COVID-19大流行期间新发嗅觉丧失患者的早期康复——一项观察性队列研究

背景

快速发展的证据表明，嗅觉和味觉障碍是COVID-19感染的常见症状。到目前为止，还没有关于持续时间和恢复速度的报告。我们开始对COVID-19大流行期间报告新发嗅觉和味觉障碍的患者进行描述，并报告早期康复率。

方法

对COVID-19大流行期间自我诊断的新发嗅觉和味觉障碍患者进行在线调查，随访1周。

结果

352项专利在初步和后续调查中完成。在完成第一次调查时，86.4%的人报告完全嗅觉丧失，另有11.5%的人报告非常严重的嗅觉丧失。随访1周后，患者自评嗅觉丧失严重程度已有明显改善。80.1%在随访时报告严重程度评分较低，17.6%不变，1.9%更糟。11.5%的患者在随访时已报告嗅觉恢复，17.3%的患者报告持续完全丧失嗅觉，报告持续时间为1至4周以上。这反映在两次调查之间79%患者的总体累计改善率中。

结论

对越来越多的证据基础的审查支持了我们的队列因感染COVID-19而遭受嗅觉丧失的可能性。虽然早期康复率令人鼓舞，但长期康复率还需要进一步调查，而且由于大流行，持续出现病毒后丧失的患者可能会增加。

我们进一步呼吁将嗅觉丧失作为COVID-19感染的一个标志。

众所周知，引起普通感冒的病毒会导致感染后丧失，而病毒后嗅觉丧失是成年人丧失嗅觉的主要原因之一，其中高达40%的病例为嗅觉丧失[1］．研究表明，鼻呼吸上皮细胞和嗅觉上皮支持细胞表达高水平的ACE2蛋白，而导致COVID-19综合征的SARS-Cov2病毒利用ACE2蛋白感染细胞[2］．先前描述的人类冠状病毒毒株也已被证明可以侵入中枢神经系统，并从嗅球内传播[3.］．因此，COVID-19患者报告嗅觉的改变可能并不令人惊讶。

媒体上出现了与COVID-19相关的嗅觉丧失的早期报道;在德国，一项研究发现，超过三分之二的人证实自己失去了嗅觉和味觉。https://www.faz.net/aktuell/gesellschaft/gesundheit/coronavirus/neue-corona-symptome-entdeckt-virologe-hendrik-streeck-zum-virus-16681450.html)．在一项对3191名在家自我隔离的轻症COVID-19+患者的研究中，15.3%的患者表现出嗅觉或味觉丧失(https://news.joins.com/article/23738003?cloc=joongang-mhome-group6&fbclid=IwAR33__i-aKtLN2MzCs5AE-)．来自所有COVID-19病例高发地区的外科医生在医学讨论板上广泛分享了许多关于嗅觉丧失发病率上升的轶事报告。

作者同样注意到，在年轻、健康和其他无症状的患者中，嗅觉丧失症突然增加，促使新闻稿的发布[4旨在向耳鼻喉科外科医生强调与COVID-19的潜在联系，并鼓励在这种情况下使用个人防护设备(PPE)。声明发布后，媒体引起了相当大的关注，名人、政治家和许多其他人都在社交媒体上分享了他们最近出现的嗅觉丧失症——确诊和未确诊的COVID-19病例都有。第一作者收到了大量来自同事和患者的电子邮件，他们报告最近出现嗅觉丧失，寻求建议和自愿帮助。这些患者被要求完成一项关于他们症状的调查。在这里，我们介绍了自我报告的恢复率，并回顾了新兴的同行评审文献。

设计了一项审计嗅觉丧失发作和相关症状的调查，并将其发送给通过电子邮件联系的患者，以就其最近的嗅觉丧失发作提出建议，并附上一份建议单[5］．这项调查最初是匿名进行的，完成调查也没有奖励。许多患者证实，他们已经完成了调查，并报告说，他们已经将调查结果分享给了多名患有类似疾病的直系亲属、亲密朋友和同事。在发送了大约300封电子邮件回复后的24小时内，710名受访者完成了调查。在7天内，在大约600封电子邮件中发送了调查链接以回应患者的询问，收到了2428份回复，这表明传播范围更广。这项初步调查的结果在其他地方有报道[6］．数据库检查了重复的回复，但所有完成的调查似乎都是唯一的。在确认不需要伦理批准允许希望参与未来研究的患者留下联系方式后，增加了一个可选框，在第一次调查完成1周后，联系了613名具有已知电子邮件联系方式的患者完成第二次调查。患者被允许72小时完成调查。调查通过电子邮件地址进行匹配，然后使用匿名数据库进行分析。

介绍了描述性数据。采用卡方检验和Mann Whitney U检验进行显著性检验。

第一次和第二次调查共收到382份匹配的回复(回复率为62.3%)。与完成第一次调查的较大队列相比，无应答者更年轻。在初始队列中，2428名受访者中64%年龄在40岁以下，中位数为30 - 39岁(图2)。1)．73%为女性。在目前的配对首次和后续调查队列中，46.8%的人在40岁以下，中位年龄范围为40 - 49岁。74.6%为女性。只有15名患者接受了COVID-19检测，但其中80%的患者COVID-19检测呈阳性。

大部分受访者(n= 229,60%)报告在完成第一次调查前不到1周出现嗅觉丧失。120人在发病后1-2周完成第一次调查，26人在发病后2-3周完成调查，3人在发病后3 - 4周完成调查，4人在发病后4周以上完成调查。86.4%的人报告完全丧失嗅觉，另有11.5%的人在完成第一次调查时报告非常严重的丧失嗅觉。在完成第二次调查时，嗅觉丧失严重程度的自评有显著改善(P< 0.001, Mann Whitney U 16131.5)，(图2)．80.1%在随访时报告严重程度评分较低，17.6%不变，1.9%更糟。11.5%的人在随访时报告完全没有问题，而17.3%的人报告持续完全失去嗅觉。这反映在79%的患者在第一次或第二次调查时已经注意到改善。报告改善的时间相对于发病时间显示在图中。3.．在第一次调查中，在前一周出现嗅觉丧失的患者中，只有13%的患者出现了改善，而在发病后1-2周有35%，发病后2-3周有61%，发病后3 - 4周有67%，而在4周以上首次出现嗅觉丧失的患者中有75%。前两周似乎有明显改善，但随后恢复速度似乎趋于平稳。虽然这些数字太小，无法得出有意义的结论(n= 7)， 3周及以上患者的总恢复率为71%。

69名患者报告因嗅觉丧失而进入患者支持小组，36名患者报告使用嗅觉训练(OT)。采用OT组的恢复率为83%，未采用OT组的恢复率为73%，但差异无统计学意义(Chi2 1.71，p= 0.183)。

少数患者尝试了其他治疗方法(鼻腔类固醇;20例患者服用omega - 3补充剂;11例给予维生素A滴剂;2例患者补充α硫辛酸;1例)。只有3例患者口服类固醇。

94.8%的受访者表示在第一次调查时味觉减退，而在第二次调查时则下降至75%。在第一次调查时，全组60%的人报告他们仍然可以区分甜、咸、酸和苦的味道，在第二次调查时提高到88.9%，这表明主要的问题是嗅觉下降，而不是嗅觉减退，尽管应该考虑到真正的味觉障碍。在自由文本中，一些患者还报告了味觉改变或金属味，尽管我们无法进一步确定这是否反映了调查中真正的味觉障碍。

在完成第一次调查时，14.9%报告嗅觉和/或味觉障碍的人没有报告任何被认为与COVID-19有关的其他症状。在报告其他症状的患者中，14.9%的患者在发病前报告嗅觉丧失，39.3%的患者同时报告嗅觉丧失，45.8%的患者在出现其他症状后出现嗅觉丧失。在第二次调查时，在57名出现孤立性嗅觉丧失的患者中，44名随后出现了与COVID-19感染相关的其他症状，仅3.4%的队列患者出现孤立性嗅觉或味觉丧失。

当作者发表原始声明，提醒耳鼻喉科外科医生注意COVID-19感染与嗅觉和味觉障碍之间的潜在联系时，没有同行评议的文献。尽管越来越多的轶事证据支持与COVID-19感染的联系，但仍然缺乏同行评议的文献来支持因果关系。在撰写本文时，Medline上有许多信件，重复了大部分轶事报道。主要作者所见的小病例系列患者[7]，促成了最初的新闻稿，而调查的初步结果已公布[6]，报告了2428名在COVID-19大流行期间表现为近期发作的嗅觉丧失的患者，其中16%的患者报告称嗅觉丧失是一种孤立症状。然而，我们系列中描述的大多数患者都没有资格进行检测，目前在英国，这种检测仅适用于患有严重疾病的住院患者。8］．

Lechien等人[9]是首个同行评议的多中心研究，报告了一系列417例确诊的轻中度患者;85.6和88.0%的患者报告嗅觉和味觉功能障碍，11.8%的患者在其他症状出现之前出现嗅觉功能障碍。Kaye等人对237名美国COVID-19患者进行了报告，发现73%的患者报告嗅觉丧失，26.6%的患者最初症状为嗅觉丧失[10］．

越来越多的论文出现在预印本服务器上;Giacomelli等人采访了59名住院的COVID-19患者，发现34%的患者报告嗅觉或味觉障碍[11］．女性比男性更常报告嗅觉或味觉障碍，且有嗅觉和味觉障碍的患者比无嗅觉和味觉障碍的患者年轻。

在最初的报告表明嗅觉丧失可能是COVID-19的症状之后，伦敦国王学院的一个团队在2020年3月24日至29日期间拥有150万应用程序用户，将嗅觉丧失添加到症状跟踪应用程序中。其中，1702人报告接受了COVID-19检测，579人呈阳性，1123人呈阴性。59%的COVID-19阳性患者报告嗅觉和味觉丧失，而检测阴性的患者中只有18% [12］．这些结果在预测COVID-19诊断阳性方面比自我报告的发烧强得多。根据收集到的所有数据，国王学院的研究团队开发了一个模型，以确定哪些症状组合可以预测COVID-19病例，包括嗅觉和味觉丧失、发烧、持续咳嗽、疲劳、腹泻、腹痛和食欲不振。最有力的预测因素是嗅觉和味觉的丧失。在一项类似的研究中，Yan等人发现，在COVID-19阳性患者中，68%和71%的患者报告嗅觉和味觉丧失，而在COVID-19阴性患者中，这一比例分别为16%和17%，嗅觉丧失是最强的预测因素(COVID-19阳性的OR为10.9)[13］．

重要的是，对COVID-19轻度症状患者(包括一些患者的嗅觉和味觉障碍)的病毒学评估证实了大量的病毒脱落，这证实了这些患者确实可能传播疾病，应建议自我隔离[14］．

在我们的研究和Lechien的研究中发现的明显的女性优势必须谨慎解释，因为它可能只是反映了在完成自愿问卷时的性别差异。然而，这也得到了Giacomelli等人的研究的支持。文献还表明，与严重疾病相比，轻度-中度疾病的嗅觉丧失患病率更高，而且在更年轻的年龄组中。如果没有对大量人群进行广泛的流行病学研究，我们无法将嗅觉丧失的存在归因于任何预后意义，但COVID-19疾病似乎有2种不同的表型;轻症患者多见于年轻和女性患者，中度至重度呼吸道疾病患者多见于老年和男性患者。可能是嗅觉和味觉障碍在呼吸窘迫时没有被报告出来。

在我们的第一次调查中，特别令人感兴趣的是，在没有任何其他症状的情况下，每6名患者中就有1名出现嗅觉丧失。在后续调查中，大多数患者出现了其他症状，但在两项调查中，只有50%的患者报告了咳嗽或发烧。总体而言，近四分之一的受访者称嗅觉丧失是一种孤立症状，或作为第一种症状。根据目前世界卫生组织和英国公共卫生部的定义，本次调查的一半参与者目前不会被怀疑患有covid - 19，他们可能是迄今为止隐藏的一些促进了感染快速传播的携带者，因为他们不符合建议自我隔离的标准。在正式检测能力有限的情况下，正式承认嗅觉和味觉丧失是感染的标志，以识别无症状患者对于减少传播至关重要。

这是第一个报告随访数据的研究——尽管持续时间很短。我们的研究表明，近80%的患者报告在发病后几周内嗅觉丧失有所改善，3周后恢复似乎趋于平稳。先前报道过病毒后嗅觉丧失的自发恢复率较低，范围从32% [15]至67% [16]在没有任何积极治疗的情况下。很可能许多短时间内嗅觉丧失的病例通常不会报告，只有症状持续时间较长的患者才会寻求医疗建议。在持续3周或更长时间的患者中报告的71%的恢复率与先前报道的研究更加一致。需要对COVID-19幸存者进行长期研究，还需要研究确定患者的传染性可能会持续多久。

耳鼻喉科医生似乎预计，在大流行后恢复选择性医疗护理时，失去嗅觉的患者将激增。希望患者能在病毒停止传播一段时间后再就诊，但如果发现新发病例，仍然需要适当的个人防护装备。在发病的前两周内不应进行鼻内窥镜检查，除非有其他危险症状(特别是血染分泌物)。尽管已经描述了许多不同的治疗方法，但几乎所有报告的试验数量都非常少，大多数缺乏盲法、随机对照，而且改善率通常不高于报告的自发改善率。对13项研究的荟萃分析表明，嗅觉训练的益处很小到中等[17];在我们的研究中，我们发现早期改善率没有差异，但使用OT的人数非常少，建议至少训练12周。目前的世卫组织指南(https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf)是避免在患有或有严重急性呼吸道COVID-19风险的病例中使用全身性类固醇，因为系统综述表明可能的危害包括延迟病毒清除;这一建议似乎得到了很好的遵守，只有3名患者报告服用了它们。

这项研究的主要局限性是缺乏确诊的COVID-19状态。我们的大多数队列确实符合英国目前的检测标准，因为它只在住院患者中进行，然而，在我们的调查中，被检测的那些人中，80%被发现是阳性的。虽然我们不知道检测的手段，但在大多数情况下，使用了RT-PCR分析鼻拭子，其估计敏感性为72% [18］．许多患者还报告了COVID-19感染所描述的其他症状，其中一半患者还报告了新发咳嗽或发烧，因此根据Menni等人的结果，COVID-19很可能出现。[12]和严等人。[13］．然而，我们的假设是，我们的队列反映了COVID-19患者，即使有证据基础支持，但在没有检测结果的情况下，这一假设也无法得到证实。病毒后嗅觉丧失是导致嗅觉丧失的常见原因，而短暂性嗅觉丧失可能被漏报，因此真实的发病率是未知的。我们的病例可能是由不相关的鼻病毒和冠状病毒毒株引起的，如果不是因为covid - 19在媒体上引起的关注，这些病毒以前可能不会被报道。因此，我们无法估计COVID-19感染者中嗅觉丧失的总体患病率。然而，在社区中进行广泛检测之前，任何仅针对COVID-19确诊患者的研究，在评估受影响更严重、可能需要住院的老年人群时，也容易产生选择偏差。这项研究的好处是，它可以提供当前诊断标准可能遗漏的患者的情况，以及需要住院或靶向检测方案的选定疾病人群的研究。

我们也无法通过客观测试或医疗记录审查来验证自我报告的嗅觉下降或随后的改善。

虽然仍需进一步研究，但我们认为，目前的研究和迅速发展的证据基础支持迫切需要将嗅觉丧失添加到可能的COVID-19感染筛查工具所使用的症状列表中;公共卫生组织对这一症状的忽视是站不住脚的。将嗅觉和味觉丧失作为感染的标志，将是抗击COVID-19的一个非常有用的武器，特别是在获得检测的机会非常有限的国家。对于那些在2019冠状病毒病期间失去嗅觉和味觉的人，我们可以向他们保证，大多数病例都有可能康复。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

我们没有接受任何资助。

作者及隶属关系

1. 盖伊和圣托马斯医院，伦敦，SE1 9RT，英国

   克莱尔·霍普金斯和帕沃尔·苏尔达

2. 英国伦敦国王学院

   克莱尔·霍普金斯

3. 英国布罗姆利的纽斯特德伍德学校

   艾米丽·怀特海德

4. 边山大学医学院，奥姆斯科克，英国

   B.尼尔马尔·库马尔

贡献

CH -研究的初步概念和设计，数据解释和文稿起草。PS -数据收集和解释，文稿起草。数据收集，最终稿件评审。NK -最终稿件的研究评审设计。作者们阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到克莱尔·霍普金斯．

伦理批准并同意参与

我们被告知不需要伦理批准，因为这是一项观察性调查，患者为了自愿提供帮助而与作者联系。两项调查匹配后，数据进行匿名处理。(IRAs和公共卫生部门的确认)

相互竞争的利益

我们没有COI要报告。

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