闭环深度脑刺激装置的进展

背景

全世界有数百万患者受到神经系统和精神疾病的影响。深度脑刺激(DBS)是一种基于设备的治疗方法，与其他治疗方案(如药理方法)相比，它对耐药患者的副作用更少，效率更高。到目前为止，已经做出了一些努力，将反馈回路纳入DBS设备，使其以闭环方式运行。

方法

本文对现有的基于研究和商业的闭环DBS设备进行了全面的调查。它描述了闭环DBS技术的简要历史，用于关闭反馈回路的生物标记物和算法，当前基于研究和商业闭环DBS设备的组成部分，以及该研究领域的进展和挑战。本文还对闭环DBS器件进行了比较，并提出了该领域未来的研究方向。

结果

虽然我们还处于闭环DBS方法的早期阶段，但在闭环DBS设备的设计和开发方面已经做出了卓有成效的努力。到目前为止，只有一个商业闭环DBS设备已经制造出来。但是，该系统没有智能的、患者依赖的控制算法。闭环DBS设备需要控制算法根据大脑临床状态学习和优化刺激参数。

结论

开环DBS的良好临床效果已被证实，表明DBS是一种开创性的技术和治疗选择，为神经系统患者服务。然而，像其他商业设备一样，DBS也需要自动化和现代化。

深部脑刺激(DBS)可分为开环(也称为常规)和闭环(也称为自适应)两种模式。闭环DBS使用传感器记录与症状相关的信号，而开环DBS不使用传感器记录大脑状况;因此，在开环DBS中，无论疾病状态如何波动，刺激参数包括脉冲序列的持续时间、振幅和频率保持不变。所记录的信号被称为生物标记物，可以具有不同的性质，例如生物电、生理、生物化学等。在开环DBS中，专家跟踪患者的临床状态，并以基于试错的方式手动编程设备。刺激参数的调整不是基于大脑中持续的神经生理变化进行的实时调整;因此，大脑过度刺激可能会对患者产生不良影响。另一方面，在闭环DBS中，刺激脉冲是在大脑处于异常状态时发出的，或者是根据记录信号随时间的变化而自动动态调整的。数字1比较了开环DBS和闭环DBS，并说明了它们在不同大脑状态下的作用。

虽然传统的DBS是一种成功的治疗方法，但闭环DBS有可能进一步和更有效地改善神经系统疾病。Hamani等人对临床文献的系统回顾[1]指出，调整DBS设备的刺激参数可以减少或消除737例帕金森病(PD)患者中142例(19%)接受丘脑下核(STN) DBS的不良反应。此外，Rosin等[2]证明了闭环DBS的优越功能，它可以自动调整刺激参数，以缓解PD症状。此外，Little等人。3.]表明，在闭环DBS期间，8名PD患者的运动评分提高了50%(盲)和66%(非盲)，其中27% (p= 0.005)至29% (p= 0.03)高于开环DBS。除了这些治疗益处外，他们还报告了与开环DBS相比，闭环DBS的刺激时间减少了56%，以及能量需求的减少。因此，患者也可能受益于较少的更换神经刺激器电池的手术，因为在非连续刺激中功耗更低[3.］．小等人。3.]和吴等人。[4]报道，为了获得开环DBS和闭环DBS相似的结果，使用闭环DBS所需的电刺激减少了44%，这意味着更高的效率，更少的手术次数，更低的功耗和更长的电池寿命。

DBS虽然是一种成功的治疗方法，但其作用机制主要不确定。赫斯等人[5]解释了刺激的时间模式如何为阐明DBS机制提供关键信息。最近的简短回顾[6]对DBS生理机制的研究提出了“中断假说”，即DBS对输入输出信号的解离作用阻止了异常信息流入刺激部位。然而，它仍在争论中，仍有待更多的临床前研究的证实。Herrington等人的另一篇综述。[7]解释了DBS的几种非排他性机制，这些机制取决于被治疗的条件和增产目标。尽管关于DBS机制存在不同的理论，但关于闭环DBS仍存在一些问题。DBS的自适应控制是否改变了DBS机制?如果是，它如何改变DBS机制?这些问题值得在今后的实验研究中加以考虑。

本文对便携式闭环DBS设备进行了全面综述。虽然有许多关于闭环DBS系统的优秀评论[8,9,10,11,12,13,14,15,16]，这项工作不同于现有的工作，如下所述。在已发表的评论中，参考。[8]，重点介绍了闭环DBS在运动障碍康复中的应用。Ref。12]主要介绍了利用局部场电位(LFPs)作为反馈生物标志物的闭环DBS的优点。Ref。13主要综述了DBS(开环和闭环)在神经学方面和临床益处。Ref。9]表明了闭合反馈回路的可用生物标志物，并给出了操纵与PD患者临床状态相关的测量信号的控制策略。Ref。10]专注于DBS的新兴技术，包括新的电极设计，新的刺激模式和新的靶向技术。裁判(16]的研究主要集中在生物标志物的选择及其好处和问题上。Ref。14]介绍了自适应DBS，并概述了DBS的一些技术进展，包括刺激类型和模式，能量收集，以及提高患者生活质量的方法。类似地，参考。[15]综述了手术靶向、DBS参数规划和电极设计等技术进展。另一方面，参考。11]强调了一系列与闭环DBS相关的问题，包括生物标志物传感和处理、DBS参数编程、控制算法、无线遥测、设备尺寸和功耗。

另一方面，本文全面回顾了闭环DBS设备，并涵盖了与此类设备相关的更广泛的问题和进步，包括:(i)生物标记物选择，(ii) DBS参数编程，(iii)刺激类型和模式，(iv)控制算法，(v)并发刺激和记录，(vi)可移植性，(vii)无电池技术，(viii)用户友好界面，以及(x)远程监测和无线遥测。这篇论文结合了当前综述的主要特征，超越了用于特定疾病或生物标志物的设备。它涵盖了最新研究出版物中报道的闭环DBS设备，但不包括在现有的评论中。本文简要介绍了闭环DBS的发展历史。接下来，它讨论了关闭反馈循环的不同生物标记物。然后，对现有的增产参数控制算法进行了综述。在此之后，它强调了目前实现闭环DBS的挑战和局限性。并对闭环DBS的技术进展进行了综述。然后，对商业闭环DBS系统进行了描述。在此基础上，对基于研究的闭环DBS器件进行了比较，强调了未来的设计期望，并给出了未来闭环DBS器件的发展方向和建议。

对科学文献的回顾显示，最初使用闭环对抗开环DBS可追溯到2000年初[17当时，一种超短期闭环神经刺激装置被引入，能够通过检测癫痫进行刺激。最初的试点研究得出了乐观的结果，并在2002-2005年期间的其他研究中得到了证实。这些研究[18,19]专注于外部反应性神经刺激器(RNS)系统，该系统能够检测癫痫发作，以半闭环方式传递刺激，并存储皮质电图(ECoG)电位。这些研究对27名患者中的11名的癫痫发作活动产生了良好的效果。然而，由于RNS的癫痫检测特异性较低[20.]，并不完全认为这是一种由癫痫引发的适应性DBS [21］．

随着半闭环脑起搏器在癫痫患者身上的使用，动态控制脑起搏器的想法成为许多研究者的目标。然而，由于技术和计算方面的困难，以及所选生物标志物的可靠性，闭环DBS的实施被推迟。癫痫的生物标志物和控制算法的选择可能比其他神经疾病更简单(因为与非癫痫神经信号相比，癫痫发作活动的形状可区分)。因此，大多数神经疾病缺乏可靠的生物标志物，推迟了用于此类疾病的闭环DBS设备的开发。后来，人们开始进行各种调查，以解决与使用闭环DBS治疗几种神经疾病相关的问题。这些尝试已经朝着闭环DBS设备的发展进行了，这将在本综述的后面部分详细讨论。

对于闭环DBS设备来说，利用控制回路中的反馈信号来消除与增产参数开环调整相关的问题是至关重要的。开环调节增产参数并不是一种有效的方法。在过去的十年中，各种生理信号被用于闭环DBS系统的反馈。动作电位[2,22]， ECoGs [23,24]， LFPs [3.,12,25,26,27,28]，以及脑电图[29]是自适应DBS系统反馈回路中考虑的电生理生物标志物的例子(见图。2关于提取层的详细信息)。除了电生理信号之外，一些研究人员还专注于使用其他生物标记物(如肌电图(EMG))来创建反馈回路[30.,31,32,33]，以及生化[34)信号。此外，Hebb等人提出了光学和机械信号作为其他可能的控制信号[9］．然而，这些信号需要进一步评估其实用性。每一种生物标志物都有其关于侵袭性、信号含量和分辨率的优缺点，以及对疾病类型的适用性[9](见表1)．

PD患者皮层脑电图显示与基底神经节回路功能异常相关[29］．此外，PD患者的丘脑皮质θ相干性也较高[35］．这些特征表明皮质脑电图信号可以作为PD症状的相关生物标志物，特别是因为它的非侵入性。然而，它的振幅较低(最大10-20 μv [36])，空间分辨率低(~ 3-9厘米[37,38])、高噪音及对伪影敏感(例如对眼球运动[39])，以及缺乏高频元件(一般在0.5 - 40hz之间[36])。这些限制主要是由于传感电极距离神经元电位源较远。除了上述限制外，患者的活动自由也受到非植入式电极的限制。因此，由于电极附着在头部，会引起患者的不适。

ECoG作为另一种生物标志物已被afsha等人使用[23］．他们提出了一种基于ECoG的脑机接口系统，并提出了ECoG与疾病状态的相关性。与EEG相比，ECoG在振幅和频率范围(最大50-100 μv，频率在0.5-500 Hz [36])。这一特性使得ECoG信号在神经科学研究中，特别是在脑机接口(BCI)应用中具有较高的知名度。然而，选择ECoG作为生物标志物需要在大脑硬膜外或硬膜下空间放置硬膜下电极，这些电极仍然远离神经元刺激部位。因此，对ECoG信号空间分辨率的担忧可能仍然存在。例如，将电极放置在硬膜外而不是硬膜下，空间分辨率从1.25 mm显著下降到1.4 mm [40,41］．此外，记录电极和刺激电极的差异可能会产生额外的成本和更长的植入和麻醉时间，这可能会造成进一步的脑损伤。

相比之下，ap由于其高空间分辨率(最大0.2 mm [38])，可以作为控制自适应DBS设备的生物标志物。细胞外记录的典型ap振幅可达500 μV(细胞内100 mV [42])，频率介乎100赫兹至7千赫[43］．然而，连续记录APs可导致神经元死亡(如果是细胞内的)。此外，还需要重新校准过程，以保持反馈信号的稳定性[44］．因此，这些局限性阻止了APs作为长期刺激的生物标志物。此外，其他生物标志物，如生化电位，需要在记录过程中稳定碳纤维微电极[45］．此外，应用其他生物标志物，如肌电图，似乎与脑电图有类似的局限性。此外，肌电图仅与少数疾病有关，包括帕金森病和特发性震颤[30.,31,32,33］．

另一方面，lfp是闭环DBS中最常用的反馈信号[3.,12,26］．LFPs，又称颅内脑电图[46]，是APs通过轴突传播在细胞外空间产生的电位。这些局部电位反映了神经元细胞外空间中电极周围局部区域内发生的神经元过程[47］．Priori et al. review [12]证明LFPs适合作为PD患者闭环DBS设备的反馈信号。一个关键的优势是lfp可以直接从刺激电极记录下来。lfp的另一个优点是在电极-组织界面上实现了长期的稳定性[48］．lfp通常具有高达200 μV的振幅，能量低于500 Hz [49］．与ap相比，lfp具有合理的空间分辨率，通常在1毫米左右[38］．正如Deeb等人在一篇综述中讨论的那样。[50]，到目前为止，几种神经系统疾病的研究都是由lfp控制的闭环DBS系统。虽然帕金森病和癫痫主要被关注，但最近也尝试了其他疾病，包括图雷特综合征、重度抑郁症和震颤。

一般来说，合适的生物标志物的选择取决于几个因素。通常根据疾病类型和与疾病症状的相关性程度来选择。除了与症状相关外，生物标记物以高信噪比记录是至关重要的，最重要的是保持稳定，不受运动、说话和思考等外部因素的影响[11］．

自动非主观优化闭环刺激参数可以提高患者的治疗效果，同时使副作用最小化。虽然神经科医生对开环DBS进行了重新编程以提高治疗效果，但该程序并不是最佳的，也不会产生最佳的治疗效果[2］．同时自动控制刺激参数可提高治疗效果。闭环DBS编程过程示意图如图所示。3.．

一些神经系统疾病是由振荡神经元的同步数量引起的。在一些患者中，开环DBS可能不会产生去同步化或其治疗效果可能随着时间的推移而下降[51］．特别是，由于外部(环境)或内部(疾病进展和行为)因素，大脑对一组恒定刺激参数的反应可能会随着时间的推移而逐渐改变[52,53］．这一过程被称为神经可塑性，它是指神经系统适应一种新的功能或结构状态以应对外在和内在因素的能力。54］．

在过去的几十年里，为了恢复振荡神经元网络中的不同步动态，已经开发了几种基于模型的闭环刺激方法。这些方法包括单点线性[55,56]，多地点线性[57,58]，非线性[59,60,61,62延迟反馈刺激技术，本质上以闭环或需求控制的方式运行。Tukhlina等人提出了另一种基于模型的振荡神经元去同步化方法。[63这是一个移相器的实现。在这种方法中，通过组织集成和被动振荡器之间的相互作用来实现神经同步的抑制[63］．在最近出版的作品中[64,65]， Popovych等人将闭环DBS方法与非同步刺激方案相结合。他们将线性和非线性延迟反馈刺激方法扩展到脉冲闭环DBS，并显示了STN-GPe模型神经元的有效和鲁棒的去同步化。此外，他们还表明，在电荷平衡的双相脉冲的充电相之间存在相间间隙，可以显著改善闭环DBS中刺激诱导的去同步。在这里，通过LFP反馈信号根据线性或非线性延迟反馈规则调整刺激脉冲的振幅。

除了上述工作外，还有许多关于开发用于增产参数编程的优化控制器的有趣报道。桑塔尼洛等人[66]通过模拟视丘中内在活跃的神经元，并从神经元中获得lfp，开发了一种基于模型的控制器。该控制器基于递归自回归模型工作，并根据刺激电极记录的反馈信号自动调整刺激幅度。Pyragas等人[67]提出了一种使用比例积分导数(PID)反馈抑制神经同步的需求控制方法，该方法能够鲁棒地恢复不同步状态。类似地，Gorzelic等人。[68]和邓恩等人。[69]提出了基于PID反馈的模型算法。他们提出的算法可以优化闭环DBS中的增产参数。此外，Su等人提出了PD闭环控制的自适应反馈输入输出线性化算法[70］．该算法根据反馈信号的参数估计来调整输入信号。Rhew等[25]设计了一种基于对数的自适应DBS设备，该设备利用比例积分(PI)控制器中的低通滤波lfp来定义最佳刺激幅度。该系统基于生物标记能量工作，得益于鲁棒反馈控制器，因为它可以从控制器输入中去除高频伪像。另一种有趣的控制器已被设计出来，其操作基于神经化学物质释放的变化[34］．通过快速扫描循环伏安法(FSCV)促进了记录和刺激模块的集成。该系统记录无人工诱发的神经化学变化，以无线控制刺激参数[34］．Grahn等人提出了另一种神经化学控制器。[71]，记录诱发的多巴胺变化，以适应啮齿动物模型中的刺激参数。

然而，其中一些闭环控制器只控制其中一个脉冲参数(通常是振幅)，或者只是实现简单的通断刺激控制。该系统仅在需要增产时触发DBS开关。这是一种能够防止大脑过度刺激的闭环DBS的简化形式。这个想法是设置一个阈值，并不断检查生物标志物，发现当它超过阈值时打开或关闭刺激。这种在闭环DBS中控制刺激脉冲的策略是基于“amplitude-responsive策略[72］．大量研究关注PD和震颤中β频率功率(13 - 35hz)的增加[73,74,75］．小等人。3.,76,77]设计了一种按需自适应DBS，以数字方式过滤β频率(22 Hz)附近的生物标志物，生成平滑的β振幅。然后，他们利用它作为控制器的输入，定期检查关于个性化阈值(每个患者不同)的β振荡振幅。罗莎等人并没有提供分分合合的策略。78]提出了一种算法，该算法可以根据患者LFP beta功率(13-17 Hz)的变化，每秒连续线性地修改刺激参数。

使用β频段作为反馈生物标志物的一个担忧是，它可能会受到运动的影响和抑制[79］．在病人不动的实验研究中，这个问题不是一个重要的问题。然而，在植入患者大脑的基于beta的闭环DBS设备中，患者的运动可以抑制beta振幅，这可能会降低闭环性能。另一个担忧与基于beta的研究的有希望结果的准确性有关，因为它们只在一个临时时间段内对患者进行测试(在电极植入后和手术植入脉冲发生器之前，当导线可用时)。这段时间被称为手术后“眩晕效应”，即使没有刺激，PD症状也会暂时缓解，因此被认为会导致不切实际的结果[80,81］．然而，最近发表的一篇论文[82]对自适应DBS的长期应用进行了原理证明，并验证了闭环DBS在临时时段的准确性。Piña-Fuentes等。[82]报道了首例慢性STN-DBS治疗PD患者采用闭环DBS的病例，并得出结论，闭环DBS可应用于慢性植入DBS期，客观评估时至少与开环DBS一样有效[82］．

除了在闭环DBS中控制刺激脉冲的“振幅响应”策略外，还有另一种称为“相位响应”的策略。在相位响应闭环DBS中，刺激是由生物标记信号的相位(时间)指导的。72］．相位响应闭环DBS目前正在开发中，用于治疗震颤，旨在通过连接在颤抖的手上的加速度计，选择性地刺激减弱震颤振幅的相位[72,83］．这种控制策略的结果显示，特发性震颤患者的震颤明显缓解[83］．到目前为止，相位响应闭环DBS的应用时间还没有超过30秒[72］．

本节从硬件(电路设计)和软件(控制算法和编程)两方面对现有的闭环DBS系统进行了综述。

刺激伪影抑制

刺激电流脉冲可对感兴趣的生物标记物的读取造成干扰。这种干扰使得精确记录和处理生物标记物变得困难，因为刺激脉冲的振幅和测量信号之间存在很大的差异。例如，lfp的震级大约比刺激脉冲的震级小5 - 6倍(100-120 dB) [84］．这种差异产生了强刺激伪信号(在伏特范围内)和弱神经信号(在μV范围内)的组合，这使记录器中使用的放大器饱和。

为了缓解这一问题，罗西等人。84]设计了“FilterDBS”，这是一种无伪影记录系统，用于从位于STN的DBS引线获取lfp。使用带通滤波器(2-40 Hz)在频域分离130 Hz的刺激伪音和更高的谐波。该系统总体增益为100 dB，共模抑制比(CMRR)为130 dB。然而，该设备需要±15v电源才能运行。后滤波是去除刺激伪影的另一种方法[85]，其中从所记录的信号中减去刺激信号的模板以产生无工件的生物标志物。然而，这种方法降低了信号质量，这是不可取的。此外，在增产率波动的闭环DBS中，可能无法正常工作。

斯坦斯拉斯基等人[86]设计了一种可植入的、慢性的、自适应DBS设备，受益于LFP/ECoG传感器。该装置在绵羊癫痫模型中成功验证。在刺激期间和刺激后检测和测量海马的癫痫发作活动。通过处理光谱波动，通过支持向量机分类算法将生物标志物与增产伪影分离。推荐的设备大小为39厘米^3.空间，采用前端滤波，保证运放输入在其正常工作区域[86］．在另一项工作中，Zbrzeski等人。87]引入了一个集成的神经放大器，以减少lfp和峰值记录中的伪影。所提出的神经放大器占用0.15 mm的空间²功耗为6.73 μW。测试结果表明，该放大器的中带增益为20 dB，输入参考噪声为4 μV_rms．然而，尽管在同时记录和刺激方面取得了进展，但在现有的DBS系统中，记录信号中的刺激伪影问题尚未得到充分解决。

刺激的挑战

A.刺激模式

刺激模式是开环和闭环DBS设备的主要关注点。数字4显示单相(完全正的(阴极)或完全负的(阳极)脉冲)与双相(具有阳极和阴极两侧的脉冲)刺激之间的差异。单相脉冲是电荷不平衡的，而双相脉冲可以是电荷不平衡或电荷平衡的。随着时间的推移，电荷不平衡会在电极接触表面形成不受欢迎的化学反应[88］．因此，单相和电荷不平衡的双相脉冲对脑组织可能是危险的，因为它们的净电荷非零，可以造成损害。电荷平衡脉冲可以通过被动或主动电荷平衡方案获得。在有源方法中，第二个脉冲实际上是使用第二个电流源或通过一个电流源的进一步复杂电路构建的。然而，在无源电荷平衡方案中，使用无源元件或缩短电极到地。虽然电荷平衡的双相脉冲可能会阻止净电荷注入受刺激组织[88]，阳极相中和了预期的阴极相的增产效果[89］．通常，脉冲间间隔应用于双相脉冲，以避免细胞超极化和尽量减少阳极相的抑制和改变作用[89］．值得指出的是，现有的基于市场的开环和闭环DBS系统大多采用被动电荷平衡方案。

Ewing等人提出了一种名为SaBer DBS的DBS器件[90］．它将两相被动电荷平衡脉冲发送到两个独立的通道。在发出刺激脉冲后，电极立即接地(电容耦合)以实现零净电荷。虽然它在频率、脉宽和电流振幅方面是可编程的，但用户可以自定义刺激参数;因此，该系统不是闭环的。此外，缺乏阴极和阳极脉冲之间的脉冲间隔可能会改变神经元的活动。苏克苏德等人。[89]提出了一种通过长期抵消调节实现电荷平衡的新型主动方法。使用这种方法，在每次刺激脉冲后检查电极的电压，使其落在预定义的范围内。如果不匹配，则通过调整偏移电流补偿失配。Lee等人设计的节能型DBS系统[91]使用偏移量调节法。他们设计了一种节能的DBS系统，采用闭环有源电荷平衡方案(利用小的平衡电流脉冲)将电荷保持在安全窗口(50 mV)内。它还能够估计剩余时间保持平衡。

除了模式形状外，闭环DBS的刺激模式在时间上是不规则的(即可变的脉冲间隔)，这引起了人们对刺激有效性的担忧。一方面，据观察，不规则的刺激模式会降低有益的治疗效果[92,93］．另一方面，由于自适应变化，闭环DBS表现出不规则性。松香等。[2]在两只PD猴子身上应用了闭环刺激和随机刺激(与正在进行的活动无关)模式。他们观察到，尽管闭环DBS模式不规则，但它是一种成功的治疗方法。并解释了闭环DBS的自适应(症状相关)性质导致其治疗效果与模式的不规则无关。

B.增产方式

增产脉冲的输送方式是恒流控制(CC)还是恒压控制(CV)一直是一个有争议的问题。大多数可用的商用DBS设备都提供CV刺激器，因为它们的功率效率更高[14］．在CC刺激中，电流源上的电压降浪费了电能，降低了设备的电池寿命。另一方面，由于脑组织和电极-组织界面的阻抗变化，在CV设备中激活的组织的电流和体积可能会改变[94］．而CC刺激器提供了一个更精确的控制独立于阻抗变化。在DBS手术后的前3个月观察到阻抗波动[95,96]以及植入后[26,97,98］．萨策等人。[99]突出显示大多数电极接触阻抗的平均73 Ω/年降低;因此，使用CC设备是更可取的。然而，就有效性而言，尚无确凿证据表明CC优于CV刺激[One hundred.］．尽管在Lettieri等人的实验中，对患有肌张力障碍的患者进行CC刺激可获得更好的临床结果[94]，该研究有一些局限性，如参考文献所述。[101］．

为了改善CC激励器的功率效率问题，Azin等。102]提出了一种通过电感链路自适应控制激励器电源电压的闭环DBS装置。它是一个4通道皮层内微刺激集成电路(IC) (10.9 mm)²片上系统(SoC))，将记录的细胞外神经尖峰转换为电刺激，以便从一个大脑区域实时传输到另一个大脑区域[102］．它包括闭合反馈回路的电压读出通道。此外，它还包括直流(DC)到直流转换器，将单个1.5 V电池转换为5.05 V，以提供微刺激后端电路。同样，Hyung-Min等人。[91]设计了一个4通道无线CC激励器，该激励器具有利用电压读出通道的闭环电源控制。电压读出通道自动控制刺激电压，提高效率(比固定电源电压高30%)。该样机经体外实验验证，占地2.25 mm²输入交流电峰值为5v(整流至直流电压在2.5 V至4.6 V之间)，频率为2mhz。

便携式闭环DBS

另一个问题是闭环DBS设备的尺寸和重量。与开环DBS设备相比，闭环系统有额外的记录和编程电路，这增加了最终设计的尺寸和重量。因为最初的实验通常是在小型实验动物身上进行的，所以设备必须是微型和轻量化的，允许在动物生命周期内(吃、玩、走、睡觉等)进行刺激。当该设备预计将用于长期实验时，这个问题就更加重要了。在闭环DBS设备中提供功能、可移植性、输入输出通道数量和功率需求的平衡需要进行全面的研究。

钟宇等人[103开发了一种64通道可编程IC，用于神经系统疾病的闭环DBS设备。该器件采用8个低噪声前端前置放大器，单个200ks /s 8位对数管道模数转换器(ADC)和数字滤波器。它采用0.18 μm互补金属氧化物半导体(CMOS)技术实现，并从2.7 mm获益²占据的空间。lfp和峰值都被感知，然后通过芯片上的数字滤波器进行分离。该器件在1.8 V电源的正常模式下功耗为89 μW，在配置模式下功耗为271 μW。此外，Pinnell等人[104]开发了一种总重8.5 g的微型无线闭环CC DBS，用于实验动物。该系统工作时间超过8小时，并将lfp传输到3-5米距离。Arlotti等人最近为可移植性所做的另一项工作。16］．他们开发了一种外部便携式闭环DBS，用于自由活动PD患者的临床实验。该设备分析从单个差分无伪影通道记录的lfp。外部重量150克，占地12 × 7 × 2.5 cm^3.在太空中。它可以由人类外部佩戴，以研究闭环DBS的有效性。然而，对于小型实验动物来说，这是一个又大又重的装置。

无电池闭环DBS

设计闭环DBS的另一个障碍是以最少的能量消耗连续记录生物标志物和实时处理的可能性。一些研究人员已经开发出低功耗的DBS设备[105,106,107］．然而，这些设备有局限性，缺乏可充电性和有限的内存空间。这些弱点会给患者带来潜在的手术风险和额外的费用[108］．

能量收集技术的发明增加了DBS设备的电池寿命，减少了手术更换程序的频率，从而最大限度地减少了额外的成本。Hannan等人在一篇综述中讨论了从人类或环境来源(动能、电磁、热和红外辐射能)中获取能量。[109］．本文认为电感耦合链路是一种更合适的无电池植入式生物医学设备的供电方法。哈里森等人。[42]设计了一种神经记录系统，该系统通过2.64 MHz的感应链路以6.5 kb/s的速度无线传输能量和命令。在其他研究中，Hosain等人。[110,111,112]提出了一种四层圆形平面反f天线，用于自适应DBS植入物收集能量，并研究了能量、控制和命令信号无线传输的可行性。然后，他们提出了在DBS植入物中收集电磁功率的射频整流器[113］．除此之外，Hyo-Gyuem等人还开发了片上系统无线闭环DBS [25,114]该系统能够通过射频能量收集进行双向无线遥测。林等人。[115]提出了另一种无需电池、可植入的神经电子接口，能够实现双向无线遥测。它通过一个线圈接收电力，并通过同一个线圈传输数据。该器件采用标准0.18 μm CMOS工艺制作，芯片面积为7.74 mm。

患者友好的闭环DBS监测

另一个需求是为家庭护理设施提供更适合患者的闭环DBS设备，通过无线数据通信发出命令。早期发现DBS副作用可能导致神经学家立即采取行动修改刺激参数。除非对疾病状况进行长期和持续的监测，否则无法实现这一目标。即使在自动编程的闭环DBS中，也需要监测刺激器相关的副作用[116］．除了刺激器的副作用外，在植入后还需要监测电池容量，以避免电池耗尽的危险[116］．

随着信息技术的发展，远程医疗逐步应用于各种医疗领域。然而，只有少数项目专注于将DBS设备连接到医院网络。一个基于网络的平台(WebBioBank)已开发用于神经生理学DBS数据收集，以整合PD临床数据[117,118］．该系统为DBS患者的家庭护理和监测提供了参考指南。它能够连接到患者的智能手机，并安全地共享信息，以提高DBS患者的护理质量。然而，这样的综合系统还处于发展的早期阶段，需要进一步的研究，以使其不仅适用于PD患者，而且还适用于其他可通过DBS治疗的疾病。在另一项研究中，Chen等人。119首先通过22名患者和9名神经外科医生的问卷调查确定了DBS远程医疗的要求。结果表明，需要提供紧急的远程调整。此外，首选的通信方式是视频远程医疗交互。根据他们的发现，提出了在DBS系统中添加交互模式。然后，他们成功地在三名患者身上测试了这个想法的功能。

自1997年食品和药物管理局(FDA)批准使用神经刺激装置治疗震颤以来，DBS设备已投入商业使用[120］．从那时起，它们也在2002年被批准用于治疗其他疾病，如帕金森病[121]， 2003年肌张力障碍[122]和强迫症(OCD) [123］．美敦力公司(Minneapolis, MN, USA)的Activa系统是一种广泛应用的开环DBS设备。然而，其他公司，如波士顿科学公司和圣裘德医疗公司也生产类似的产品。

通过对相关文献的研究，目前市面上只有一种脑刺激系统能够提供闭环DBS (The closed-loop RNS system by NeuroPace for closed-loop cortical stimulation)。闭环RNS系统可以使用两种不同类型的引线刺激大脑深度和/或皮层组织。它是一个响应式电池供电的闭环DBS，能够连续感知ECoG电位。RNS系统已获得FDA批准，可作为治疗耐药癫痫患者的替代选择[124］．在识别到记录信号中与癫痫发作相关的预定义模式后，刺激器被激活以删除该模式。该设备存储ECoG电位片段。此外，它可以被编程来存储有关检测到的电图事件的信息(例如，发作发生的日期和时间)。

另一种商业闭环DBS系统是Activa PC + S，这是一种由美敦力公司生产的植入式传感刺激DBS设备。这个装置是为调查目的而设计的。PC + S系统可同时提供LFP传感和增产。然而，它并不使用感知到的信息来调整刺激脉冲[125]，除非用户将程序编译到设备中并关闭反馈循环。如果美敦力为PC + S系统提供了所有必要的程序来关闭反馈回路，那么Activa PC + S系统可以作为一个完整的闭环DBS设备。

开环DBS设备的弱点

一旦植入传统的DBS系统，就需要确定增产参数。为每个受试者定义最佳刺激参数的过程是由临床医生执行的基于试错的编程任务。使用一套指导方针，根据对先前增产参数的可观察行为反应来改变增产参数[126］．不幸的是，这个过程是一个依赖于主题和耗时的任务，可能会挫败临床医生和患者。

虽然神经科医生重新编程开环DBS以提高治疗效果，但这种重新编程并不是最佳方法。由于大脑神经的可塑性，即使一次性达到一组最佳参数，也不能保证症状缓解反应将持续很长时间。神经可塑性通常发生在长时间的DBS后，随着时间的推移导致疗效降低。例如，Ricchi等人。127]观察到，通过将刺激频率从130 Hz切换到80 Hz而获得的步态改善在后续会议中无法实现。偶尔，使用协调复位(CR)刺激也可以恢复开环DBS的疗效[128,129]，这是一个神经元网络重新布线的短时间刺激间隔[130］．许多计算研究报告了CR刺激的优化，以实现持久的治疗效果[64,65,131］．结果在大鼠海马切片中得到[132]，经mptp处理的猴子[133,134]、人类帕金森病患者[135]以及耳鸣患者[136,137］．结果证实了CR开环刺激治疗以异常神经元同步为特征的神经疾病的稳健性[131］．值得注意的是，CR增产措施的应用并不局限于开环DBS，也可以在需求可控的情况下与闭环DBS配合使用[128,129,138来对抗随着时间的推移诱发的神经可塑性。

此外，开环编程程序可能并不适用于所有类型的神经疾病。例如，抑郁症或肌张力障碍患者对刺激参数编程的治疗反应可能需要数周时间才能最终确定[71,139]，同时对癫痫、震颤和帕金森症有明显疗效[71］．治疗反应的出现需要较长的时间，这使得神经科医生很难确定调整后的参数是否优于先前的设置。因此，开环编程对某些神经疾病可能是低效的。

开环DBS设备的另一个缺点是其频繁的编程会话会给患者带来额外的费用。患者通常不喜欢为优化症状缓解反应而调整参数所需的大量门诊访问。此外，开环DBS设备的重新编程需要临床专家的定期参与。因此，这可能会成为诊所雇用和指导临床人员培训他们开环DBS编程技能的额外负担[140］．

此外，开环DBS设备还面临着与电池寿命相关的问题，因为它们的刺激脉冲是连续的和不间断的。其中一个问题是更换电池需要手术，这给患者带来了潜在的风险(例如手术风险，麻醉风险)[3.］．

综上所述，开环DBS疗法有几个缺点，包括:(1)受试者依赖性，(2)编程耗时，(3)刺激参数缺乏动态调整，(4)经常去诊所编程，(5)额外的门诊费用，(6)对一些神经疾病(例如对刺激反应滞后的疾病)效率低下，(7)编程专家的定期参与，以及(8)电池操作设备的电池寿命短。因此，DBS设备的开环编程并不是最优的方法，可能不会产生最好的治疗效果。

闭环DBS设备的比较

表中列出了现有闭环DBS设备的比较2．它从不同的技术角度对现有设备进行了评估。尽管这些设备具有共同的功能特征，但它们包含不同的监测和增产设计、控制方法和内部特征。其中一些设备通过打开和关闭刺激来关闭反馈回路，即按需刺激[31,32,104,141］．只有当检测到生物标志物的异常阶段时，才会进行刺激。而其他设备则更进一步，根据生物标志物状态更新至少一个刺激参数，通常是脉冲振幅[86,102,114］．现有的闭环DBS设备(如表2)在控制单元中仅使用一个生物标志物来决定增产参数的调整。虽然有些设备可用于记录多个生物标志物(例如lfp和ap)，但它们不能同时检测和处理多个生物标志物。因此，只用一个生物标记物作为反馈来控制DBS脉冲发生器。仅使用一个生物标记物来关闭反馈循环的缺点是受到噪声和伪影的影响。偶尔，由于设备内部或外部环境条件，生物标记物和电极会受到一些意想不到的噪声和伪影的影响。这些意外情况包括但不限于磁场相互作用、感应电流、温度变化、器件功能中断[142,143］．如果设备受到所述条件之一的影响，生物标记将受到影响，控制器将做出错误的决定。因此，DBS单元将调整与患者临床状态变化无关的刺激参数。与疾病无关可能导致相反的病理作用或治疗不足。此外，由于刺激参数的不正确调整，神经元可能会受到损伤[144］．一种解决方案是为控制器提供多个反馈信号[145］．每当一个生物标记传感路径发生故障时，就会有另一个路径来控制闭环操作。因此，这可以提高闭环DBS装置的鲁棒性，降低增产参数调整不准确的几率。

闭环DBS设备的问题

而闭环DBS在改善临床疗效方面具有优势[2，它面临着几个问题(总结在图。5)．其中一个挑战是找到与患者症状相关的可靠生物标志物。虽然已经引入了一些生理和生化生物标记物来关闭反馈回路，但一些生物标记物如LFPs、AP、ECoG和EEG受到刺激脉冲的影响。因此，生物标记物的检测受到影响，需要复杂的伪影去除电路来改善生物标记物的检测。到目前为止，已经开发了几种伪影抑制技术，以解决刺激对生物标志物记录的影响[84,86,87,146];而目前的闭环DBS器件已经部分解决了这一问题。

另一个挑战与刺激类型有关。CC和CV刺激之间的临床差异需要研究，以找出哪种方法更有优势。刺激模式是另一个值得关注的问题，因为电荷不平衡的脉冲会对脑组织造成损害。大多数基于市场的开环和闭环DBS系统使用被动电荷平衡方案，需要进一步研究和升级到主动电荷平衡方案，以避免Sooksood等人所描述的被动电荷平衡的弱点。[89］．一方面，由于安全问题，刺激脉冲的模式需要是双相的。另一方面，双相脉冲可以改变神经活动，并导致对动作电位的抑制作用。因此，需要更多的研究来探索电荷平衡和电荷不平衡刺激脉冲在闭环DBS设备中的临床影响。此外，刺激模式的作用还需要进一步研究，以回答关于DBS的机制和益处的其余问题。

为了评估闭环DBS设备的有效性或检查新的应用，这些设备需要在体内进行验证。由于大多数实验动物体积较小，也由于需要长期实验，设备需要体积紧凑、重量轻、便携、可植入，并具有无绳(无线)配置，以不干扰动物的活动自由。这些都被认为是设计闭环DBS设备的其他挑战。由于闭环DBS设备有记录电路，设备的总尺寸和重量可能会受到影响。

此外，在功耗方面，闭环DBS设备预计将比开环DBS设备消耗更少的功耗。原因是，闭环设备根据大脑的状态提供电刺激。因此，这些设备在一段时间内保持不太活跃，导致传递到大脑的电能减少[4］．然而，闭环设备有额外的记录和处理电路，这可能会增加设备的整体功耗。因此，这些设备的潜在节能将取决于低功耗记录和分析电路的使用。

虽然闭环DBS设备有一个控制算法，可以根据患者的大脑状态自动修改刺激参数，但它们可能仍然需要定期评估刺激器相关的副作用，并在必要时重新编程控制算法以最小化副作用。开发最优控制算法和/或发现针对每个患者的最佳生物标志物可能需要很长时间。因此，患者需要支付与服务相关的额外费用。设计一个病人友好的闭环DBS设备是另一个值得考虑的要求。这意味着需要为家庭护理应用提供无线数据和命令通信，以降低成本和提高护理质量。

与闭环DBS治疗相关的还有其他问题，其中之一是药理学方法对感兴趣的测量生物标志物的性质和大小的影响。同时用药(口服或注射)与DBS治疗可以影响神经元活动和改变记录的生物标志物的振幅。例如，在PD患者中，左旋多巴治疗可抑制β活性[80］．此外，也有研究表明DBS可以抑制停药状态下的β活性[147］．然而，DBS后的β振荡模式与用药后不同[148］．同时进行药物干预可能会试图改变闭环DBS结果。除了药物干预外，疾病恶化程度的相互作用可能会影响测量的生物标志物。很少有研究证明特定生物标志物与疾病严重程度之间的相关性。在存在相反的相关性时，这个因素可能会对在反馈回路中使用生物标记物造成问题。因此，它加强了基于患者临床表型的个体化生物标志物的使用或生物标志物组合的使用[48］．

另一个关注点是使用单一生物标志物(或多个生物标志物)缓解一系列疾病症状。以帕金森病为例，每个患者可能会经历不同的原发性(如震颤、运动迟缓、僵硬、姿势不稳等)或继发性(如冻结、缩影、面具样表情、不必要的加速)运动症状[149］．其中一些症状是由不同的病理生理神经网络促进的，因此，可能需要不同的生物标志物来检测。因此，通过至少一些生物标志物来改善一系列PD运动症状需要进一步和未来的研究。生物标记物记录在几年时间内的可行性是另一个问题。传感方法、电极材料和植入物组件的选择可能会增加生物标志物记录的可行性。lfp的使用，可以从诱导DBS的相同铅中记录，也提供了更稳定的生物标志物测量。然而，选择一种需要单独记录路径的生物标记物，可能无法确保记录的可行性，需要进一步的研究。

朝向商业化闭环DBS设备

开环DBS的良好临床效果已被证实，表明DBS是一种开创性的技术和治疗选择，为神经系统患者服务。此外，商业开环DBS器件数量的显著增加表明了该方法的有效性。然而，像其他商业设备一样，DBS也需要自动化和现代化。目前，在开环DBS方法中，神经学家定期调整刺激参数，并且在随后的两次访问中参数保持不变，而不考虑患者临床状态的任何变化。因此，它可能导致大脑过度刺激或由于刺激不足而产生较少的收益。闭环DBS可以消除大脑过度刺激，为需要DBS治疗的人提供最大的刺激效率。

尽管在闭环DBS设备的进步，目前大多数商业DBS系统运行在开环的方式。到目前为止，只有一种商业闭环DBS设备已经制造出来(RNS系统)。然而，ipg的预期寿命对RNS系统来说并不是很好。当大量使用刺激时，电池电量会迅速耗尽，目前的控制算法是基于按需(on- off)的常规方法[125］．闭环DBS设备需要自适应算法根据大脑临床状态学习和优化刺激参数。由于每个患者都是不同的，这样的算法可能需要依赖于患者。

闭环DBS系统的最新进展为需要DBS治疗的患者提供了更光明的未来。下一代DBS设备有望完全自动可编程，与生物标志物变体兼容，刺激类型和模式灵活，从而产生更大的效益和更少的副作用。由于一项新技术必须让全世界的患者都能使用，所以下一个闭环设计必须价格低廉，即使在发展中国家也能使用。此外，可以预期该设备基于多种生物标记物运行，以降低故障几率，并保证闭环DBS操作的稳健性。工程师需要通过考虑临床效果和设备的技术成本，在设备功能之间提供平衡和权衡。然而，闭环DBS设备的未来进步是否能给用户带来更好的生活和有效的护理还有待证明。除了闭环DBS设备可以给患者带来的所有进步和好处外，其他脑刺激方法，如光遗传学和超声刺激也受到了研究界的关注。

交流:

交流电

ADC:

模数转换器

记者:

动作电位

BCI:

脑机接口

答:

Constant-current-controlled

互补金属氧化物半导体:

互补金属氧化物半导体

CMRR:

共模抑制比

克雷格:

Coordinated-reset

简历:

Constant-voltage-controlled

星展银行:

深部脑刺激

DC:

直流电

ECoG:

皮层脑电图

脑电图:

脑电图

肌电图:

肌动电流图

食品药品监督管理局:

食品药品监督管理局

FSCV:

快速扫描循环伏安法

集成电路:

集成电路

联赛:

局部场势

MPTP:

6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3

强迫症:

强迫症

帕金森病:

帕金森病

PI:

比例积分

PID:

Proportional-integral-derivative

RNS:

神经反应

SCS:

脊髓刺激

SoC:

芯片系统

STN:

丘脑核

迷走神经刺激法:

迷走神经刺激

不适用。

资金

不适用。

数据和材料的可用性

数据共享不适用于这篇综述文章，因为在当前的研究中没有生成或分析数据集

作者及隶属关系

1. 迪肯大学工程学院，沃恩池塘，维多利亚州，3216，澳大利亚

   Mahboubeh Parastarfeizabadi & Abbas Z. Kouzani

贡献

MP和AB对该地区的其他工程进行了审查。MP和AB参与序列比对。下院议员写了手稿的初稿。AB审阅了初稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Mahboubeh Parastarfeizabadi．

伦理批准并同意参与

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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