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人类免疫缺陷病毒晚期口腔癌低剂量放射治疗后病理完全缓解

耳鼻咽喉头颈外科杂志体积51，文章号:37（2022）引用本文

摘要

背景

口腔晚期鳞状细胞癌(SCCa)由于肿瘤位置、肿瘤大小或合并症的原因，通常无法接受靶向治疗。

案例展示

一名51岁男性患者，患有人类免疫缺陷病毒并接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，表现为舌部cT4aN2c鳞状细胞癌。他术前接受了单疗程的四针放射治疗，剂量为14 Gy，分为4个部分，随后进行手术切除。患者手术病理无残留癌，随后的临床和放射学检查无疾病证据。

结论

据我们所知，这是第一例接受HAART治疗的晚期口腔SCCa患者在接受quadi - shot单周期治疗后出现病理完全缓解的病例。HAART中的蛋白酶抑制剂可以通过抑制蛋白酶体功能和激活细胞凋亡诱导肿瘤自发消退，从而作为一种癌症治疗手段。

图形抽象

背景

口腔癌约占美国所有新诊断癌症的2%，其中鳞状细胞癌(SCCa)占大多数[1，2，3.］．舌部是口腔SCCa最常见的亚部位[1，3.]，这种疾病在历史上影响接触烟草和酒精等公认危险因素的老年男性成年人;然而，最近的出版物报道了口腔SCCs的发病率不断增加，特别是在年轻、不吸烟的女性患者中[4，5，6，7］．诊断时，约40%的患者为晚期病变(III-IV期)[2］．

晚期疾病的治疗从手术切除原发肿瘤开始，通常进行颈部清扫和重建。根据目前的NCCN指南，化疗和或放疗(RT)的辅助术后治疗适用于具有晚期特征，因此局部复发风险高的肿瘤[8］．这包括大的原发肿瘤(pT3或pT4)、肿大的淋巴结疾病(pN2或pN3)、淋巴结转移到IV或V水平、阳性手术边缘、淋巴血管侵犯、神经周侵犯和囊外扩散的患者[8］．然而，由于肿瘤位置、肿瘤大小或合并症，许多病例无法接受靶向治疗;在这些情况下，低分割RT用于缓解症状和提高生活质量[9］．

在最近的一项系统综述中，Graboyes等人认为诊断后的治疗延迟会对生存率产生负面影响，并建议诊断和开始治疗之间的20天或更短时间是理想的[10］．对于需要外科医生团队进行复杂重建的大型肿瘤来说，这可能很难实现，因此人们对使用PDL1抑制剂等药物进行“机会之窗”试验感兴趣。然而，有人担心，与全身治疗相关的时间和副作用可能会禁止手术;另一种选择是采用新辅助RT。在此，我们报告了第一例用单周期新辅助低分割RT治疗口腔SCCa导致病理完全缓解(pCR)的病例。

案例展示

患者51岁，男性，有HIV感染史，接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，吸烟38包年，舌块肿大。检查发现一个4.5 × 1.9厘米的舌头溃疡病变，在发病前已经生长了7个月。影像学检查支持体检，PET/CT显示整个舌部有不明确的高代谢，有额外的fdg渴望的舌扁桃体，双侧2A和3级淋巴结，双侧腹股沟淋巴结(图。1)．舌块的切口活检呈侵袭性SCCa阳性，角化，分化良好，深度为2mm(图。2)．根据临床检查肿瘤最大6 cm, PET示全舌弥漫性高代谢，标准化摄取值(SUV)为17，经本院多学科头颈部肿瘤委员会诊断为cT4a N2c M0, IVA期(AJCC第8版)，确定肿瘤浸润深度为> 10 mm。推荐的治疗方法是手术，然后根据最终病理情况进行适当的辅助治疗。

图1
图1

诊断时PET/CT显示巨大的高代谢性舌块(左图)和贪婪的淋巴结(右图)

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图2
图2

舌前活检;H&E 4x:浸润性高分化鳞状细胞癌，角化亚型浸润深度2 mm

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患者在等待手术期间接受了新辅助低分割放射治疗作为一种临时措施，但由于社会和日程安排因素而延迟了手术。他接受了一个疗程的RTOG 8502“四次注射”方案，剂量为14戈瑞，分四次给予，为期两天，治疗主要疾病(原发肿瘤和受累淋巴结)。术前复查颈部CT显示舌背侧病变增大，右侧颈部淋巴结突出，现在也增大(图2)。3.)．

图3
图3

放射后CT对比图

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术后8周，患者接受舌次全切除术和双侧选择性颈清扫术，并重建胸肌。手术报告描述了舌头前三分之二的粘膜化溃疡病变。最终病理结果显示无残留癌，左颈部淋巴结癌阳性0/28，右颈部淋巴结癌阳性0/30。在一个月的随访中，据报道他的总体情况良好，与手术改变相关的预期吞咽困难。体检没有发现疾病的迹象。术后2.5个月颈部CT，四针放疗后4个月颈部CT均未发现疾病迹象。多学科肿瘤委员会再次讨论了他的病例，并达成了避免辅助治疗的新共识。不幸的是，他随后失去了随访。

事后复查患者的初始活检和手术标本，以确认最初的癌症诊断和pCR。复查初步活检证实SCCa至少2毫米深(图2)。2而且4)．复查手术病理，舌切开术标本，证实无残留病变，残留角蛋白肉芽肿深7毫米，提示治疗前至少有相应深度的肿瘤浸润(图。5，6而且7)．值得注意的是，颈部清扫没有治疗相关改变的证据。

图4
图4

舌前活检;H&E 20x:浸润性恶性鳞状细胞巢，背景为结缔组织间质和混合炎症

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图5
图5

治疗后舌切除术;H&E 2x:良性上覆鳞状粘膜，角蛋白肉芽肿，深度7mm

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图6
图6

治疗后舌切除术;H&E 20x:角蛋白肉芽肿由多核巨细胞排列在无角状角蛋白碎片周围构成;与治疗的病理反应完全一致

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图7
图7

治疗后舌切除术;p40 IHC 20x: p40免疫组化染色阴性，证实无活鳞细胞

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讨论

在这里，我们描述了一位晚期口腔SCCa患者，在等待手术期间，在一个疗程(14gy)的Quad-Shot方案中使用新佐剂后，患者出现了完全的病理反应。放射学检查显示，患者在接受新辅助治疗后，原发部位和局部淋巴管均有进展。根据转移的可能性、临床外观/感觉和治疗前PET的亲和性，他的颈部腺病被认为是病理性的。由于他的晚期原发部位需要区域淋巴组织的治疗(手术患者需要进行颈部清扫)，因此在出现肿大的淋巴结时不认为有必要进行活检。淋巴结最初的肿大和放射学进展可能是由于他的潜在艾滋病毒疾病，而不是由于他的口舌癌。无论颈部的初始状态如何，在原发部位发现了pCR。

对于这名患者，必须考虑到肿瘤自发消退的可能性以及HAART治疗的额外好处。该患者的HAART方案包括达若那韦、多吕特格拉韦和替诺福韦。自发肿瘤消退并不是一个新现象，据报道约有六万分之一的恶性肿瘤[11］．尽管SCCa也有报道，但黑色素瘤、肾细胞癌和成神经细胞瘤是最常见的与自发消退相关的癌症。肿瘤消退的确切原因尚不清楚;有广泛的猜测，其中一个可能的解释是免疫系统的激活[12］．先天免疫系统被认为在自发肿瘤消退中发挥作用，因为在急性感染后观察到这种现象，患者由于免疫系统的强烈激活而出现发烧[13］．事实上，正在进行的临床试验评估了QUAD注射方案与免疫疗法联合应用于头颈癌患者，包括我们自己的试验(NCT04373642)。

蛋白酶抑制剂在艾滋病患者的HAART治疗中很重要。据报道，蛋白酶抑制剂，特别是沙奎那韦和利托那韦，通过抑制26 s和20 s蛋白酶体功能具有抗肿瘤作用[14，15］．蛋白酶抑制剂抑制抗凋亡NF-KB转录因子，从而诱导细胞凋亡。用沙奎那韦治疗的前列腺癌细胞对化疗和放疗的敏感性增加[14］．一项针对艾滋病毒血清阳性宫颈鳞状上皮内病变(SIL)妇女和HAART治疗的前瞻性研究显示，在巴氏涂片和阴道镜检查中SIL的患病率有统计学上的显著改善[16］．蛋白酶抑制剂奈非那韦(nelfinavir)的多项I期和II期临床试验正在进行中，该药物联合化疗和RT治疗多种不可切除的实体肿瘤，包括脂肪肉瘤、胰腺腺癌和非小细胞肺癌[17］．奈非那韦通过抑制生长因子受体激活和Akt信号通路诱导细胞凋亡[18］．我们的患者在RT之前、期间和之后都接受了HAART治疗，包括蛋白酶抑制剂达若那韦，这种HIV疗法可能有助于低剂量RT后显示的pCR。

四针疗法在许多患者的姑息治疗中取得了成功。quadi - shot低分割姑息性RT方案最初是为晚期盆腔恶性肿瘤设计的，但后来已适用于无法治愈的头颈部癌症患者的姑息治疗[9，19］．它被认为非常适合头部和颈部环境，因为它提供的生物等效剂量刚好低于产生粘膜炎的阈值，并且分离的间隔足以使耗尽的粘膜干细胞在下一个周期之前重新填充。按照设计，该方案包括3.5 Gy，每天两次，连续两天，每三或四周重复一次，总剂量为42 Gy，分为三个周期，目的是在限制急性和晚期毒性的同时实现充分的姑息作用[9］．研究表明，即使使用一个周期的quadi - shot，患者也可实现约55%的姑息，3个周期的症状可减轻近90% [9，20.，21］．此外，quadi - shot的肿瘤缓解率和毒性降低与传统的低分割姑息性RT相当(30 Gy/10次/2周)[22］．

虽然NCCN指南推荐手术后并发RT和/或放化疗是治疗晚期口腔舌鳞状细胞癌的管理选择，但5年生存率仍低于40% [23］．此外，术前pCR是晚期SCCa的独立预后因素。Kirita等报道了术前接受顺铂或卡铂为主化疗并同时照射(目标剂量40 Gy)的此类患者获得pCR的长期预后价值，并表明pCR患者的10年无进展生存率明显优于残留肿瘤患者(87.5% vs. 40%) [24］．

尽管据报道quadi - shot对术后或不可切除疾病的姑息有效，但没有研究评估其在术前肿瘤控制中的有效性。与其他较长时间的RT方案相比，该方案具有高耐受性、低毒、治疗时间短、局部肿瘤和症状控制出色的潜在优势。虽然之前的报道描述了QUAD注射放疗方案后的临床完全缓解，例如Gamez等人，当QUAD注射与放射增敏化疗结合时[25]，之前没有报道显示单独使用新辅助低剂量RT时出现pCR。在Fang等人的一项研究中，不可切除的T4b口腔SCCa患者术前接受了66-76 Gy的调强放疗，81.8%的患者肿瘤降级，16.7%的患者达到了pCR。23然而，目前的病例表明，低剂量的RT，即quadi - shot，可能在手术时提供显著的肿瘤反应和有用的预后信息。对于该患者，术前Quad-Shot也消除了高剂量辅助治疗的需要，包括或不包括化疗，如果手术是治疗的第一步，可能会被推荐。当系统问题导致诊断和治疗开始(即手术)之间的显著延迟时，这些影响值得进一步研究将术前Quad-Shot用于晚期口腔SCCa作为机会干预窗口的使用。

综上所述，这是首例报道的用单周期新辅助四针姑息性RT治疗晚期口腔SCCa后出现pCR的病例。对该患者特别感兴趣的是除了术前低剂量RT外，HAART的潜在益处。HAART联合化疗和放疗在实体肿瘤和血液肿瘤中都显示出有希望的结果。这份报告表明，继续研究HAART作为艾滋病和非艾滋病患者的癌症治疗方法是有必要的。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

SCCa:

鳞状细胞癌

RT:

放射治疗

聚合酶链反应:

病理完全缓解

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

鸡尾酒疗法:

高效抗逆转录病毒疗法

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确认

本手稿的准备部分得到了授予俄克拉何马大学斯蒂芬森癌症中心的国家癌症研究所癌症中心支持基金P30CA225520的支持，并使用了提案服务核心。内容仅为作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

资金

不适用。

作者信息

作者指出

  1. 艾米·b·莱明

    现居地:美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学健康科学中心耳鼻咽喉头颈外科

  2. 艾米·b·莱明和安德里亚·l·约翰斯顿对这份出版物同样有贡献

作者及隶属关系

  1. 美国俄克拉荷马城俄克拉荷马大学健康科学中心医学院

    艾米·b·莱明

  2. 俄克拉荷马大学健康科学中心放射肿瘤科，美国俄克拉荷马城L100 NE 10街800号，OK, 73104

    安德里亚·约翰斯顿和克里斯蒂娜·亨森

  3. 美国俄克拉荷马城俄克拉荷马大学健康科学中心耳鼻咽喉科

    格雷格·a·克伦普尔

  4. 斯蒂芬森癌症中心，俄克拉荷马大学健康科学中心，俄克拉荷马城，美国OK

    Greg A. Krempl, Daniel J. Morton, Christina E. Henson

  5. 美国俄克拉荷马城俄克拉荷马大学健康科学中心病理科

    埃文·j·福尔

  6. 美国俄克拉荷马城俄克拉荷马大学健康科学中心儿科

    丹尼尔·j·莫顿

作者
  1. 艾米·b·莱明
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  2. 安德里亚·约翰斯顿
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  3. 格雷格·a·克伦普尔
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  4. 埃文·j·福尔
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  5. 丹尼尔·j·莫顿
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  6. 克里斯蒂娜·e·汉森
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贡献

CEH, ABP, ALK;写作-初稿，ABP, ALK, CEH;写作-评论和编辑- djm, CEH, ABP, ALK, GAK, EJF。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到克里斯蒂娜·e·汉森．

道德声明

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用，患者失访，无法联系。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们之间没有利益冲突。

额外的信息

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莱明，a.b.，约翰斯顿，a.l.，克伦普，G.A.et al。人类免疫缺陷病毒晚期口腔癌低剂量放射治疗后病理完全缓解耳鼻咽喉头颈外科51， 37(2022)。https://doi.org/10.1186/s40463-022-00586-6

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  • 口腔癌
  • 放射治疗
  • 艾滋病毒
  • 鸡尾酒疗法

耳鼻咽喉头颈外科杂志

ISSN: 1916 - 0216

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