Covid-19病毒患者的视网膜血管阻塞

背景

冠状病毒病(COVID-19)可引起急性呼吸窘迫综合征，包括呼吸困难、嗅觉丧失、发烧和咳嗽。鲜有报道描述眼部发现的研究。目前的病例系列报道了COVID-19感染后视网膜血管阻塞患者的临床表现和自然史。

案例展示

回顾性分析了来自多家巴西医院的COVID-19临床和实验室诊断为视网膜静脉或动脉闭塞的患者。回顾了基线人口统计数据、COVID-19的临床表现、合并症、血栓栓塞事件的危险因素和抗凝血药物的使用。报告了与视网膜血管阻塞事件、处理和结果相关的临床发现。在实验室确诊感染COVID-19后3个月内发现14例视网膜血管闭塞。其中3人需要住院治疗以治疗COVID-19。视网膜中央静脉阻塞8例，分支静脉阻塞3例，半半球静脉阻塞1例，中央动脉阻塞2例。患者发病时平均年龄为48岁;视力范围为光感至20/20。9例患者接受玻璃体内注射抗血管生成药物，1例患者接受酮乐酸丁三醇滴剂治疗继发性黄斑水肿;其中4例未经治疗。

结论

COVID-19患者可能很少出现眼部表现。提出了一系列可能与COVID-19感染有关的血管阻塞事件，因为这些血栓事件积极参与疾病的病理生理。这些病例强调需要进一步调查与这种疾病相关的眼部并发症。

2019年12月，中国武汉首次报告暴发冠状病毒病(COVID-19)，为肺炎病例[1，并迅速在世界范围内传播。COVID-19是一种单链RNA病毒，正式名称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。大多数患者无症状或症状轻微。然而，疾病恶化可能导致急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡[2］．

COVID-19最常见的症状包括呼吸困难、嗅觉丧失、发烧和咳嗽。文献中描述的眼部表现包括结膜炎[3.]、眼内炎症[4]，以及光学相干断层扫描(OCT)上的视网膜改变，在神经节细胞和内丛层出现高反射病变[5］．

虽然文献中很少报道COVID-19患者视网膜血管闭塞的病例，但这种关联的解释尚不清楚。我们报告14例视网膜血管阻塞患者。目前的研究报告了相对年轻的COVID-19患者中独特而大量的视网膜血管阻塞病例，包括动脉和静脉血管，并提出了这种发生的一些假设[6］．

这些数据是由巴西视网膜和玻璃体协会的成员从多个巴西中心的公立和私立医院收集的。本研究由Fundacao Universidade Regional de Blumenau研究伦理委员会批准(协议号:38762920.2.0000.5370)。

收集了有关COVID治疗、视网膜静脉或动脉阻塞的数据，包括逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)阳性、年龄、性别、合并症、初始和最终视力(VAs)、住院、抗凝血药物的必要性、感染后VA下降的时间，以及对闭塞的治疗，即无抗炎无激素滴剂，抗血管内皮生长因子(VEGF)注射或地塞米松玻璃体内植入。排除既往有失代偿性高血压、糖尿病、血栓栓塞现象和心血管疾病的患者。

在患者知情同意后，于2020年8月15日至10月30日期间收集了COVID-19后视网膜血管闭塞患者的所有数据。

患者分为4组:1组为视网膜中央静脉阻塞(CRVO);2、伴有半球视网膜静脉阻塞者;3、视网膜分支静脉闭塞者;4、视网膜中央动脉闭塞(CRAO)。

共发现14例经RT-PCR证实的COVID-19感染后视网膜血管闭塞病例。患者平均年龄为47.97岁，大多数患者(85.72%)既往无全身性高血压或血栓事件史。本病例系列中视网膜血管阻塞事件的严重程度不同，轻度视网膜静脉阻塞，BCVA超过20/60(8例)，重度视网膜静脉阻塞，BCVA低于20/60(3例)，视网膜动脉阻塞(2例)。

8例(男6例，女2例;平均年龄43.1岁;范围为27 ~ 65)。5名患者的VA比20/40更好，4名患者的VA低于20/40(范围为20/20-20/1000)。5号病人是一个典型的病例。既往无病史，27岁，出现CRVO, d -二聚体1232 ng/mL, PCR 1.9 mg/L，其余实验室检查无显著性。蛋白C、S、抗磷脂抗体正常。6例患者接受玻璃体内抗vegf药物治疗。临床随访2例VA为20/20的患者。所有接受治疗的患者的VA都有所改善; three patients achieved 20/20.

一名43岁无合并症的白种人男性行HRVO。在治疗COVID-19感染的10天住院期间，他的右眼VA无痛下降至20/50。生物显微检查并不突出。右眼眼底检查显示半球上视网膜广泛出血和轴突充血(图。1)．视神经表现为青光眼可疑(0.8 × 0.7)，但在RVO发作前的随访中，青光眼未被证实。患者视野正常，未用药时双眼眼压13mmhg，角膜中央厚度520微米。右眼OCT显示黄斑水肿。他接受了6次抗vegf玻璃体内注射治疗。最终VA为20/30。

3例(男2例，女1例;平均年龄51.3岁;范围，27-64岁)有BRVO。没有人患有需要住院治疗的严重COVID-19。受累视网膜静脉分支2例位于颞上，1例位于颞下。平均中央凹厚度为441微米。

其中一名患者为一名36岁男性，在经血清学检测(IgM-IgG快速检测)确认COVID-19轻度症状约3个月后，被诊断为右眼BRVO。他右眼的VA是20/30。患者接受了一次玻璃体注射bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.， South San Francisco, CA, USA)治疗，由于临床反应迅速且VA改善至20/20，他选择不再继续抗血管生成治疗。

一名64岁男子在出现COVID-19症状7天后被发现。右眼的最佳矫正VA (BCVA)为20/20，左眼数指。瞳孔反射正常，前后段生物显微镜检查均未发现任何眼内细胞。彩色眼底摄影显示包括黄斑区在内的后极有渗出物和视网膜内出血，荧光血管造影显示左眼黄斑区地形呈低荧光和高荧光，分别提示视网膜无灌注和血管渗漏。玻璃体内注射贝伐单抗后，随访1个月，左眼黄斑水肿量明显减少，此时VA为20/200。

2例患者发生CRAO。一名健康的47岁男子和一名患有全身性高血压和糖尿病的73岁男子都因严重的COVID-19住院。在诊断出COVID-19后7天，两人都有类似的无痛视觉丧失和光感知水平的历史。眼底检查显示黄斑处弥漫性苍白和樱桃红色斑点(图。2)．检查包括神经影像学、超声心动图和血管造影成像，以评估患者的颈动脉和心脏疾病，因为潜在的全身性栓塞来源没有显示任何相关数据。d -二聚体为40,4 ng/mL, c反应蛋白为8.02 mg/mL。在这些病例中没有治疗指征，在随访2个月时VA保持不变。

初始和最终的VAs和治疗见表1．

美国国立卫生研究院(NIH)将成年SARS-Cov-2感染患者分为以下疾病严重程度类别:无症状(0)，有任何体征或症状的轻度疾病，无呼吸困难或胸部影像学异常(+)，中度疾病下呼吸道疾病或影像学和SpO2 > 94%(++)，重度疾病SatpO2 < 94%，呼吸频率> 30次/分钟或肺浸润> 50%(+++)和危重疾病:伴有呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍的个体(++ ++)。表格1

大多数患者无全身性高血压史或血栓事件。只有1例41岁CRVO患者使用药物治疗血脂异常和高甘油三酯血症，CRAO组1例患者有全身性高血压和糖尿病控制。

COVID-19的发病机制尚不清楚，尽管越来越多的证据表明，炎症细胞因子风暴和细胞免疫反应的病毒逃避在疾病严重程度和进展中起着根本作用[7］．由于过度炎症、内皮功能障碍、血小板激活和瘀血，COVID-19可能使患者容易在动脉和静脉循环中发生血栓栓塞事件[8］．在COVID-19中看到的细胞因子级联源于严重感染的炎症反应，也源于SARS-CoV-2对内皮细胞的直接影响。炎症反应和直接病毒效应加剧了疾病的严重程度，导致与COVID-19相关的静脉血栓栓塞和死亡等并发症。

内皮改变和内皮炎是微血管功能障碍的重要决定因素，它破坏了血管向血管收缩、缺血、组织水肿和促凝状态的平衡。与凝血改变同时，在COVID-19患者中观察到促炎细胞因子反应加剧(c反应蛋白、铁蛋白、白介素[IL]-2、IL-6、IL-7、IL-10、干扰素- γ诱导蛋白10、肿瘤坏死因子-α等)，尽管这种细胞因子风暴的原因尚不清楚。SARS-CoV-2细胞因子风暴加速了全身炎症反应综合征的发生，导致凝血级联的激活，诱导达到高凝状态。然而，病毒是否直接激活凝血级联，或者这是局部或全身性炎症的结果，尚不完全清楚。这些发现与血栓与炎症之间的密切联系是一致的[9］．

本病例系列中视网膜血管阻塞事件的严重程度不同，轻度视网膜静脉阻塞，BCVA超过20/60(8例)，重度视网膜静脉阻塞，BCVA低于20/60(3例)，视网膜动脉阻塞(2例)。个体因素或COVID-19感染的严重程度可能解释视网膜血管现象的不同表现。

据报道，60岁以下成年人CRVO的发生比老年患者低得多。全身性高血压是年轻患者发生CRVO最常见的危险因素，其次是糖尿病和高脂血症[10］．然而，高凝常常被报道为年轻人CRVO的一个重要危险因素，特别是抗凝血蛋白C、S和抗凝血酶III的缺乏和活化蛋白C的耐药性[11］．这是来自第1组的患者5的病例，她是一名27岁的健康女性，未使用抗受孕药物，在COVID-19感染后出现了血清d -二聚体和PCR高水平的CRVO。随后的实验室工作与血液学家没有发现任何其他可能的重大血栓事件的原因。

在目前的病例系列中，患者平均年龄为47.97岁，大多数患者(85.72%)既往无全身性高血压或血栓事件史。唯一常见的患者背景是先前的COVID-19感染。不可能确定病毒感染和视网膜血管阻塞的直接原因和影响。然而，通过了解SARS CoV-2感染的病理生理学，COVID-19可以被视为一种血栓原性疾病，并可能为这种年轻患者的视网膜血管疾病提供理由。

COVID-19疾病的血管损伤可能有两种主要机制，首先是病毒浸润内皮细胞导致的伪血管炎状态，其次是高凝状态，其特征是弥散性血管内凝血样情况。这些机制可能解释了COVID-19对视网膜血管循环的潜在影响与当前病例中所见的视网膜血管疾病的发生之间的关联。

之前已经提出了COVID-19患者视网膜循环的影响，并加强了这种影响不是巧合而是一种疾病后果的观点。我们的年轻健康患者在COVID-19康复后不久出现单侧CRVO，没有任何可识别的高凝血危险因素，这可能意味着我们患者的CRVO或CRAO与SARS-CoV-2感染相关的血栓栓塞状态有关[12］．

大多数患者经历非动脉性CRAO。在非动脉性CRAO中，视网膜动脉因血小板纤维蛋白血栓或动脉粥样硬化病变或高凝状态(如COVID-19)引起的栓塞而阻塞[13］．一些研究表明，超过30%的COVID - 19患者发生静脉和动脉血栓栓塞事件，其中静脉血栓栓塞事件最常见(27%)[6］．中度至重度感染患者更有可能发生COVID-19相关凝血功能障碍(CAC)，即使在疾病晚期或恢复早期也可能发生这些血栓性并发症。在COVID-19住院患者中观察到的凝血功能障碍最常见的模式是纤维蛋白原和d -二聚体水平升高。这与炎症标志物的平行上升有关[9］．

穆贾希德等人。[14]于2022年发表，这是一项回顾性队列研究，对两个时间段的新诊断患者进行了研究:COVID-19前期和COVID-19期。他们得出结论，在COVID-19期间的大部分时间里，RAO和RVO新病例的百分比保持稳定。在COVID-19大流行的前几个月，这些百分比有所增加，特别是CRAO、CRVO和BRAO。

本研究存在一定局限性，因为这是一个未受控的病例系列，直到症状出现的时间差异很大(范围为7-90天)，而且我们没有将视网膜血管阻塞的发生率与类似的时间段(2018/2019)进行比较，但这是未来验证性对照研究的第一步，以显示COVID-19感染与视网膜血管阻塞之间的关联。

这是迄今为止最大的病例系列，描述了14例COVID-19感染后视网膜血管闭塞的患者。众所周知，COVID-19患者有出现静脉和动脉血栓事件的风险，这些血栓事件积极参与疾病的病理生理。COVID-19患者凝血功能障碍的发病机制涉及三个主要因素:内皮炎，通过血管收缩引起机械问题;过度炎症和激活凝血因子的细胞因子风暴;瘀血和缺氧也会激活凝血机制。临床医生和眼科医生必须意识到COVID-19的影响超出了发生在COVID-19中期的眼表的影响，并且由于SARS-CoV-2感染引发的高炎症和高凝状态，眼血管疾病患者的发病率可能会增加。

不适用。

COVID-19:

冠状病毒病

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

rt - pcr:

逆转录聚合酶链反应

CRVO:

视网膜中央静脉阻塞

HRVO:

半球形视网膜静脉阻塞

BRVO:

视网膜分支静脉阻塞

CRAO:

视网膜中央动脉闭塞

BCVA:

最佳矫正视力

VEGF:

血管内皮生长因子

10月:

光学相干层析成像;共振磁核

Joao Luiz Lobo Ferreira，医学博士;Ricardo A Carvalho，数据收集协助的医学博士。

没有经济支持。

作者及隶属关系

1. Joana de Gusmão医院，Rua Rui Barbosa 152，弗洛里亚诺波利斯(SC)，邮编:88025-301，巴西

   Helio F. Shiroma

2. 圣保罗联邦大学，Rua Botucatu 822，圣保罗(SP)， ZIP: 04023-062，巴西

   Luiz H. Lima & Gabriel Andrade

3. 巴西巴拉那天主教大学，Rua Imaculada Conceicao 1155，库里蒂巴(PR)，邮编:80215-901

   Yuri B. Shiroma

4. 米纳斯吉拉斯州联邦大学，鲁阿安东尼奥卡洛斯6627，贝洛奥里藏特(MG)，邮号:31270-901，巴西

   特丽莎·c·卡纳达尼

5. Sadalla Amin Ghanem医院，Rua Camboriu 35, Joinville (SC)，邮编:89216-222，巴西

   Mario J. Nobrega

6. Colatina研究所，Rua Aroldo Antolini 127, Colatina (ES)， ZIP: 29702-080，巴西

   米尔顿·努内斯·德·莫拉埃斯·菲略

7. 布鲁门瑙地区Fundacao大学，Rua Antonio Veiga 140，布鲁门瑙(SC)，邮编:89030-903，巴西

   费尔南多·m·彭哈

8. 医院婴儿Joana de Gusmão, Rua William Richard Schisler 900 apto 622, 88.034-100，弗洛里亚诺波利斯(SC)，巴西

   Helio F. Shiroma

贡献

所有作者:数据收集;HS、FP、LL、TK:稿件准备;YS, MNM-F, GA, MN:手稿批判性修订。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Helio F. Shiroma．

伦理批准并同意参与

研究经FURB研究伦理委员会批准，议定书号为38762920.2.0000.5370，并遵守《赫尔辛基宣言》的准则。

发表同意书

这是一份回顾性病例报告，无法获得同意。

相互竞争的利益

所有作者都没有与本次提交相关的任何专有利益或利益冲突。

出版商的注意

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