啮齿类动物自闭症模型中的听觉加工:一项系统综述

自闭症是一种具有许多特征的复杂疾病，包括听觉敏感性的差异。对人类自闭症的研究由于难以控制病因而受到困扰，而对单个啮齿动物模型的研究不能代表人类自闭症的全部谱系。本系统综述比较了广泛建立的啮齿动物自闭症模型的听觉研究结果，以模拟人类群体中广泛的病因。在PubMed和Web of Science数据库中进行了一项搜索，以寻找在自闭症小鼠或大鼠模型中调查中枢听觉处理的主要研究文章。共纳入88项研究。这些研究使用了听觉功能的非侵入性测量，如听觉脑干反应记录、皮质事件相关电位、脑电图和行为测试，这些都可用于人类研究。他们还包括侵入性措施，如电生理学和组织学，这有助于深入了解非侵入性研究中发现的表型的起源。这些研究中最一致的结果是事件相关电位N1峰的潜伏期增加，听觉皮层中伽马活动的功率和相干性下降，以及对高声音水平的听觉惊吓反应增加。侵入性研究表明，皮层下抑制性神经元丢失，外侧上橄榄和听觉丘脑过度活跃，听觉皮层反应的特异性降低。这篇综述比较了啮齿动物模型的听觉表型，并强调了那些模仿人类研究的结果，为未来的研究提供了一个框架和途径，以了解自闭症的听觉系统。

背景

自闭症，或称自闭症谱系障碍(ASD)，指的是一系列广泛的发育状况，全世界每100人中至少有一人受到影响[66］．除了复杂和异质性的特征外，自闭症的病因还包括数百种遗传和环境因素的组合，其中许多可能仍然未知。46，63，134］．自闭症谱系障碍的主要诊断症状是难以进行社会互动和言语交流，以及重复行为，其中可能包括兴趣受限[22］．虽然自闭症群体早就认识到感官知觉的差异，但直到2013年，感官敏感性才被添加到诊断标准中，近年来，对自闭症这一方面的研究大大增加了[3.，112］．绝大多数自闭症患者表现为听觉、视觉和触觉等感官模式的超敏或(较少见的)低敏[19，76，129，139］．说话困难和延迟也很常见，可能是由于注意力或听觉处理的差异造成的。26，76，112，139］．这些表型可能来自于更高的结构，如听觉和前额叶皮层，或将增强的听觉反应传递给皮层的皮层下结构[77］．

对人类听觉系统活动的测量，如脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、功能磁共振成像(fMRI)和听觉诱发反应(包括听觉脑干反应(ABRs)和皮层事件相关电位(ERPs))，已经在一定程度上提供了对自闭症听觉表型基础的理解(由[76])。这些都是记录大脑活动的非侵入性方法，空间分辨率有限:它们测量的是大脑区域的平均活动，无法提供细胞水平活动的信息。啮齿动物研究的好处是将这些非侵入性方法与细胞技术(包括电生理学和组织学)相结合，以更精确地了解听觉系统的结构和功能关系。对自闭症患者的听觉处理的研究经常提供相互矛盾的结果，即自闭症患者和非自闭症患者的听觉处理是否存在差异，以及这些差异的方向和大小[131，144］．这些冲突可能源于在人类研究中难以控制自闭症病因:自闭症由广泛的遗传和非遗传因素引起，不同的病因不一定具有相同的表型[131，137］．反过来，这可以决定一个人或动物模型中自闭症特征的强度，包括听觉处理。一些研究通过只招募患有自闭症综合征形式的患者，如脆性X染色体综合征(FXS)或Rett综合征，而不是特发性ASD (iASD)来控制病因[137］．在啮齿动物研究中，病因是由实验模型确定的，因此，重要的是在一系列模型之间进行比较，以形成对iASD的整体印象。本综述旨在通过比较组织学、ABR、电生理学、EEG、fMRI和行为测试的结果，描述广泛的ASD啮齿动物模型中沿听觉通路的结构的功能。比较这些模型将使我们能够在高度控制的群体中比较不同遗传和环境因素之间的听觉表型，这在人类群体中是不可能的。从这些比较中得出的结论将有助于理解自闭症患者与正常发育患者听觉信息处理的不同之处。

解剖提升听觉处理通路

在人类和啮齿动物之间，提升听觉通路的关键结构在很大程度上是保守的，尽管自然在不同的尺度上(图2)。1)．耳蜗核是中枢听觉通路中的第一个结构，通过耳蜗神经接收来自耳蜗的输入。耳蜗核由耳蜗背核(DCN)和耳蜗腹核(VCN)组成。后者可进一步分为前VCN (AVCN)和后VCN (PVCN)，根据这两个区域含有不同的细胞类型[51］．该通路在耳蜗核后的一个重要特征是其双侧性:信息沿通路同时向同侧和对侧传递，以比较左右耳输入声音的特征。VCN主要向上橄榄复合体(SOC)同侧突出。SOC中的关键结构有内侧上橄榄核(MSO)、外侧上橄榄核(LSO)、梯形体内侧核(MNTB)、梯形外侧核(LNTB)和上副橄榄核(SPON) [51，72］．MSO和LSO接收VCN的兴奋性输入和MNTB的抑制性输入。LNTB还向MSO提供抑制输入。外侧丘(LL)包括背核和腹核(DNLL和VNLL)，并将来自耳蜗核和SOC的信息传递到下丘(IC) [98］．下丘中央核(CNIC)接受来自同侧DCN、对侧VCN和CNIC的直接兴奋性输入，以及来自VNLL和LSO的抑制性输入。然后将兴奋性输入传递到丘脑内侧膝状核(MGN)。丘脑的两个主要听觉结构是MGN和丘脑网状核(TRN)。它们整合来自CNIC的听觉信息，并将其传递到皮层[9］．一旦信号到达皮层，处理听觉刺激的主要位置是听觉皮层，它由几个不同的区域组成，但最显著的是初级听觉皮层(A1)。在啮齿动物中，其他区域包括次级听觉皮层(A2)和前听觉区(AAF)。在灵长类动物中，听觉领域包括核心(第一)，带(第二)和副带(第三)[120］．然后，前额叶皮层(PFC)参与解释听觉信息，并对复杂的声音做出适当的反应。当听觉信息通过这一通道传递时，声音的速度、位置、频率和强度等信息通过这些结构的空间和时间属性传递。例如，沿着啮齿动物听觉处理途径的结构中的神经元通常表现出频率调谐:它们对特定“特征频率”的反应偏好，声音离该频率越远，反应就越弱[56］．在这些结构中，神经元的音位排列通常将那些优先对低频声音作出反应的神经元置于结构的一端，而那些优先对高频声音作出反应的神经元则置于结构的另一端，尽管不同物种在这方面可能存在一些差异[12，120］．虽然这些结构的规模、听力范围和高阶功能的能力(如理解口语)在啮齿动物和人类之间并不保守，但基本特性，如频率特异性和听觉结构之间的活动传递，在人类和啮齿动物大脑之间是足够保守的，以保证在啮齿动物模型和人类队列中的发现之间进行比较[125］．

自闭症的啮齿动物模型

自闭症涉及的广泛的遗传和致畸因素已经被确定，尽管这些仍然不能解释所有自闭症患者[25，46，63］．现在有超过200种啮齿动物模型携带基因突变，这些基因已被确定为具有自闭症患者的变异，超过40种是由母亲接触致畸物产生的[1，10，34］．然而，值得注意的是，相同的遗传变异可能对自闭症患者产生不同的影响，许多人可能是多种遗传变异和/或非遗传因素相互作用的结果[134］．鉴于啮齿动物模型通常集中于单一突变或致畸暴露，它们不一定能准确地模拟人类自闭症[22］．由于这个原因，自闭症研究通常集中于内表型(在更广泛的行为表型基础上的活动测量)，这些内表型可能在不同的遗传背景中相似地产生[54］．因此，在具有单一基因突变或致畸暴露的啮齿动物模型中鉴定内表型可能适用于表现出类似内表型的人类，尽管人类病因可能更为复杂[43，83］．

自闭症的啮齿动物模型通常通过评估可能与人类相似的社交、重复和焦虑行为来验证。然而，与自闭症的临床诊断进行直接比较并不简单，因为这是一个更复杂的过程。与本综述相关的是，感觉表型现在更有可能被包括在人类自闭症评估中，因此最近的研究呼吁将其纳入啮齿动物模型的验证[125，128］．在啮齿类动物研究中，通过对人类进行问卷调查来测量感官体验的替代方法包括行为反应和诱发神经活动的记录，这可以表明超敏或低敏[125］．

自闭症的啮齿动物模型包括编码一系列不同蛋白质的基因突变[1］．其中一些，比如Fmr1而且Mecp2，与各自的综合征(分别为FXS和Rett综合征)相关，这些综合征与自闭症的共发率很高，因此被纳入ASD模型[103，137］．不出所料，考虑到自闭症的神经发育性质，这些基因中的许多在神经系统的发育过程中起着特别重要的作用。一些细胞功能由自闭症相关基因编码的蛋白质完成，包括细胞内Ca^{2 +}信号、突触传递和染色质重塑[One hundred.，134］．此外，其中一些蛋白质是基因表达的“主要调节因子”:通过它们与DNA、RNA或蛋白质的相互作用，它们直接影响其他自闭症相关基因和蛋白质的表达或功能[One hundred.］．因此，影响这些蛋白质功能的突变会对一组基因产生更广泛的影响，这些基因也可能独立地产生与自闭症有关的突变。其他遗传啮齿动物模型包括微缺失:染色体片段中含有几个基因被删除，以模拟在自闭症患者中发现的类似缺失[23，39，57］．

非遗传啮齿动物自闭症模型使用致畸剂，如丙戊酸(VPA)，沙利度胺和脂多糖(LPS)产生自闭症样表型[4，38，53］．这些致畸剂已被发现会增加儿童在产前出现时患自闭症的可能性，啮齿动物模型可能在妊娠期间接受一次或多次药物治疗，甚至在出生后模仿人类怀孕的后期阶段[25，131］．

这篇综述着重于自闭症的听觉表型，并汇集了最近的研究，描述了ASD啮齿动物模型的听觉功能。一些模型，如Fmr1与其他模型相比，VPA和VPA在大量的研究中使用(补充表2)．这可能是由于它们在ASD研究的其他领域的强大表型，以及作为人类自闭症病因的决定性地位。然而，近年来，在更广泛的模型中研究听觉功能的出版物有所增加(图2)。2B).特别重要的是，模型之外的Fmr1在听觉研究中进行调查，因为人类研究发现FXS患者与iASD患者通常具有不同的听觉表型[131］．通过在不同ASD模型的许多研究中评估听觉系统的功能，可以更详细地了解听觉网络的变化。

总之，本系统综述的目的是将许多啮齿动物自闭症模型的中枢听觉功能的发现结合起来，以找到共同的听觉内表型。此外，我们的目标是总结这些模型中侵入性研究的结果，这可能为这些内表型的基础提供解释。通过比较这些模型，我们的目标是确定哪些结果在自闭症模型之间是共同的，哪些是特定于某些病因的。通过比较控制病因模型之间的异同，我们希望阐明经常相互冲突的人类研究结果，这些研究通常包括一组病因混合或未知的人群(综合征研究除外)。

这项系统评价是根据PRISMA指南进行的[94］．在2022年5月2日，主要研究文章的搜索使用了两个数据库:Web of Science (Clarivate)和PubMed (Elsevier)。在两个搜索引擎中，搜索关键词都是(“自闭症”或“自闭症”)和(“老鼠”或“老鼠”)和(“听觉”)。这两次搜索总共产生了362个结果，其中128个结果在一次搜索中或在两个搜索引擎之间重复(图2)。2A).没有无法访问或不是英文的条目。其余234篇独特的摘要被筛选纳入本综述作为主要研究文章。摘要根据四个标准被列入最终的列表:主要的研究文章，在小鼠或大鼠身上进行的实验，重点包括中央听觉处理，以及检查了适当的自闭症模型。包括综述和会议摘要以及研究人类或其他动物而不是小鼠或大鼠的条目被排除在外。如果该研究调查了上升中枢听觉处理通路的结构或功能，则纳入条目。诸如听觉恐惧条件反射和超声波发声等范式被排除在外，因为它们被设计用来测试恐惧学习和交流，而不是听觉功能。一项仅调查自闭症小鼠模型外周听力的研究也未被包括在内[16］．在纳入研究的基础上仔细考虑了所讨论的模型是否代表了自闭症的稳健模型。例如，在遗传模型的情况下，如果有问题的基因在SFARI基因网站上被列为1类(高可信度)、2类(强候选)或3类(有启发性证据)，研究就会被纳入。模型包括基因的完全敲除，杂合敲除，或特定细胞类型或有限时间内的条件敲除。在这种情况下Mecp2在美国，该基因的过表达和低表达都与自闭症有关，并且包括了这两种基因的模型。染色体微缺失模型也包括在内，如果他们在SFARI基因数据库中列出了几份报告[1］．受这些缺失影响的自闭症相关基因见补充表2．对于致畸模型，如果它们被列在SFARI诱导模型数据库中，并有强有力的人类临床证据相关，那么它们就被包括在内。88篇主要研究文章的完整列表可在补充表中找到1．这些文章共建立了36个基因、微缺失和致畸因子模型(补充表)2)．在一些研究中使用了多个模型，在这些情况下，只包括符合纳入标准的模型的结果。我们的搜索不包括评估FXS或Rett综合征模型中听觉功能的文章，如果它们也没有确定其模型与自闭症有关。我们的搜索也可能漏掉了没有使用“听觉”作为关键字的文章，尽管“听觉”被用于查找中枢而不是外围处理的研究(例如可能通过关键字“听觉”找到)。

这88项与中枢听觉处理相关的研究结果分为以下两类:与听觉内表型候选的人类对应物的非侵入性测量和可能解释这些内表型细胞起源的侵入性测量。

本综述中提到的模型包括一系列小鼠和大鼠品系。不幸的是，一些研究包括使用C57BL/6小鼠品系为背景的模型，已知C57BL/6小鼠品系与3个月大的外周进行性高频感音神经性听力损失有关，甚至被用作早发性听力损失的模型[95］．因此，在这些动物身上进行的听觉实验具有潜在的影响野生型(WT)听力的警告，这可能会使分析自闭症模型引起的听觉差异与由菌株遗传背景引起的听觉差异变得困难。有17项研究使用了这种小鼠品系(3个月以上)，这一点在整个研究中都得到了注意。结果节，以及在补充表格内1．

听觉功能的非侵入性测量

听觉脑干反应

听觉脑干反应(ABR)记录是听力学家临床使用的非侵入性措施，用于评估通过皮层下听觉通路的信息传输和对声音反应的强度阈值[51］．在啮齿类动物中也可以进行与所有年龄的人类相同的记录，这些记录通常用于测量听觉功能，特别是听觉阈值(敏感性)。输出轨迹有几个峰值，这些峰值对应于听觉通路上后续大脑区域对声音刺激的反应(图2)。3.A).在自闭症儿童中，ABR记录中最常见的发现是延迟增加，特别是III和V峰(代表SOC和IC的延迟激活)，尽管这种影响在成年后会降低甚至逆转[82，99，126］．自闭症患者ABR峰值振幅的变化(与相关大脑区域的活动或多或少相对应)的发现就没有那么具有结论性了[99，126］．ASD啮齿动物模型的ABR研究结果汇总于表中1．大多数研究表明，与WTs相比，ABR阈值没有差异，尽管这些研究中有一半是在3个月以上的C57BL/6小鼠中进行的[37，64，71，89，124，152］．然而,Fmr1^−−/而且Adnp^{+ /−}小鼠的阈值高于WTs，表明对更安静的声音更不敏感[50，116］．一项对16p11.2微缺失小鼠的研究也使用abr测试听力阈值，但没有发现反应，并得出结论，这种突变导致这些小鼠耳聋[151］．

自闭症模型中ABR峰值的振幅或潜伏期的变化表明某些听觉结构的反应强度或延迟的变化。然而，关于自闭症模型中ABR峰的振幅和潜伏期的研究很少，结果也不确定(表2)1)．大多数研究表明WTs没有差异，在一些情况下，在年轻时存在差异，这些差异在老年动物中转变为类似WTs [71，116，124］．ABR潜伏期的差异在人类年轻时也最为明显，已建议对啮齿动物进行研究，以检查一系列年龄，以捕捉青少年和成人之间的这种发育变化[128］．大多数使用abr的研究发现WTs和ASD模型动物之间很少有不同的差异，而且在啮齿动物模型内部和跨啮齿动物模型的研究中几乎没有一致的模式。尽管abr作为一种对下部听觉结构功能的非侵入性测量很有吸引力，但很少有研究在ASD的啮齿动物模型上进行了这种测试，从而在不同的模型上得出结论。自闭症儿童的ABR测量显示出较低振幅和较长潜伏期的趋势，但在反应中存在显著变化[74，76，136］．因此，在各种模型中对啮齿动物的研究无法收敛于一致的ABR表型，这可能是具有一系列病因的iASD中ABR多样性的准确描述。

皮质事件相关电位

脑电图是一种有用的非侵入性工具，用于测量人类皮层活动，包括休息和对刺激的反应。在啮齿动物中，脑电图通常使用植入电极，通常只有一到三个位置，尽管最近的研究使用了多达30个通道[55］．这些方法可以用来测量abr对声音刺激的反应所产生的皮层听觉事件电位。3.B).由于所包括的研究将这些波形简单地称为听觉事件相关电位(ERPs)，因此本文将使用该术语。这些erp具有独特的形状，包括明确定义的正峰(P1、P2和P3)和负峰(N1和N2)，这些峰与声音处理的不同方面有关[131，148］．P1由听觉丘脑和初级听觉皮层的活动共同产生，N1由听觉皮层产生，P2由联想皮层产生[59，83，148］．N2和P3峰(与额叶皮层相关)代表高阶活动，在人类中被观察到，但在本综述中包括的研究中很少出现。研究表明，自闭症患者的N1峰值振幅降低，但FXS患者的N1峰值振幅增加[35，83，107，131］．这些变化代表iASD中听觉皮层的诱发活性降低，但FXS中听觉皮层的诱发活性增强。因此，N1振幅是一个主要的例子，其中听觉表型肯定不能在病因学中推广。在Rett综合征中，N1、P2和N2的振幅可能会降低，大多数峰的潜伏期往往会增加[119，136］．在iASD患者中，ERP图谱中最一致的差异是N1峰的延迟增加，这表明信息传输到听觉皮层的速度较慢[43，105］．已知人类和啮齿动物的erp随年龄而变化，特别是N1和P2振幅较低，与成人相比，儿童和年轻小鼠的P1和N1潜伏期增加[131］．因此，在自闭症患者身上看到的N1振幅的减小和N1潜伏期的增加可能代表了听觉回路的延迟成熟。

对ASD啮齿类动物模型听觉事件相关电位的分析汇总见表2．在多个研究对同一模型进行检验的情况下，最常见的结果用粗体表示。值得注意的是，这些研究的一个子集测量了麻醉动物的erp [28，30.，32，60，70，123］．麻醉已被证明会破坏听觉和其他感觉事件相关的电位[5，114］．表格结果2仅来自于麻醉动物的研究，因此要用星号表示。值得注意的是，这些研究主要是在大鼠身上进行的:只有两个Fmr1^−−/小鼠研究使用麻醉，麻醉的结果与清醒时的结果相结合Fmr1^−−/老鼠。大多数研究使用白噪音作为刺激，尽管一些研究使用了录制的人类语音或纯音[28，29，30.，32，60］．人类研究通常使用简单的刺激，如纯音，但有人认为，更复杂的声音刺激可以提供信息，也应用于啮齿动物研究的翻译有效性[83，125］．此外，大多数研究没有比较刺激呈现率的范围，以产生平均ERP痕迹。一项研究发现N1振幅的习惯化率较低Fmr1^−−/小鼠，但仅在呈现速率大于每秒一个刺激时[70］．这种习惯化的差异可能导致在平均轨迹中检测到N1振幅的差异。

P1

许多研究Fmr1^−−/小鼠发现P1峰值的振幅没有差异，尽管最近一项使用更多通道的研究发现P1在小鼠体内增加Fmr1^−−/与WTs相比[55，60，67，130，147］．除15q13.3缺失小鼠外，其他ASD模型的P1振幅一般与WTs无差异[48，57，64，121］．

N1

在Fmr1^−−/与WTs相比，N1的振幅通常增加，更常见的是从额叶皮层而不是听觉皮层测量[55，60，67，70，130，147］．然而，在麻醉状态下，听觉皮层的N1振幅下降Fmr1^−−/大鼠(30.］．在小鼠身上看到的增加类似于FXS患者的听觉内表型。其他模型中N1峰的振幅不同程度地增大、减小或不变[8，20.，28，32，48，57，64，106，121，123］．一些N1振幅增加和不变的结果[8，57，64，106]来自于对3个月大以上的C57BL/6小鼠的研究，这可能会阻碍他们准确描绘听觉内表型的能力。然而，在iASD和Rett综合征患者中N1振幅的持续降低似乎并没有在广泛的啮齿动物模型中得到很好的再现。

P2

在P2峰的振幅上也可以看到不同的结果，清醒的小鼠大多表现出振幅增加或不变[48，55，60，64，67，147］．麻醉大鼠和受体^{−−/中间神经原}在C57BL/6背景下的小鼠P2振幅降低，除了Cntnap2^−−/大鼠(8，28，30.，31，123］．表中未包含N2和P3振幅2由于很少有研究报道它们，但发现它们在麻醉大鼠中下降Fmr1^−−/而且Mecp2^{+ /−}模型，类似于P2 [30.，32］．

在自闭症啮齿动物模型中，ERP峰值的潜伏期是否不同于WTs在不同的研究中有所不同。当观察到差异时，它们在ASD模型中以延长延迟的形式出现，表明听觉信息的传输速度较慢[32，42，43，48，55，60，64，67，70，106，121，147］．对于一些模型，N1延迟持续增加(表2)，这是非常有前景的，因为它反映了iASD中最一致的ERP内表型之一[43，105］．注意N1延迟在中很少增加Fmr1^−−/而N1潜伏期的增加在FXS患者中通常没有观察到[131］．该结果如图所示。4因为在iASD中，从听觉丘脑到听觉皮层的传输速度减慢了。在一些测量不同年龄ERP的研究中，ERP峰值潜伏期在2个月以下的小鼠中不明显，但在2 - 3个月大时与WT相比有所增加[48，147］．这可能代表了一种由于听觉回路成熟延迟而产生的发育表型(即ASD模型保持“不成熟”的ERP)。

有人提出erp可以作为自闭症听觉处理差异的生物标志物[83，119］．特别是对于iASD和Rett综合征患者，各峰的振幅下降和潜伏期增加，尤其是N1，似乎是最一致的特征[119，131，136］．在本综述中包括的研究中，N1潜伏期的增加似乎在iASD和Mecp2啮齿动物模型，但N1的下降幅度保守性差。在FXS患者中，最一致的ERP表型是N1的振幅增加[107］．这一点似乎在Fmr1小鼠模型。总而言之，ERPs仍然是一种很有前途的跨物种听觉内显型，尽管需要进一步的工作来稳定地再现N1振幅下降的情况。

脑电图功率谱

脑电图记录中正在进行的活动可以分为发生在不同频率的活动(图2)。3.C).这些范围内的活动都与大脑不同部位的连接有关:较慢的波(如δ波)由较长范围的连接产生，较快的波(如γ波)由皮层区域内的活动产生[83］．这种活动可以在听觉和额叶皮层中测量，无论是在休息时还是在声音刺激后。在自闭症患者中，有证据表明静息频率功率呈u形变化，在较低频率(delta和theta)时功率增加，在中频(alpha)时功率减少，在皮质活动的最高频率(beta和gamma)时功率增加[144］．而听觉刺激后，ASD的诱发伽马功率没有变化，甚至降低[43，104，105］．在Rett综合征中，静息脑电图中也出现u型，只是γ活动没有增加[113］．患有FXS的人在静止状态和声音刺激下都表现出伽马功率的增加，尽管在某些情况下，基线水平的相对增加限制了对声音反应的进一步增强能力[35，36，107，122］．在ASD和FXS患者中，更一致的γ活动脑电图表型似乎是γ频率活动的试验间相干性(ITC)的降低，这代表了听觉皮层内局部功能连接的中断[35，36，43，83，103，104，105，107］．然而，有人认为国际贸易中心的价值可能不像它们看上去那么有价值。142］．

自闭症小鼠模型脑电图活动的总结见表3.．所有研究中最一致的结果是在伽玛频率范围内。在重复研究中，一系列模型的静息伽马功率都有所增加[44，48，55，67，68，69，101，102，130，147］．少数显示静息伽马功率没有变化的研究都是在3个月以上的C57BL/6小鼠中进行的[8，57，106］．这与自闭症和FXS患者听觉皮层静息伽马活动增加的人类内表型相匹配，尽管这一发现是在2015年Mecp2考虑到Rett综合征儿童缺乏静息伽马差异，动物的研究结果令人惊讶[36，113，144］．诱发伽马功率几乎总是增加Fmr1^−−/在所有其他ASD模型中减少[20.，43，44，48，57，67，68，69，106，147］．少数偏离这一趋势的研究发表在受体^{−−/中间神经原}而且Mecp2^{+ /−}C57BL/6背景的小鼠[8，49，64］．再次，这与人类FXS和iASD的不同内表型强烈匹配。在许多ASD模型中，听觉和额叶皮层γ活动的ITC降低[20.，42，43，48，55，57，68，101，102］．较少的研究发现γ ITC增加或不变，其中大多数是在3个月以上的C57BL/6小鼠中[49，64，106］．这是FXS和iASD中更一致的脑电图表型之一的另一个有希望的复制。

由于自闭症患者对听觉系统的伽马活动特别感兴趣，很少有研究调查其他频段的活动。这些研究的结果并没有显示在静息或诱发活动方面与WTs的一致差异[8，20.，48，49，55，64，67，68，69，101，102，106］．不幸的是，delta没有增加，alpha没有减少，而gamma增加，本应反映出自闭症和Rett综合征患者的u型模式[113，144］．

ASD和FXS脑电图功率谱中最一致的表型与静息和诱发伽马功率以及伽马活动的ITC有关。显然，γ活动在人类研究中引起的关注已经影响了啮齿动物研究的优先级:虽然一些报告了零结果或其他频率范围的增加，但许多人完全忽略了它们。静息伽马功率在啮齿类动物模型中持续增加，这与人类内表型相匹配。诱发γ活性似乎增加Fmr1模型，但在大多数其他啮齿动物模型中下降，这也符合在人类身上发现的情况。在大多数啮齿动物研究中，γ活性的ITC也降低了，这与ASD和FXS一致。伽马活动与区域内连通性相关，因此伽马频率数据反映了听觉皮层和额叶皮层的内部连通性:休息时增加，对声音的响应减少(尽管FXS增加)，皮质内同步性减少。

功能性磁共振成像

功能性磁共振成像(fMRI)根据流向这些区域的血流变化提供了大脑区域激活的信息，这些区域的连通性是通过它们的共同激活来推断的。功能磁共振成像测量的自闭症患者的听觉活动有不同的结果:在某些情况下，听觉皮层的活动有持续的持续时间，而在另一些情况下，与非自闭症患者相比，听觉皮层的活动只是在对语音而不是简单音调的反应中下降[47，81］．在Syn2^−−/，En2^−−/,Nf1^−−/小鼠的听觉皮层和额叶皮层之间的静息连通性下降了，听觉皮层内部和对侧听觉皮层之间的连通性也下降了，这在患有Nf1-相关ASD [14，80，127］．然而,在Chd8^{+ /−}小鼠听觉皮层内、听觉皮层间、听觉皮层与皮层下结构之间的静息连通性增强[135］．微缺失小鼠15q13.3听觉皮层功能连通性也增加，但22q11.2和1q21.1小鼠没有Iqsec2^{−/ y}老鼠(65，108］．

这是一个相对较短的研究列表，但fMRI显示出作为一种非侵入性测量的前景，可以在更粗的时间尺度上，但比EEG更精细的结构尺度上研究皮层连通性。需要在人类中进行更多专门针对听觉连通性的研究，以评估啮齿动物模型的结果是否准确地概括了任何fMRI内表型，特别是关于不同类型的声音刺激。

行为反应

一系列测试可用来测量啮齿类动物听觉刺激的神经处理的行为输出。最简单的测试之一是通过测量动物对声音做出反应时跳跃或移动的程度，来测量听觉刺激后发生声惊反应(ASR)的可能性。人类的类似测试是用肌电图来测量眼睑肌肉的活动程度[52］．在Fmr1^−−/与WTs相比，在较低声级(70-90分贝声级)下，ASR的活力有所增加，但在较高声级(100-120分贝声级)下，ASR的振幅有所下降[15，79，92，93］．在FXS患者中，未观察到在105 dB SPL刺激下ASR的变化[40，52］．根据啮齿动物的数据，在人类中出现这种无效结果可能是由于使用了中间刺激水平，未来的研究应调查更广泛的声音水平，以确定是否在人类中出现类似的双峰效应。在其他ASD模型中，结果更加多样(见表摘要)4)．一个可以解释调查多种声级的大多数研究结果的规则如下:在较低强度下对WTs的反应相似，但在较高强度下会增加惊吓振幅[20.，38，41，42，44，71，84，85，89，124］．这与观察到的自闭症患者对大声音刺激的听觉惊吓增加相吻合[58］．然而，相互矛盾的研究表明，在低强度时惊吓幅度增加或不变，而在较高强度时没有差异[8，61，109，138]或惊吓幅度减小[39，62，111，143］．值得注意的是，在这些相互矛盾的研究中，有一半以上[8，39，62，109，143]是在C57/BL6小鼠中进行的，而符合规则的任何研究都不是这样。在不同的声级下呈现惊吓刺激的研究[84，124]对理解这种表型最有用:一些研究只测试了110-120分贝的声压级[15，20.，21，38，93，111，138]，它不能检测到次最大强度的惊吓增加。事实上，对人类声惊吓的研究也显示了一些相互矛盾的结果，即惊吓振幅是增加还是不变，这些研究也可能受益于使用更大范围的声级[131］．有趣的是，一些研究显示ASR的性别差异:在Wnt1而且Drd2选择性敲除小鼠，雌性ASR增加，但雄性与WTs没有区别[71，89]，而在lps处理的大鼠中，雄性的ASR增加，而雌性与WT相比没有变化[38］．因此，性别差异是在未来的研究中应该调查的另一个因素，以及更广泛的惊吓刺激频率范围。

更复杂的行为任务包括脉冲前抑制(PPI):使用更安静的刺激来暗示引起惊吓的刺激，这降低了惊吓反应的强度。在FXS患者中，预脉冲的效果一直被破坏，在iASD患者中有时也会被破坏[58，78，97，131］．与WTs相比，最大比例的啮齿动物模型确实显示出预期的PPI下降[20.，23，38，42，44，84，111，124，138］．有趣的是,Slo1^−−/小鼠的PPI没有初始差异，但在WTs中观察到PPI没有随着练习而增加[141］．然而，其他几个模型显示PPI没有差异[21，39，71，85，109，110］．还有一些人表现出预脉冲对抑制惊吓反应的增强作用[8，15，93，96，140］．因此，PPI测试在不同的ASD模型中产生了广泛的结果，但最常见的是PPI下降，与人类的iASD队列相似[58，97］．对PPI研究的分析方法有一些批评，特别是使用ANOVA统计检验来比较PPI没有考虑到ASR的习惯化，并且可能产生假阳性结果[21]，而实验设置的变化可能会导致研究小组之间的不一致[125］．这些可能解释了这些行为研究之间的一些差异，并应该为PPI范式的最佳实践的未来研究提供信息。此外，一项研究发现，在听觉线索的操作性条件反射范式中训练大鼠的反应时间更快Fmr1^−−/相比WT大鼠，更长的刺激并没有改善小鼠的反应时间Fmr1^−−/就像WT大鼠一样[6］．这被作者解释为敲除中更快速的“响度的时间整合”，这种变化可能会影响PPI范式中对预脉冲的时间和响度的感知，这可能会改变预脉冲产生的抑制程度。

在基本PPI框架的基础上，其他范式可以利用已知的PPI速率来衡量脉冲前刺激是否可检测。在嵌入音调任务中，基线背景音调与偏离基线频率的音调作为预脉冲，Cntnap2^−−/而且TS2与WTs相比，-neo小鼠表现出更大的惊吓反应衰减[109，140］．然而,Shank3b^−−/而且Ube3a^{+ /−}小鼠则无差异[96，110］．更精确的测试通过使用与基准频率偏差小于100赫兹的预脉冲音来研究动物辨别音调的能力。在这个分辨音高的测试中，Shank3b^−−/而且Cntnap2^−−/然而，与WTs相比，小鼠表现出更好的表现Ptchd1^−−/而且TS2-neo小鼠与WTs并无不同[88，109，110，140］．预脉冲也可以在背景白噪声中以沉默间隙的形式出现，这已经被用于不同的结果:TS2-neo小鼠在检测间隙方面比WTs表现得更好，但仅在间隙短得多的更难版本的测试中[109］．与此同时,Shank3b^−−/小鼠没有表现出差异，而且Cntnap2^−−/与WTs相比，小鼠表现出更小的衰减[110，140］．

当VPA大鼠被训练区分人类语音时，它们在区分辅音方面的表现比wpa大鼠差，但在区分元音方面没有区别[29］．然而，其他研究Fmr1^−−/而且Mecp2^{+ /−}大鼠与WTs无差异[30.，32］．对于这些更复杂的任务——嵌入音调、间隙检测和语音区分，很难得出结论，因为实施它们的研究较少，结果也没有显示出明确的趋势。在自闭症动物模型中，使用复杂声音的研究与使用简单声音的研究相比，能够提供不同的关于听觉处理途径的信息，因此鼓励未来的研究包括这样的刺激。

自闭症患者的一个共同特征是难以区分有意义的声音和背景噪音。26，139］．这在几个啮齿动物的研究中得到了说明:在Mecp2^{+ /−}大鼠在不同强度的背景噪声下，与WT训练的第一周相比，分辨人类语音的能力受损(尽管在第二和第三周恢复到WT水平)[32］．在一项要求老鼠对一个纯音刺激做出反应而不是两个对照刺激的行为任务中，Ptchd1^−−/在没有背景噪音的情况下，小鼠的表现与WTs一样好，但在有噪音的情况下，表现明显不如WTs (Miho [88])。这与自闭症患者的研究结果一致。26］．

在啮齿类动物ASD模型中，听觉功能的行为学研究突出了另一个差异Fmr1模型和其他自闭症模型。在Fmr1，与WT相比，低声级时ASR增加，高声级时ASR下降，而在其他模型中，低声级时ASR不变，高声级时ASR增加。不幸的是，更复杂的听觉功能行为测试，如PPI，显示不确定的结果。这种变异可能代表了不同病因的自闭症的不同听觉表型，在病因不明的iASD患者的研究中，通常不可能将其分开。少数几项在背景噪音下测试听觉任务表现的研究表明，自闭症模型啮齿动物的听觉能力下降了。

侵入性的措施

所包括研究中更多侵入性措施的结果提供了关于前一节中观察到的非侵入性听觉表型的细胞功能的信息。图中显示了基于这些结果的啮齿动物自闭症模型中听觉处理通路上升变化的假设模型。4．补充图。1显示了来自人类研究的类似变化的补充数字。

组织学

啮齿动物研究的一个主要优点是组织学研究可以在体外进行，以便了解听觉大脑结构的解剖结构。通过对特定区域内不同细胞类型的绝对数量或比例进行染色，可以推断听觉网络功能的变化。此外，在听觉刺激后立即对脑组织中的立即早期基因c-Fos或代谢酶细胞色素氧化酶(CO)进行免疫染色，可以提供每个神经元激活的代理测量，因为c-Fos的表达和CO的活性在神经元活性增强后上调[27，149］．在ASD啮齿类动物模型中，已注意到听觉结构的体积和其中神经元密度的变化:在VCN中，vpa处理的动物中，投射到CNIC和MGN的神经元总数和数量减少，投射到MNTB的数量在VCN中减少Fmr1^−−/大鼠(73，118，153，154］．在Fmr1^−−/成年小鼠VCN神经元不能随着年龄的增长而增加，导致VCN神经元的大小减少而数量不减少[115，116］．尽管在VCN和MNTB中都有这些减少，VPA大鼠在4 khz或16 khz声音暴露后显示活跃的神经元数量增加，并且结构的典型音域带的定义不那么狭窄[24］．在MNTB中观察到的其他变化包括萨力度胺大鼠的总体容量减少，萨力度胺和VPA大鼠神经元数量减少，以及神经细胞更小、更圆Fmr1^−−/大鼠(53，116，118，153］．MNTB兴奋性和抑制性输入的免疫染色表明，与兴奋性相比，MNTB的抑制增加Fmr1^−−/提示MNTB的活性被抑制[116］．这表明MNTB中神经元数量、成熟度和神经支配的减少，MNTB是SOC中抑制性输入的主要提供者。VPA大鼠MSO和LSO的整体神经元数量也减少，SPON的抑制性神经元数量减少Fmr1^−−/大鼠(118，153］．这些结果与对人类大脑的研究相似，在ASD患者的SOC中发现了更少、更小的神经元，特别是在MSO中，神经元也更圆，与未成熟的表型一致[74，132］．神经递质谷氨酸、GABA和谷氨酰胺的水平在SOC中没有变化Cntnap2^−−/大鼠(84］．

VPA大鼠的细胞计数显示DNLL和VNLL的神经元明显减少。VPA大鼠的DNLL神经元也比WTs更大，密度更低[75］．VPA处理减少了CNIC中的神经元数量，降低了CNIC的整体大小和神经元堆积密度，而增加了神经元的平均大小[75］．与VPA大鼠的VCN和MNTB相似，尽管失去了神经元，但IC也表现出激活神经元数量的增加和独特的音质带的模糊[24］．c-Fos染色测定的宽频声暴露后，IC和MGN的激活也有所增加Fmr1^−−/老鼠(91］．的IC粗略分析Wnt1^壳体而小鼠则表现出体积增加[89］．的MGN中神经元的数量和大小Cntnap2^−−/小鼠已被证明减少[140］．尽管c-Fos染色显示声音诱发活性增加，但在没有声音刺激的VPA大鼠中，CO染色显示IC、LL和MGN的活性降低[86］．

在听觉皮层，GABA的含量增加，而谷氨酸的含量没有增加Pchd10^{+ /−}老鼠(106］．而VPA大鼠听觉皮层抑制性中间神经元减少，兴奋性神经元树突棘密度增加[17］．脊柱密度的增加可能导致对相同浓度谷氨酸反应的过度兴奋性，但抑制性神经元减少的GABA增加似乎不太可能，因此尚不清楚这两个模型的表型是否重叠。

总的来说，对啮齿类动物ASD模型的解剖研究似乎表明，皮层下听觉结构中的神经元更少、更小、更不成熟，尤其是那些主要是抑制性的神经元。这种皮层下结构抑制的减少可能代表了高级听觉结构激活增加的起源，导致听觉过敏和反应的准确性降低。

电生理学

通过在大脑区域放置一个或多个电极来记录神经元群体的电活动，或者通过全细胞膜片钳记录单个神经元的活动，可以以高时间分辨率读取神经元活动。电生理记录既可以在体内对声音作出反应，也可以在急性组织切片上对电刺激作出反应。关于听觉通路整体变化的电生理学研究以及其他功能研究的结果总结见图。4．在SOC中，在MNTB的电响应中发现了很少的差异Tsc1^{+ /−}，Nf1^{+ /−},h -突变鼠[145］．自发活动和诱发活动的速率以及微型兴奋性突触后电位(mEPSPs)的频率没有变化Nf1^{+ /−}小鼠hold的花萼主要中继部位的反应潜伏期降低[145］．的LSOFmr1^−−/小鼠的诱发放电率和mEPSP频率增加，神经元对纯音反应的频率调谐更广泛，表明神经元反应的过度活跃和特异性降低[45］．在…的SPON中Chrna7^−−/小鼠的自发活动速率与WTs无差异，但声音发生后的反应潜伏期增加，活动持续时间延长。在SPON活动的录音中检测到的声音序列中沉默间隙所需的长度在年增加了Chrna7^−−/老鼠(37］．这些证据表明，在ASD中MNTB的活性变化不大，但在SPON中LSO的活性异常和反应延迟。

在集成电路中，频率调谐范围更广Fmr1^−−/鼠标，尤其适用于较低频率，但不变Chrna7^−−/或Cacnα2δ3^−−/老鼠(11，37，91］．的自燃速率增加Fmr1^−−/而且Cacnα2δ3^−−/小鼠诱发放电率增加Fmr1^−−/老鼠(11，91］．响应的延迟时间增加Chrna7^−−/小鼠，这些小鼠在VNLL中进行了反应延迟[37］．的IC中的响应Cacnα2δ3^−−/小鼠的声音呈现速度较慢(每秒10-30声)，但与每秒100声的听觉刺激呈现速度耦合不良[11］．在听觉丘脑中Ptchd1^−−/TRN的自燃率增加，MGN的自燃率没有增加。TRN和MGN的诱发放电率都增加了，背景噪声的存在进一步增加了MGN的放电率，并削弱了MGN神经元跟随快速声音的能力[88］．这与在有背景噪音的情况下听觉任务表现较差的行为表型相吻合[32，88］．

来自听觉皮层的电生理记录比来自下层听觉结构的电生理记录更普遍。从这些研究的结果可以有所不同，例如，自燃率降低Shank3^{+ /−}而且Cntnap2^−−/大鼠听觉皮层，反而增加了Fmr1^−−/大鼠听觉皮层，和未改变的离体切片录音Fmr1^−−/老鼠(33，123，133，146］．超兴奋性的另一个测量方法是mEPSPs与微型抑制性突触后电位(mIPSPs)比值的增加。与WTs相比，VPA小鼠A1中mEPSPs的频率高于mIPSPs，Ehmt1^{+ /−}老鼠和Pten条件敲除小鼠，表明AC的潜在超敏性[87，90，150］．诱发放电率降低Shank3^{+ /−}大鼠，VPA大鼠，以及Fmr1^−−/老鼠，但增加了Mecp2^{+ /−}而且Cntnap2^——/−老鼠,Fmr1^−−/老鼠(特别是在2/3层)，和Mecp2过度表达小鼠[28，30.，32，33，117，123，146，152］．有趣的是，VPA大鼠的体内研究显示，对简单的5千赫音调的诱发放电率没有变化，但对人类语音的诱发放电率下降，这与自闭症患者的fMRI测量的诱发活动模式相吻合[7，28，29，47］．小鼠有条件敲除Pten与低刺激水平的WTs相比，听觉关键窗口显示出较低的刺激水平，但在较高的刺激水平下增加[150］．一项研究Fmr1^−−/小鼠显示，与WTs在诱发活性方面的差异随年龄的变化而变化，可能与突变对GABA受体极化逆转时间的影响有关[133］．因此，不同模型中听觉皮层活动水平的差异可能受到不同模型中低层听觉结构兴奋性的影响，以及在体实验中声音的刺激强度和复杂性的影响。未来对自发活动和诱发活动的研究应该在大范围的刺激强度和年龄范围内进行比较，以更好地描述AC模型中的发展特征。

VPA大鼠A1神经元频率调节Fmr1^−−/老鼠,Mecp2过度表达小鼠和VPA大鼠的AAF范围更广，表明反应的特异性和过度兴奋性降低[4，28，117，152］．听觉皮层中的神经元Fmr1^−−/小鼠对频率扫描刺激的首选速度也表现出较低的特异性[117］．研究发现，VPA大鼠AAF的皮质声频分布程度降低，VPA大鼠A1的皮质声频分布程度降低或不变[4，28］．除了A1神经元的反应幅度和特异性外，在几项研究中还测量了向听觉皮层传递的速度。A1的响应延迟增加Mecp2^{+ /−}老鼠和Mecp2但在VPA大鼠中，A1蛋白表达减少，而在VPA大鼠中则完全不受影响Shank3^−−/大鼠(4，28，32，33，152］．传播速度也可能导致听觉皮层神经元无法跟上快速呈现的声音Mecp2^{+ /−}，Cntnap2^−−/，及VPA大鼠[17，32，123］．这一特征类似于幼年WT大鼠A1的活动，表明这可能代表了这些动物听觉皮层的“不成熟”[123］．va处理的大鼠在行为任务中对不同声音刺激呈现率的区分能力也更差，这可能与电生理学发现有关[17］．基于集成电路的结果Cacnα2δ3^−−/小鼠的这种听觉皮层表型可能在皮层下出现[11］．

总的来说，虽然电生理学研究的结果之间存在一些冲突，但有趋同的证据表明，沿听觉处理通路的几个结构中的神经元有更广泛的频率调谐，并且较低听觉结构中的神经元自发和诱发放电率增加，对应于这些结构中的超兴奋。听觉皮层的活动可能随着年龄的增长而变化，这可能解释了结果的一些变异性[56］．有证据表明，复杂的声音比简单的声音更有可能引起WTs的差异，ASD模型降低了响应的时间精度，特别是在背景噪声存在的情况下[7，28，32，88］．这些结果与自闭症患者对简单和复杂声音以及有背景噪音的声音的反应的等效测量非常吻合[26，47，139］．

最近在听觉研究中使用的各种啮齿类动物自闭症模型的扩展为比较小鼠、大鼠和人类之间的内在表型提供了一个显著丰富的框架，并提供了更多关于听觉处理电路在ASD中如何不同地发展和功能以产生这些表型的见解。然而，这一大组模型呈现的结果比单基因疾病的情况更复杂和多样化。同样地，在许多听觉测试中，具有一系列病因的人类研究呈现出不同的结果，在这里对一系列不同的啮齿动物模型进行比较，经常呈现出相互矛盾的结果。然而，在这篇综述中所代表的研究中，有一些收敛的听觉内表型，与人类的发现相匹配。这些包括ASD模型的ERP峰潜伏期的增加(尽管在人类ASD中看到的N1峰振幅的下降并没有很好地概括)和在ASD中N1峰振幅的增加Fmr1模型，这与FXS与典型的人类自闭症内显型的差异相匹配。同样，在FXS和iASD中，听觉和额叶皮层的伽马活动的强度受到不同的影响。增加静息伽马功率Fmr1和其他自闭症模型以及诱发伽马功率的增加Fmr1但在其他模型中下降的模型与人类研究的记录很吻合。γ活性的试验间一致性也不断降低，这与人类内表型很匹配。基于本文综述中总结的啮齿动物研究，声音强度依赖的ASR变化显示出作为一种内在表现型的希望，这可能值得在自闭症和FXS患者中进行更深入的研究，因为这显然是另一种将两组分开的听觉内在表现型。更复杂的行为任务表现出优势，但迄今尚无定论。

在更具侵入性的研究中，啮齿动物ASD模型中最一致的组织学结果是各种听觉结构中的神经元缺乏成熟和有时数量不足，其中抑制性中间神经元受影响最大。电生理学研究的一个共同主题是神经元更广泛的频率调谐:对更广泛的频率作出反应，因此对任何给定频率的声音表现出更低的特异性。这两项发现都指向听觉系统的超敏感和调节失调，这与听觉皮层中ASR强度的增加和γ活动的试验间相干性的降低有关。

有趣的是，几项横跨组织学、脑电图和电生理学的研究指出，自闭症啮齿动物模型的表型是“不成熟的”或类似于年轻的WT动物。其他研究发现，在老年动物中不存在表型差异，这表明WTs和自闭症模型动物之间的差异可能代表不同的发展轨迹，而不是有限的差异。因此，有更多的理由建议对不同年龄的动物进行试验。

广义地总结ASD中听觉系统变化的影响，皮质下结构的兴奋增加，神经元对特定频率的调节不那么精确。听觉皮层内部的连通性增强，但听觉皮层与大脑其他区域之间的连通性减弱。这些变化的影响是增强了对简单声音的感知和分辨能力，但降低了对复杂声音和存在背景噪音的声音的感知。未来的研究应该注意到，在比较人类和啮齿类动物ASD模型之间的听觉处理时，已被证明是最成功的内表型。这些包括N1峰值的振幅和潜伏期、功率和听觉皮层中静止时和被声音诱发的伽马活动的一致性、高声级时的声惊，以及在背景噪声存在下辨别声音的能力。

局限性和未来发展方向

所观察到的相互矛盾的结果的一个原因可能是由于实验条件的差异。在不同啮齿动物模型中使用相同范式的研究可以更确切地声称，结果的差异确实是由于模型之间的表型差异造成的[13，28，32，145］．提高这一领域可复制性的一种方法可能是标准化实验，以使它们在实验室和不同的ASD模型之间更具可比性，以类似于国际大脑实验室的方式[2］．我们提出了改善听觉表型的建议，例如在特定的发育和衰老阶段比较更大范围的声音水平，以及在清醒而不是麻醉的动物中测量皮层erp。在最近的两篇关于自闭症啮齿动物模型转译潜力的综述中，已经提出了其他标准化建议，包括重复我们在特定年龄范围内进行比较的建议，特别是年轻的[125，128］．虽然人类研究的结果应用于衡量啮齿动物模型是否准确反映相关的内表型[83]，这些啮齿动物模型的结果也可以揭示新的途径，为人类研究的未来方向提供信息。例如，我们已经强调了听觉惊吓的差异在两者中都是依赖于声音级别的Fmr1和iASD啮齿动物模型，并在人类研究中测试一系列声音强度，可以更好地了解相关人群的ASR差异。

而Fmr1啮齿类动物模型已经建立，并且由于其相对简单的基因而呈现出有吸引力的模式生物，研究人员在使用这些模型作为听觉研究中iASD的代理时应谨慎。虽然FXS和自闭症的共发率很高，但听觉皮层中诱发伽马功率增加等表型非常具有FXS特异性，并且在FXS的啮齿动物模型中很好地保守。因此，我们在这篇综述中尝试比较非fxs模型，以代表iASD听觉内表型的建模。此外，相当数量的研究使用了C57BL/6遗传背景的小鼠模型，这种小鼠在3个月大后具有已知的听力损失表型[95］．我们在这篇综述中看到，在这种背景下，超过3个月大的小鼠自闭症模型通常具有与其他品系的大多数动物不同的听觉表型。因此，如果年轻小鼠具有这种遗传背景，在它们身上进行实验的建议是双重的，我们建议未来的研究转向使用其他品系。

这篇综述汇集了现有的关于广泛的啮齿动物自闭症模型的中央听觉功能的研究。虽然听觉功能的一些测量在各个研究中显示出不一致的结果，但在各种模型中，其他测量结果显示出强烈的内表型，这些模型也概括了自闭症患者的听觉内表型。其他研究已经深入了解了驱动这些内表型的潜在细胞变化。我们希望这篇综述将为进一步的研究提供信息，包括现有的数据和未来研究的最佳实践，最终进一步了解人类自闭症听觉系统的发展。

不适用。

自闭症谱系障碍:

自闭症谱系障碍

脑电图:

脑电描记法

梅格:

脑磁图描记术

功能磁共振成像:

功能性磁共振成像

核:

听觉脑干反应

erp:

皮质事件相关电位

FXS:

脆性X染色体综合征

爱人:

特发性自闭症谱系障碍

宽带:

耳蜗背核

VCN:

腹侧耳蜗核

AVCN:

前VCN

PVCN:

后VCN

SOC:

高级橄榄复合体

美索:

内上橄榄

交响乐团:

外侧上橄榄

MNTB:

梯形体的内侧核

LNTB:

梯形外侧核

SPON:

上副橄榄核

噢,

外侧丘系

DNLL:

背核外侧丘

VNLL:

腹侧核外侧丘

集成电路:

下丘

CNIC:

下丘的中央核

内侧膝状核:

内侧膝状核

环境:

丘脑网状核

A1:

初级听觉皮层

A2:

次级听觉皮层

空军联队。

前听野

PFC:

前额叶皮层

VPA:

丙戊酸

有限合伙人:

脂多糖

美国国际贸易委员会:

Inter-trial一致性

ASR:

声惊反应

PPI:

Pre-pulse抑制

mEPSPs:

微型兴奋性突触后电位

mIPSPs:

微型抑制性突触后电位

我们感谢突触功能研究小组和听觉与前庭转化神经科学集群的成员在这篇综述相关领域的有益讨论。我们感谢资助者对本次审查的支持。

这项工作得到了新西兰神经学基金会、马斯登基金会和奥克兰医学研究基金会的支持。Maya Wilde获得昆士兰大学博士奖学金。

作者及隶属关系

1. 昆士兰脑研究所，昆士兰大学，布里斯班，QLD, 4072，澳大利亚

   玛雅·王尔德，莉娜·康斯坦丁和伊森·k·斯科特

2. 奥克兰大学医学与健康科学学院生理学系，脑研究中心，奥克兰，新西兰

   彼得·r·索恩、约翰娜·m·蒙哥马利、朱丽叶·e·夏恩

3. 奥克兰大学医学与健康科学学院人口健康学院听力学科，奥克兰，新西兰

   彼得·r·索恩

4. 墨尔本大学生物医学科学学院解剖与生理学系，维多利亚州帕克维尔，3010，澳大利亚

   伊森·k·斯科特

贡献

MW、LC、PRT、JMM、EKS、JEC撰写了手稿。MW准备了数字和表格。MW和JEC设计并进行了文献检索。作者阅读并批准最终的手稿。

相应的作者

对应到朱丽叶·e·夏恩．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

出版商的注意

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