平衡(brolucizumab组为355.0±89.7,aflibercept组为365.5±55.8)。基线时，brolucizumab组和aflibercept组患者的IRF分别为82.1%和75.9%，SRF分别为82.1%和82.8%，而SHRM分别为42.9%和53.4%。

效果参数

brolucizumab组和aflibercept组分别从基线到第12周和从基线到48周观察到显著的平均BCVA变化。从基线到48周，brolucizumab组logMAR BCVA的平均变化为−0.13±0.21,aflibercept组为−0.10±0.15，两组之间的差异为0.03[80%置信区间(CI)，−0.04至0.10]。第12周，brolucizumab组和aflibercept组的logMAR BCVA较基线的平均变化为−0.18±0.2和−0.17±0.15。两组患者在第12周(p = 0.81)和48周(p = 0.37)时logMAR BCVA的平均变化均不显著。此外，这些结果表明，brolucizumab (p < 0.0001)和aflibercept (p < 0.0001)的BCVA视力显著提高。数字2A描述了从基线(第0周)到第48周BCVA的平均logMAR估计值。这些结果表明，brolucizumab在第12周和48周的疗效与aflibercept相似，BCVA无统计学差异。

图中显示了从基线(第0周)到第48周CMT的平均估计值。2B.从0周到48周，brolucizumab和aflibercept的平均CMT变化的主要终点分别为−112.59±81.23µm和−86.38±71.82µm，差异为−26.21 (80% CI，−2.89至55.31)。在第12周时，观察到的相同值分别为−97.34±84.13µm和−84.34±71.51µm。在第12周和第48周，两组之间没有显著差异，这表明brolucizumab与aflibercept相比具有非劣效性。此外，两组患者的CMT从基线到48周均有显著降低(p < 0.0001)。这些结果在图。2B显示brolucizumab在第12周和48周的疗效与aflibercept相似，CMT无统计学差异。

数字3.描述了在整个研究期间，使用brolucizumab和aflibercept治疗的眼睛中是否存在IRF、SRF和SHRM的分析。brolucizumab组和aflibercept组的IRF在第12周时分别为41.1%和34.5% (p = 0.59)，在第48周时分别为50.0%和67.3% (p = 0.10)，表明brolucizumab的非劣效性(图1)。3.A)。此外，在第12周，brolucizumab组和aflibercept组眼睛发生SRF的百分比分别为16.1%和41.4% (p = 0.006)，在第48周分别为9.3%和38.2% (p = 0.0009)，表明brolucizumab与aflibercept组相比具有显著的有益作用(图。3.B)。此外，在第12周，使用布罗珠单抗和阿伐西普治疗的患者中分别有46.4%和39.7% (p = 0.59)观察到SHRM，在第48周分别为64.8%和69.1% (p = 0.79)(图。3.C)，这表明两组之间没有显著差异。

此外，brolucizumab组在3个加载剂量后的第12周至第48周所需的平均注射次数为1.8±1.1次，与aflibercept组(3.8±1.5次)相比显著减少(p < 0.0001)。计算两种处理的免注射时间。进行生存分析，比较两种治疗方案(brolucizumab和aflibercept)不注射的概率。brolucizumab不注射的中位概率为2.9(2.9,5.7)周，而aflibercept为1.4(1.4,1.9)周。不注射概率的Kaplan-Meier曲线在两组之间有显著差异(p < 0.01)。4)，表明brolucizumab成功实现了较长的给药间隔。表格4根据第12周到第48周所需的额外注射，显示了患者的分布。

两臂接受前三次负荷剂量后的注射间隔已列在表中5．第8周后，Brolucizumab组注射次数为94次，而Aflibercept组为180次。Brolucizumab组间隔4周、8周、12周、16周和18周注射的比例分别为17%、7.5%、19.2%、24.5%和13.8%，而Aflibercept组间隔4周、8周、12周、16周和18周注射的比例为43.9%、21.7%、20.6%、7.2%和5%。Brolucizumab组有5例患者在第8周后不再接受注射，而Aflibercept组有1例患者。

从基线(brolucizumab组62.5%，aflibercept组58.6%)到第48周，声发射频率分别为7.4%和30.9%(图2)。5)．总的来说，brolucizumab耐受性良好，眼AE有限。此外，在第16周(p < 0.0001)、第20周(p = 0.016)和第48周(p = 0.003)时，溴珠单抗组的声发射频率明显低于阿伐西普组。5)．表格6表示各组在每次来访时观察到的每次注射声发射的总平均分。第48周，brolucizumab组每次注射的平均副作用评分(0.07±0.26)明显低于aflibercept组(0.31±0.47)(表2)6)．最常见的AE为结膜下出血。其他观察到的眼部声发射包括AC细胞和耀斑、包膜充血和一例严重的玻璃炎。在研究过程中，除了先前存在MNV外，AC中没有出现低视液、粘连形成、视盘水肿/充血、视网膜血管鞘或视网膜出血。所有治疗组均未发现死亡病例。此外，两组患者均未因不良事件而停止治疗。

Brolucizumab组仅有1例患者出现严重玻璃炎需要口服类固醇治疗，而Aflibercept组未出现严重玻璃炎。该患者此前曾在0、4、8、16和28周接受05次Brolucizumab治疗，在第40周第6次Brolucizumab治疗后发生玻璃炎。患者在两周内对治疗有反应，BCVA从第40周(注射前)的0.98改善到第48周的0.88。整个研究期间的不良事件评分在表中突出显示7．尽管Aflibercept组的不良事件数量更多，但这主要是由于与Brolucizumab组(94次注射)相比，Aflibercept在第8周后注射的次数(180次注射)更多。Brolucizumab组严重不良事件(评分3 & 4)较多。然而，值得一提的是，评分为3 ae的患者仅对外用药物有反应，并在研究期间继续接受Brolucizumab的进一步治疗。

HAWK和HARRIER 3期临床试验显示，brolucizumab相对于aflibercept具有非劣势性，在48-96周的研究期内，超过50%的nAMD患者在q12w给药间隔内保持BCVA增益[14，15］．此外，brolucizumab已在多项研究中显示出提高视力的有效性[13，14，15，16，17，18，19，20.］．然而，nAMD的治疗在不同疾病阶段的患者中可能有不同的反应[21]以及不同种族和基因组成的患者的治疗方法可能有所不同[4，22，23］．因此，必须收集来自不同地理位置和种族的不同人群的brolucizumab疗效数据。不幸的是，HAWK和HARRIER研究中的患者人群不包括印度患者。因此，我们的研究旨在评估brolucizumab与aflibercept在印度人群中的疗效和非劣效性。

我们的研究表明，在大量nAMD患者中，brolucizumab在48周以上较长的给药间隔时间内维持BCVA增益的有效性，与aflibercept治疗较短的给药间隔时间相当。注间频率数据见表5Brolucizumab组在第8周后再次注射的94例病例中有71例(75.5%)实现了12周或更长时间的无注射间隔。Aflibercept的相同数据是180只眼睛中有62只(34.4%)实现了超过或等于12周的注射间隔，180只眼睛中有101只(56.1%)实现了超过或等于8周的注射间隔。

BCVA变化的测量可以帮助评估nAMD患者的治疗效果[24］．观察到功能结果显著改善，即BCVA增益。在我们的研究中，印度患者的logMAR BCVA从基线时的0.84±0.32显著改善至48周时的0.70±0.35。这一改善与aflibercept相当，证明brolucizumab作为印度nAMD患者的治疗选择的非劣效性。

此外，OCT评估的解剖结果，如CMT改变和视网膜液的存在(IRF, SRF和SHRM)，是nAMD患者疾病活动性的重要指标[14，23］．在我们的研究中，两种药物治疗的眼睛的CMT从基线到48周都有显著改善。然而，我们的研究结果表明CMT的变化更有利于溴露珠单抗而不是aflibercept。此外，使用brolucizumab治疗的患者的视网膜液分辨率优于aflibercept。brolucizumab治疗患者的IRF在第24周和第28周明显改善。在这两个时间点，大多数brolucizumab患者的给药间隔为12周，而aflibercept治疗患者的给药间隔为8周。此外，已有研究表明，在加载剂量结束时存在残余SRF的个体可能会对BCVA增益产生负面影响[15，23］．我们的结果表明，在加载剂量后，即第8周、第12周和第16周，使用brolucizumab治疗有SRF的眼睛数量少于aflibercept。在第44周和第48周，这种好处也保持了下来。这些结果证实了先前的研究[15，17，19，20.］．brolucizumab和aflibercept治疗眼的SHRM分辨率相当。眼睛内任何视网膜液体的存在都表明疾病控制不佳[23，25，26］．因此，在临床实践中，brolucizumab治疗的眼睛视网膜液分辨率的改善表明抗vegf治疗对nAMD印度患者是有效的。

此外，brolucizumab组患者在03个月剂量后，从第12周到第48周所需的注射次数明显低于aflibercept组。brolucizumab组的平均无注射间隔时间也明显高于aflibercept组(图2)。4)．这些结果证实了Dugel等人(2017)在需要额外的非计划治疗数量方面的研究结果。brolucizumab组需要额外非计划治疗的患者比例明显低于aflibercept组[27］．此外，Rave等人(2021)在现实生活的临床环境中也获得了类似的改善治疗间隔的结果[28］．因此，改进的免注射间隔可以帮助提高患者的依从性，因为它可以减轻治疗和监测访问的负担。此外，与aflibercept组相比，brolucizumab组需要任何额外注射的患者比例更少4)．这些结果表明brolucizumab在维持疾病稳定性方面的潜力。此外，在我们的研究中，brolucizumab的安全性与HAWK和HARRIER研究以及aflibercept的安全性相当[14］．在研究结束时，brolucizumab的平均眼部副作用评分明显优于aflibercept。

由于研究设计中没有纳入这两种药物，因此没有对这两种药物对息肉样脉络膜血管病(PCV)的影响进行具体说明。然而，在研究过程中，PCV患者亚组的结果参数没有明显偏差。

我们的研究在比较nAMD的自然病程时，存在研究时间短的局限性，它可能跨越几十年。一项更长期的前瞻性研究将揭示这些药物对疾病结局未知维度的长期影响。目前的研究参数也不包括MNV类型(1型、2型或3型)或息肉样脉络膜血管病变(PCV)对新分子(即溴lucizumab)的特异性反应的亚群选择。

总之，在接受溴珠单抗单药治疗的48周内，观察到BCVA增益显著改善，液体溶解以及最小的眼部不良事件。在nAMD患者中，brolucizumab PRN治疗所观察到的益处并不低于aflibercept PRN治疗。Brolucizumab的注射间隔时间高于Aflibercept。该分析表明，brolucizumab可以帮助缓解印度患者与nAMD相关的治疗和医院就诊负担。

在当前研究中使用和/或分析的数据集将在合理的要求下从通讯作者那里获得。

作者也要感谢CTQuest LLP，印度和Shraddha Bhadada博士在本手稿的起草和风格方面根据期刊要求提供的医学写作和编辑支持。

Nil。

作者及隶属关系

1. 陆军医院研究转诊眼科，德里坎特，德里，110010，新德里，印度

   Sanjay Kumar Mishra, Pradeep Kumar, Srishti Khullar, Amrita Joshi, Alok Sati, Sonali Vinay Kumar, Deepesh Unni和Atul Kumar

贡献

SKM和PK计划和设计研究，SK和AJ进行数据收集，PK和SVK分析和解释数据，SVK、PK和AS进行临床评估和多模态成像解释，SVK、PK和DU起草手稿，修改和编辑手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Pradeep库马尔．

伦理批准并同意参与

该研究得到了德里坎特陆军医院研究和转诊当地机构伦理委员会(批准号:135/2020，日期:2020年12月07日)的批准。审判是按照《赫尔辛基宣言》的原则进行的。在研究招募之前，所有参与者都获得了书面知情同意。

发表同意书

作者Sanjay Kumar Mishra, Pradeep Kumar, Srishti Khullar, Amrita Joshi, Alok Sati, Sonali Vinay Kumar和Deepesh Unni同意出版。在研究招募之前，已获得所有参与者的发表同意。

相互竞争的利益

作者没有竞争利益需要声明。

出版商的注意

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