适应症药物定价:来自制药市场的见解

背景

多年来，医药支出一直在快速增长，而且比以往任何时候都要高。为了控制成本上升，各国正在实施(内部)参考定价、降价或仿制药替代等监管框架。内部参考价格确定了一个国家内的参考价格，作为一组药品的最高偿付水平。德国市场的价格制定对许多欧洲国家来说尤其重要，他们把德国作为自己定价的参考国。

方法

我们评估了德国的非参考定价药物(NRPs)和参考定价药物(RPs)的药物价格动态——参考内部参考价格体系。从德国药品定价登记中心lauer - tax提取了64,862个药品包。对于每个包装，我们提取了关于公司、制造商回扣、药品零售价格、参考价格、共同支付、进口配额和折扣协议的详细数据。然后，我们调查了所有14个指示区域的NRPs和RPs的价格设置和动态，按ATC代码级别1。

结果

每包nrp的平均制造商价格为604.84欧元，rp为112.11欧元。批发价格和药店零售价格也有类似的差异。与预期一样，nrp的参考价格为0.00欧元，rp的参考价格为154.40欧元。进口NRP包占42.38%，而进口RP包仅占24.62%。平均药店零售价格最高的是治疗领域的“抗肿瘤和免疫调节剂”(1711.47欧元)，“全身激素制剂”(1331.95欧元)和“血液和造血器官”(1260.58欧元)。我们发现每种适应症的药品零售价格以及每种适应症的参考价格波动很大。参考价格管制药品包装数量最多的适应症是“心血管系统”、“肌肉-骨骼系统”和“神经系统”。共同支付额最高的适应症是“抗肿瘤和免疫调节剂”、“血液和造血器官”和“全身用抗感染药”。

结论

NRP和RP药品包之间的价格设置和价格动态差异很大。此外，当我们将前20名制药公司推出的药物包与其他公司进行比较时，我们看到了所有适应症领域的重大差异。

卫生保健开支多年来迅速增加，比以往任何时候都要高[1］．在过去20年里，世界各地的卫生保健支出占GDP的比例从2000年的8.7%上升到2018年的9.9% [2］．特别是新药品是卫生保健系统的成本驱动因素，在全球达到1.4万亿美元的新峰值[3.］．为控制药品成本上升，各国正在实施监管框架，如参考定价、公开招标、降价和折扣、成本分担模式、医生处方指南、保证金监管或仿制药替代[4］．在德国，2011年出台了《药品市场重组法》(AMNOG)，确保了药品创新和经济有效的价格。该监管是一种分两阶段进行的做法，其中价格谈判参考先前临床试验的循证医疗效益评估[5］．经证实有额外益处的药物可以协商出高于现行护理标准的价格。原则上，经证实的额外效益越大，新获批准药物的议价越高[6］．没有额外临床效益的药物将被分类到参考价格组。

德国是1989年第一个实施内部参考定价(IRP)的国家，以保护参保社区免受过高药价的影响[7］．药品的固定价格是法定健康保险(SHI)为该药品支付的最高金额。如果其销售价格高于固定价格，患者通常要么自己支付与固定价格的差额，要么获得另一种治疗等效药物，而无需额外付费[8］．德国《药品市场重组法》(AMNOG)确认了参考价格体系的重要价格控制功能，但也创建了一个监管框架，比以前更清楚地监管新药的效益评估，并为创新药物引入了新的SHI报销金额[7］．受专利保护的新药物如表现出治疗上的改进，例如由于副作用较少，则被排除在固定定价体系之外[9］．

若干欧洲国家采用参考价格制度，导致所包括的所有药品降价，原药的降价幅度大于仿制药，并促进了市场内的价格竞争[10］．即使对于生物制剂和生物仿制药等创新药物，参考价格也具有巨大的成本控制潜力以及积极的处方效应[11］．先前的研究还发现，药品的可负担性因适应症区域而异[12，13，14，15，16］．Moye-Holz和Vogler调查了16个欧洲和拉丁美洲国家的癌症药物定价，结果显示，高收入国家报告的经购买力平价调整的癌症药物价格低于中等收入国家，因此更容易负担得起[17］．Morgan(2020)认为，许多药品的价格，特别是罕见疾病的价格，在北美超过了物有所值的门槛和可负担性，而且根本不符合研发成本的合理性[18］．

德国市场的价格制定与许多欧洲国家尤其相关，它们将德国作为自己定价的参考国[19］．对前欧盟15国交叉参考定价的影响分析表明，价格降低1.00欧元，欧盟15国的补偿价格在0.15欧元(奥地利)至0.36欧元(意大利)的范围内下降[20.］．

然而，迄今为止，非参考定价药物和参考定价药物的适应症范围价格制定和价格动态一直是一个研究不足的领域。在这篇文章中，我们根据ATC代码第1级提供了所有14个指示领域的药品定价的广泛概述。我们的分析包括对药品零售价格、参考价格、共同支付、进口配额以及折扣协议的评估。据作者所知，这是第一项提供德国制药市场所有14个适应症领域的药品定价和价格动态快照的研究。

药品包装已于2021年6月从德国药品定价注册中心lauer - tax中提取[21］．(六)参考价格定义为参考价格体系中法定健康保险为一种药品支付的最高金额。

之所以选择变量，是因为它们是控制价格和/或显示药品市场价格波动和动态的有效工具[22，23，24］．由于“价格”不等于“价格”，我们将“药品零售价”、“收税价”、“收税价”和“参考价格”进行了区分，以提供不同类型价格的概览，并研究这些类型价格之间是否会出现差异。

我们把样本限制在处方药上。此外，我们将“适应症”定义为治疗领域，并通过ATC代码一级对所有14个治疗领域进行区分，以进行适应症范围的概述[25:(1)消化道与代谢(META);(2)全身用抗感染药(infc);(3)抗肿瘤和免疫调节剂(ONCIM);(四)抗寄生虫产品、杀虫剂、驱蚊剂(PARA);(五)血液及造血器官;6)心血管系统(CARD);(7)皮肤(皮肤);(8)生殖泌尿系统和性激素(URO);(9)肌肉骨骼系统(MUSCO);神经系统(NEURO); (11) respiratory system (RESP); (12) sensory organs (SENS); (13) systemic hormonal preparations, excluding sex hormones and insulins (HORM), and (14) various indications (VAR). A list of the investigated indication areas can be found with single-digit letter abbreviation and indication abbreviation in the Additional files1而且3.．

我们从排名前20的制药公司(按2020年营收计算)中进一步区分了包[26，27对比其余的公司，看看价格设定是否存在差异。被调查的前20名制药公司的名单可以在附加文件中找到2．

为了调查德国适应度范围的价格设置和价格动态，我们计算了14个适应度区域中每个药物包的参考价格、平均药房零售价格、前20名制药公司推出的包的药房零售价格、其余公司推出的包的药房零售价格、制造商回扣和共付金额的平均值。为了检测非参考价格包(NRP)和参考价格包(RP)之间的差异，我们运行了两次分析——针对NRP和RP包。我们还计算了NRP包和RP包之间的偏差因子，以便更清楚地看到差异。此外，我们计算了参考价格管制药品的偏离因子，它表示药品零售价格(PRP)对参考价格(RP)的偏离。

此外，我们计算了(a)参照价格管制包的平均百分比;(b)有折扣协议;(c)没有共同支付;(d)低于参考价格水平的30%(因此无需分摊费用);(e)在所有14个指示区均为进口包。同样，为了检测非参考价格包(NRP)和参考价格包(RP)之间的差异，我们运行了两次分析——针对NRP和RP包。

我们进一步生成了图表，显示了平均药店零售价格和每个适应症的平均参考价格，以及NRP包与RP包的共同支付。

所有分析均使用STATA SE 16进行。

我们最终的样本包括64,862个药包，其中27,618个药包不受参考价格管制，37,244个药包受参考价格管制。

非参考价格管制包装(NRP)的平均制造商返利为42.80欧元，而参考价格管制包装(RP)的平均制造商返利仅为0.56欧元。nrp的平均制造商价格为604.84欧元，rp为112.11欧元。批发价格(NRPs 609.09欧元，RPs 115.63欧元)和药品零售价格(NRPs 747.97欧元，RPs 151.90欧元)也存在类似差异。与预期一样，参考价格为nrp 0.00欧元，rp 154.40欧元。nrp的平均自付额为7.79欧元，而rp的平均自付额为5.23欧元。

NRP包装有20.08%的折扣协议，而37.63%的RP包装有折扣协议。6.24%的RP包免共付费，10.98%的RP包免共付费。8.62%的NRP包由排名前20的药企推出，而RP包仅为4.69%。进口NRP包占42.38%，而进口RP包仅占24.62%。表格1报告数据集的描述性特征。

NRPs的平均药店零售价格最高的是抗肿瘤和免疫调节剂(1711.47欧元)、全身激素制剂(1331.95欧元)、血液和血液形成器官(1260.58欧元)、消化道和代谢(998.05欧元)以及全身用抗感染药(888.76欧元)。所有其他指示地区的平均药品零售价格均低于500.00欧元(图。1）.

在参考价格包装中，我们发现抗肿瘤和免疫调节剂的平均药店零售价格仍然最高(1098.39欧元)。不能被分配到任何指征区域并被列为“各种”的物质拥有第二高的平均药店零售价格(393.47欧元)。虽然系统使用的抗感染药(266.48欧元)和血液和造血器官(218.57欧元)的平均药店零售价格约为250欧元/包，但所有其他调查适应症领域的价格均低于100.00欧元(图2)。2）.

比较平均共付率，我们发现非参考价格包的共付率(7.79欧元)高于参考价格包(5.23欧元)。此外，参考价格包比非参考价格包更容易免除共付费(10.98%)。然而，从图表中可以注意到，5.00欧元的共同支付具有最密集的图形分布(对于nrp和rp)(图2)。3.A和B)。

我们发现每个适应症的药品零售价格波动很大(例如，URO为79.16欧元，ONCIM为1711.47欧元)，以及每个适应症的参考价格(例如，PARA为20.16欧元，ONCIM为1098.20欧元)。正如预期的那样，NRP包装的药学零售价格显著高于RP包装的药学零售价格(平均604.84欧元(NRPs) vs. 112.11欧元(RP))。比较前20名制药公司和其余公司推出的NRP包，我们发现，虽然在大多数指示领域，前20名制药公司的NRP包价格较高(例如，INFEC: 1182.30欧元(前20名制药公司)vs. 846.58欧元(其余公司)，ONCIM: 2208.60欧元(前20名制药公司)vs. 1645.24欧元(其余公司))，但对于一些指示药品零售价格基本相同(PARA: 246.24欧元(前20名制药公司)vs. 233.29欧元(其余公司)，URO:75.22欧元(前20名制药公司)vs. 79.25欧元(剩余公司)，SENS: 250.55欧元(前20名制药公司)vs. 236.29欧元(剩余公司))，有时甚至更低(META: 592.76欧元(前20名制药公司)vs. 1067.88欧元(剩余公司)，RESP: 238.22欧元(前20名制药公司)vs. 406.45欧元(剩余公司))。比较RP包，我们发现排名前20的制药公司的药品零售价格总体上高于其他公司的，除了ONCIM(910.66欧元(前20名制药公司)vs 1110.54欧元(剩余公司))、MUSCO(62.21欧元(前20名制药公司)vs 76.93欧元(剩余公司))、HORM(20.21欧元(前20名制药公司)vs 22.46欧元(剩余公司))和VAR(158.89欧元(前20名制药公司)vs 410.63欧元(剩余公司))。我们发现在META (21.75x)、PARA (11.92x)和HORM (60.05x)指示区域的偏差因子NRP-RP非常高，这意味着对于这些指示，非参考价格包和参考价格包之间的价格差异最大。现在看看另一个被研究的偏差因子PRP-RP，我们看到它主要在1.0-1.5之间旋转。如果药店零售价格高于RP包的参考价格，这意味着患者必须自掏腰包支付剩余费用。制造商返利最高的包是ONCIM(87.39欧元)，HAEM(93.38欧元)和HORM(83.17欧元)。最高的共同支付成本和最高的包装价格在指示符infc(8.89欧元)、ONCIM(9.79欧元)和HAEM(8.99欧元)中发现; see Table2．

现在再看看每个适应症有多少个包被参考价格管制，我们发现参照价格管制包数量最多的适应症是CARD(84.11%)、MUSCO(70.75%)和NEURO(74.60%)。对URO(29.89%)和VAR(3.98%)的估计相当低。我们发现，除了HORM (NRPs 42.19%， RPs 34.25%)和VAR (NRPs 3.02%， RPs 0.00%)之外，RPs的折扣协议比nrp更多(例如META: NRPs 13.18%， RPs 30.76%， infc: NRPs 11.24%， RPs 42.34%， ONCIM: NRPs 28.59%， RPs 51.49%)。对于ncp，不出所料，没有免除共同支付(所有适应症:0.00%)，而对rcp的估计有所不同。虽然某些适应症免自付率较高(infc: 14.32%， HAEM: 20.79%)，但其他适应症免自付率较低(ONCIM: 5.09%， SENS: 0.00%， VAR: 2.27%)。调查有多少包装的价格低于30%的RP水平，因此应该免除共同支付，我们发现，对于RP规范的包装，金额根据指示区域有很大差异(例如，HAEM: 24.32% vs. HORM: 2.77%)。对于ncp，所有指标的估计值(如预期的)为0.00%，因为这些指标的定义不是参考价格。这意味着更高的百分比估计低于30% RP水平比没有费用，将导致目前不能免除共付费的包，但根据目前的德国法规，一般有资格豁免。我们还研究了进口统计数据，发现NRPs通常比RPs更经常进口(META: NRPs 44.84% vs. RPs 30.28%， infc: nrp 50.40% vs. RPs 17.72%， HORM: NRPs 48.69% vs. RPs 4.28%)， ONCIM (NRPs 56.23% vs. RPs 62.86%)和HAEM (NRPs 36.24% vs. 71.47%)除外。进口数量最多的指标为ONCIM(58.52%)、HAEM(54.19%)和RESP (51.23%);见表3.．

通过这篇文章，我们提供了德国零售药品市场的价格设置和市场动态的广泛概述。我们于2021年6月对德国药品价格登记册中列出的所有处方药进行了分析，以洞察所有ATC-1指示领域的药品定价和成本控制措施。一般来说，不包括在德国参考价格体系中的药品价格较高，但在所有适应症中都可以发现药品零售价格的波动。

结果表明，参考定价是德国成本控制的有效和有用的工具。比较出厂价格、批发价格和药店零售价，NRP和RP包装之间有80-81%的差异。然而，巨大的价格差距约。nrp和RP之间80%的差距可以解释为RP包被处于仿制药竞争的包所主导，而nrp实际上拥有更高的额外收益。自2011年以来，受专利保护的新药物必须经过AMNOG程序，如果能够证明有额外的好处，则允许与SHIs协商报销价格。人们已经发现，附加效益更高的药物也能够议价更高[28］．然而，参考定价是一个很大的成本控制因素，每年为德国的健康保险基金节省80多亿欧元。与回扣合同(每年50亿欧元的成本控制)和AMNOG程序(每年36亿欧元的成本控制)相比，参考定价在降低药品价格方面具有最大的力量[29，30.］．

此外，在德国，在所有指示区域都有RP包。诚然，在不同的指示区域中，RP包在所有包上的比例是不同的，但如果排除“VAR”，则RP包在每个剩余指示区域中的份额至少为30%。RP包的比例最高的适应症领域包括常见的慢性疾病，这些疾病与医疗保健系统的高长期成本相关(CARD 84%， MUSCO 71%， neuroo 75%) [31，32］．

数字2指出参考价格在各个指标区域的影响。在14个指示区中，有10个区的平均药店零售参考价格低于100欧元。此外，与参考价格的偏差在两个方向上都相当小(如果零售价高于RP则为1.0至1.5;如零售价低于RP，则为0.92至0.98)。因此，自付支付相当低。

医疗费用高的指示区零售价格最高[32］．药品零售价格的波动可以用德国的报销机制来解释。在上市后的第一年，制造商可以自由设定新上市药品的价格。在AMNOG评估后，根据增加的福利和考虑可比药品的价格确定补偿价格[6］．因此，所有指示地区的价格波动都很大。

正如预测的那样，NRP包的价格明显高于参考价格体系中的药品。比较NRP和RP包装之间的药品零售价格的偏差，NRP包装比RP包装更昂贵，但并不广泛，这并不令人意外。只有在META (21.75x)、PARA (11.92x)和HORM (60.05x)的指示区域，偏离参考价格的因素显著较高。有趣的是，排名前20的制药公司的药品价格高于其余销售商的药品价格。这可能是由于更高的利润目标和更高的研发成本，因为大多数是研究型制药公司。只有在少数指示地区，产品定价大致相同(如PARA)或更低(如RESP)。

在可负担性方面，我们的结果表明，根据Moye-Holz和Vogler 2021，包括肿瘤学药物在内的抗肿瘤药物和免疫调节剂是最昂贵的物质，即使它们通过参考价格进行监管[17］．总的来说，可负担性是全球卫生系统日益关注的一个问题，因为获得药品创造了社会价值，但也因为涉及的高成本而带来了政策挑战[18］．疫苗的情况表明，使用最广泛的疫苗是最昂贵的疫苗[33］．为了确保获得创新和负担得起的药品，有必要讨论新的商业模式并考虑透明度措施，因为一些药品的定价越来越难以让付款人负担得起[18，33，34］．

尽管在适应症区ONCIM(1711.47欧元)、HORM(1331.95欧元)、HAEM(1260.58欧元)、META(998.05欧元)和INFEC(888.76欧元)的平均零售价格较高，但在德国，每个公民通常都能负担得起药品，因为在大多数适应症区，药品的平均价格低于500欧元。此外，健康保险公司支付所有处方药的费用，在德国拥有健康保险是强制性的。只需支付5到10欧元的小额自付费用，就可以从药店取到处方药。由于德国是其他欧洲国家的参考国，其药品覆盖计划各不相同，药品价格高确实会产生直接影响，可能会使其他国家的药品负担不起[17，19］．

有趣的是，虽然药店零售价格很高的RP包(见表3.)低于30%的潜在豁免幅度，即使他们符合GKV-SV的共同支付条件，他们也不能被豁免。≤30%的包装数量在指示区域之间有所不同，范围在2.27% (VAR)到24.32% (HAEM)之间，但只有11%的RP包装免于共同支付。一个原因可能是，RP包的零售价格仍然不够低，为GKV-SV产生盈利的节省。因此，免除共同支付是无效的。未来的研究可能会对此进行更详细的调查。

考虑到共同支付，我们的结果表明，RP包的自付支付明显低于NRP包的共同支付。从图A和图B。3.，值得注意的是，5.00欧元的共付费具有最密集的图形分布(对于NRP和RP包)，这意味着药物包通常在50.00至100.00欧元/包之间。

RP包的返利合同比NRP包更常见，这表明健康保险公司渴望减少药品支出，即使有成本控制措施(即参考价格制度)。因此，折扣协议在德国的偿还制度中起着主要作用。就平行进口药品而言，在所有指示地区和整体上，RP包装的进口率明显低于NRP包装(24.62% vs. 42.38%)，这表明由于药品零售价格较低，参考价格药品的进口吸引力和利润较低。然而，应该注意的是RP包由处于通用竞争下的包所主导。因此，RP包的价格低于NRP包，并且RP包的返利合同比NRP包更常见的事实是可以预料的。免共付包装比例较高而进口包装比例较低的一个解释可能是返利合同更常见的RP包装。

然而，也有许多研究批评参考定价，认为它不适合控制成本。例如，人们已经发现，虽然参考定价产生了大量节省，但影响的强度在不同的药品之间有所不同。因此，在先前实施通用替代之后，从参考定价节省的额外成本相对较低[35］．此外，之前的研究发现，当参考价格下降时，受影响的公司提高了价格(尤其是专利外品牌产品)，这导致患者支付的共付费用增加。由于不同治疗方法的差异很大，这种价格效应导致品牌药物消费下降了17%。节省的费用主要是通过增加患者自付费用来实现的。此外，制药公司对参考价格下调的反应出乎意料，这意味着在政策改变之前应探索潜在的竞争动态[36］．

限制

我们的分析受到几个限制。首先，我们的描述结果是基于平均值，这意味着潜在的异常值可能导致平均值上升或下降。然而，用中位数再次检查，我们看到绝对值发生了变化，但rp和nrp之间的因素保持不变。

其次，我们的测量可能会因每个活性物质的包装数量和一个指证组(ATC-1组)内的大异质性而产生偏差。然而，由于各适应症的结果与相关文献一致，预计偏差会相当小[37］．

第三，我们的研究只关注德国的数据。虽然我们能够检查目前在德国制药市场上所有可用的药物包，但我们无法将我们的结果与其他国家的价格设置和动态进行比较。因此，研究结果不能推广到其他国家。

最后，正如前面提到的方法，我们报告了德国价格水平和动态的现状。由于定价和报销方案在德国定期发生小的变化，而且制药市场经常遵循趋势，价格趋势和动态可能会在未来根据先前的因素发生变化。

我们的研究结果为德国非参考定价药物和参考定价药物的当前价格设置和价格动态提供了重要证据，特别是在调查不同的适应症和公司方面。非参考价格的药物包和参考价格的药物包之间的价格差异很大。此外，当我们将前20名制药公司推出的药物包与其他公司进行比较时，我们看到了所有适应症领域的重大差异。

药品零售均价最高的是ONCIM、HORM和HAEM的指示区。我们发现每种适应症的药品零售价格以及每种适应症的参考价格波动很大。参照价格管制药包数量最多的适应症是CARD、MUSCO和NEURO。最高的共同支付成本和最高的包装价格在ONCIM、HAEM和INFEC的指示中发现。进口数量最高的指标是ONCIM、HAEM和RESP。

研究结果提供了德国制药市场当前价格设置和价格动态的广泛概述，并可能激励利益相关方讨论当前的定价政策，并在必要时修改目前生效的法规和法律。

在当前研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

不适用。

由Projekt DEAL支持和组织的开放获取资金。这项研究没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构获得具体的资助。

作者指出

1. Florian Siegmeier和Melanie Büssgen对这项工作做出了同样的贡献

作者和联系

1. 汉堡大学汉堡卫生经济学中心，德国汉堡

   Florian Siegmeier & Melanie Büssgen

贡献

FS和MB构思和设计了研究方法，并对数据进行了分析和解释。两位作者都批准了提交的手稿版本，并同意双方都对作者自己的贡献负责，并确保与工作的任何部分的准确性或完整性有关的问题，即使是作者本人没有参与的问题，都得到适当的调查、解决，并在文献中记录解决方案。两位作者都阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到梅勒妮Bussgen．

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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