接受tozinameran治疗的日本女性的潜在不良事件(BNT162b2, Pfizer-BioNTech)

接种冠状病毒疫苗后出现脑静脉窦血栓和颅内出血的报道引起了人们对其安全性的担忧。尽管没有监管机构承认ICH是tozinameran相关的不良事件(BNT162b2, Pfizer-BioNTech)，但已经报道了致命和非致命病例。在日本，迄今已报告了10例致命病例(5男和5女)。5名女性中有4名死于脑出血，另一名死于吸入性肺炎，而所有5名男性都死于中风以外的原因。这种不平衡与国家统计中关于心血管疾病的死亡率数据不相符，后者显示性别之间或出血性中风和缺血性中风之间没有明显差异。综合来看，我们的分析显示，接受托齐那美林治疗的日本妇女因脑出血死亡的发生率高得不成比例，这表明脑出血可能与该疫苗有关。虽然我们知道tozinameran的好处仍然大于风险，但我们认为与疫苗的因果关系尚未得到证实，但有可能，并值得进一步分析。

ChAdOx1 nCoV-19的近期经验[1]的研究表明，药物警戒对于早期发现严重不良事件的迹象至关重要。接种严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)疫苗后出现免疫性血小板减少症(ITP)的报道引起了人们对其安全性的担忧[1，2，3.，4，5］．由ITP引起的脑静脉窦血栓形成(CVST)是一种神经血管急症，通常影响年轻人，女性比男性更常见。CVST常导致潜在致命的颅内出血(ICH;脑出血及/或蛛网膜下腔出血)[6］．尽管没有监管机构承认ICH是与托齐那美相关的不良事件(BNT162b2，辉瑞- biontech)，但已经报道了致命和非致命病例[4，5］．Covid基因疫苗常见的自身免疫机制[1，2]可诱发ITP和内出血。

日本厚生劳动省(MHLW)于2021年2月17日开始为医护人员接种tozinameran疫苗。在日本，tozinameran以外的疫苗仍未获批准，也无法获得。截至2021年4月18日，估计已使用了121万剂第一剂和72万剂第二剂tozinameran。迄今为止，卫生部报告了10例死亡病例(5男5女)[7］．这10例中有4例死于脑出血;这些人都是在第一枪后死亡的女性。尚无缺血性脑卒中致死性病例报道。其余六宗个案包括五男一女。该妇女在第一次注射后4天死于吸入性肺炎。这五名男子死于中风以外的原因，即急性心力衰竭、溺水、心室颤动、败血症和不明原因的心肺骤停。在这里，我们描述了在MHLW网站上列出的四个脑出血病例的历史[7］．在4例病例中，有3例既往健康、无明显脑血管疾病病史或危险因素的女性，其临床病程和死亡均非典型的常见脑出血类型，如果核、丘脑和小脑型脑出血。4例中有3例没有血小板计数或其他检测数据，因为他们被发现死在家中。也没有关于死后检查，即成像和尸检的细节。

案例161岁女性，无重大病史。在接受第一次tozinameran注射3天后，她被丈夫发现死在家中，其间没有报告任何发作。脊髓穿刺显示出血性脑脊液。未进行尸检或死后成像研究。

案例2是个26岁的女性，没有任何潜在疾病。在注射第一针tozinameran后，她的后续病程并不明显，直到4天后她被发现死在家中。尸检发现左侧桥小脑角有一个直径3.5厘米的血肿，压迫脑干，并发蛛网膜下腔出血。

案例3是一名患有丙型肝炎和血脂异常的72岁女性。第一次注射托齐那莫兰三天后，她出现构音障碍，主诉头痛和恶心。脑成像显示一个大血肿并心室破裂。血小板计数216000 /mm^3.．她在接受tozinameran治疗5天后死亡。

例4是个69岁的女人。没有指定基础条件。在注射第一针tozinameran 9天后，她被发现死在家中，之前她一直很健康。尸检显示她死于脑出血。没有其他信息。

例5是一位患有慢性心力衰竭的102岁高龄女性。在第一次注射前10天，她出现吸入性肺炎，经克拉霉素经验性治疗。她在接受tozinameran治疗4天后死亡。血小板减少症未见报道。死因被认为是吸入性肺炎，这是通过计算机断层扫描发现的。没有进行尸检。

案例6是个65岁的男人，病史平平。据报道，在第一次注射后的18天，他一直很好。3天后，当一名警察得知他不在办公室后，前去找他时，发现他死在家中。尸检显示口腔内有血凝固。他被推定死于急性心力衰竭，理由是他的生活条件表明他酗酒和大量吸烟。没有进行尸检或其他死后检查。

例762岁男性，有高血压，糖尿病和肥胖症。据报道，他服用了一种不明的抗血栓药物。在注射第二针tozinameran的第二天，他被室友发现死在浴缸里。肺部解剖显示死因为溺水，无脑出血或其他明显病理。

案例851岁的男性，没有任何潜在疾病。在第一次注射14天后的午夜，他被发现在床上呼吸暂停。他被转移到医院，但复苏失败。他的室友被告知他死于心室颤动。没有进行尸检或其他死后检查。

例9是一名患有慢性肾衰竭的73岁男性。在第二次注射前，他已经进行了6个月的血液透析。在注射后的晚上，他发热血管通路感染和化脓性椎体骨髓炎。血小板减少症未见报道。8天后死于感染性休克。没有进行尸检。

例10是一名37岁的男性。据报道，他有不明原因的心律失常、心电图异常和花粉热的病史。他一直很好，直到他被发现死在床上3天后的第二次枪击。没有进行尸检或其他死后检查。

MHLW得出结论，这些数据并未显示托齐那美类疫苗接种与死亡之间的联系，因为脑出血可自然发生，并且在普通人群中比在接种人群中发生得更频繁[8］．然而，当副作用的风险低至每百万剂中有3.9次时，这一结论可能具有误导性[3.］．为了以更高的灵敏度检测显著的信号，我们重点研究了脑出血发生率的性别失衡。五名女性死者中有四人死于脑出血，另一人死于吸入性肺炎，而五名男性均死于中风以外的原因。这种不平衡与国家统计的心血管疾病死亡率数据不相符[9]，并没有显示出明显的性别差异。首先，脑出血的死亡率(3.63 /百万)比缺血性中风的死亡率(4.86 /百万)低25%。其次，脑出血的死亡率在两性之间相当(男性为3.71 / 100万，女性为3.55 / 100万)。第三，尽管男女心脏病死亡率(男性1622/百万，女性1728/百万)比ICH高4倍，但在给药后，有3名男性死于心脏病，没有女性死于心脏病。综合来看，我们的分析显示，在日本接受托齐那美林治疗的妇女因脑出血死亡的发生率高得不成比例。

迫在眉睫的问题是ITP和CVST，在美国接受辉瑞疫苗的19名患者(8名男性和11名女性)中观察到这两种症状[4］．根据英国的数据，没有证据表明妇女因ITP而死亡的人数高于男子[3.］．由于缺乏诊断所必需的信息，我们无法对日本接受托齐那美兰治疗的妇女因脑出血而死亡的不成比例的高发生率的原因作出任何推测。日本迫切需要加强SARS-CoV-2疫苗接种的药物警戒。我们呼吁MHLW向公众和医疗专业人员发出警告通知，并支持他们更密切地监测血栓事件，并提供适当的反馈。特别是，卫生和社会福利部应列出接种疫苗者应寻求紧急医疗咨询的itp相关症状。接下来，卫生部应确保持续监测与托齐那美兰相关的ITP和ICH情况并进一步审查。在这种药物警戒期间，罕见副作用的早期迹象需要密集的科学调查和临床评估，以排除因果关系。

监管部门有责任就疫苗的副作用向公众发出警告。对新干预措施(如SARS-CoV-2疫苗)的批准后安全性评估是确定其最佳效益-风险平衡的关键。虽然我们知道tozinameran的好处仍然大于风险，但我们认为与疫苗的因果关系尚未得到证实，但有可能，并值得进一步分析。

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

CVST:

脑静脉窦血栓形成

我:

颅内出血

国际旅游业伙伴关系:

免疫性血小板减少症

MHLW:

厚生劳动省

SARS-CoV-2:

严重急性呼吸综合征冠状病毒2

我们感谢Edanz (https://jp.edanz.com/ac)来编辑这份手稿的草稿。

本研究由科学研究资助基金(C)资助(20K10388, RS;21 K10329, MI)来自日本科学促进协会。日本科学促进协会在以下任何一项中都没有发挥作用:研究的设计和实施;数据的收集、管理、分析和解释;文稿的准备、审核、批准;以及提交手稿发表的决定。

作者及隶属关系

1. 日本神奈川市石原市东海大学医学院临床药理学系，259-1193

   Rumiko Shimazawa

2. 香川大学医院医学信息部，Miki-cho，香川，761-0793，日本

   小松Ikeda

贡献

RS收集了有关监管的数据，并对手稿进行了批判性审查。MI构思了调查的最初想法，进行了数据分析，并创建了初稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到小松Ikeda．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

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