瘙痒的红斑丘疹可能是COVID-19的早期迹象:一例病例报告

背景

最近的几项研究表明，皮疹可能是2019冠状病毒病(COVID-19)的临床表现。本病例报告的目的是提请人们注意COVID-19早期的皮肤表现，以支持一线医生开展病例识别的关键活动。

案例展示

该患者为一名32岁的意大利女护士，她曾与多名COVID-19患者有过几次密切接触，这是她职业工作量的一部分。2020年3月13日，患者出现瘙痒、红斑性丘疹(仅面部、头皮和腹部有皮疹)，持续10天。皮疹伴有全身疲劳感，在接下来的几天里逐渐恶化，并持续了5个月(直到2020年7月底)。在她的全科医生进行远程评估的第一周，患者逐渐出现干咳、间歇性发烧和腹泻，然后严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)检测结果呈阳性。患者发病48天后皮肤症状完全消失，随后干咳消失。

结论

根据最近的研究，本病例报告建议一线医生在考虑其他情境因素(如职业和病史)时，应适当考虑皮肤表现可能是由SARS-CoV-2引起的。早期发现COVID-19是病例发现和病例隔离战略的关键部分。为了增强这种活性，需要进一步研究以确定COVID-19患者皮肤表现的频率、症状、体征和发病机制。

• 在严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)爆发期间，患者突然出现皮疹，没有其他病因可以解释其临床表现，这应该鼓励医生考虑可能的冠状病毒疾病2019 (COVID-19)诊断。这对于高危人群来说尤其如此，即使就目前所知，没有特定的皮肤表现应被认为是COVID-19的病征。

• 皮疹作为潜在SARS-CoV-2感染早期迹象的可能性应根据患者的流行病学风险概况和当地流行病学情况进行评估。为此，重要的是要注意，目前报道的皮肤表现为罕见的疾病迹象。

• 需要进一步研究以提高目前对COVID-19皮肤表现的流行病学、临床表现和发病机制的认识。这是必要的，以了解突然出现孤立性皮疹是否可以证明家庭隔离和/或进一步检测患者以确定是否存在SARS-CoV-2感染的常规处方，特别是在初级保健环境中。

2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的呼吸道疾病。它于2019年12月底在中国湖北省武汉市首次被发现[1］．2020年3月11日，世界卫生组织宣布SARS-CoV-2疫情为全球大流行。自那时以来，它已成为规模空前的突发公共卫生事件，对数十亿人的日常生活造成重大限制，并使全球卫生保健系统不堪重负[2］．从2020年2月开始，意大利是第一个病例数量急剧增加的欧洲国家，面临欧洲最大的COVID-19聚集性病例之一[3.］．

除无症状病例外，COVID-19的临床表现可从轻度呼吸道感染(普通感冒样疾病，80%)到严重肺炎(14%)。在部分病例中，患者的肺炎可恶化为可能致命的急性呼吸窘迫综合征(5%)[4，5］．新型冠状病毒感染最常见的临床表现为发热(83 ~ 99%)、咳嗽(59 ~ 82%)、乏力(44 ~ 70%)、厌食(40 ~ 84%)、呼吸短促(31 ~ 40%)、肌痛(11 ~ 35%)。其他较不具体的症状包括喉痛、鼻塞、头痛、结膜炎及恶心及腹泻等肠胃症状[5，6，7，8］．此外，根据最近的荟萃分析，44-53%的COVID-19患者报告有嗅觉和味觉障碍[9］．这些症状在识别COVID-19可能病例方面越来越重要:在英国，存在孤立的嗅觉丧失就足以将患者确定为疑似病例，并开具家庭隔离和口咽拭子检测SARS-CoV-2的处方[10］．

贾科梅利说，尽管越来越多的研究发表了详细描述COVID-19临床症状的研究et al。尽管如此，迄今为止所分类的症状范围可能仍未能“说明感染早期阶段可能出现的轻微症状”。“(11］。由于大多数研究是在医院环境下进行的，这可能导致目前对轻微症状的关注较少。值得注意的是，截至目前，还没有发表的研究充分描述了这种疾病在初级保健环境中的病程。当这篇文章的初稿于2020年4月中旬提交时，只有两篇预先发表的论文表明，COVID-19发病时可能存在皮肤表现。这些研究中的第一项是关于泰国一名有点状皮疹的患者的病例报告，该患者后来被确定为SARS-CoV-2阳性[12］．第二篇论文分析了意大利莱科88例COVID-19阳性住院患者的皮肤受累情况。在这项研究中，作者发现20.4% (n = 18)的患者出现皮肤症状，其中44% (n = 8)的患者在病毒发病时出现皮肤症状。作者报道了以下类型的皮肤表现:红斑性皮疹和广泛的荨麻疹和水痘样囊泡[13］．

从那时起，大量研究集中在病毒的皮疹相关症状上，并描述了与COVID-19相关的各种皮肤损伤[14，15，16，17，18，19］．最近，发表了来自31个国家的国际登记结果，收集了确诊或疑似COVID-19患者的716例新发皮肤表现。作者描述了确诊COVID-19患者的以下皮肤病变:麻疹样(22%)、腹膜样(18%)、荨麻疹(16%)、黄斑红斑(13%)、水疱状(11%)、丘疹-鳞状(9.9%)和re - form紫癜(6.4%)[19］．

根据最近发表的研究以及关于这一仍在很大程度上尚未探索的主题的越来越多的证据，本病例研究的目的是报告并引起人们对COVID-19早期阶段皮肤表现的关注，以支持初级保健医生开展发现病例和隔离病例的关键活动[19］．

患者是一名32岁的白种人女性护士。她在意大利北部与伦巴第交界的艾米利亚·罗马涅地区的一家私人诊所工作。在本报告发表时，艾米利亚罗马涅区是意大利确诊病例和死亡总数第二高的地区。2020年3月13日，艾米利亚·罗马涅出现症状的第一天，她有299例确诊病例，到本文首次提交时(2020年4月11日)，意大利政府数据报告该地区共有3263例确诊病例;截至2020年9月8日的最新病例总数更新报告为32.760例[20.，21，22］．

2020年3月13日，患者开始感到轻度疲劳，出现极痒的红斑性皮疹。伴有瘙痒的小的、以毛囊为中心的丘疹首先出现在患者的四肢(手、脚、前臂、腿和耳后表面)，然后扩散到全身，只保留她的面部、头皮和腹部(图2)。1)．夜间瘙痒加剧，使她难以休息。心理因素会加重瘙痒[23］．起初，患者自己将症状的发展与心理压力和工作环境的变化联系起来。因此，她继续工作，没有征求医生的意见。

皮疹发作7天后，患者出现发烧(37.5°C，腋窝)和水样腹泻(每天3至4次)。由于这些事态发展，她打电话给她的全科医生，全科医生对她进行了全面的远程电话评估，并确定她为COVID-19疑似病例。这一诊断基于发烧(COVID-19的典型和众所周知的症状)的存在，以及她的流行病学高危特征(作为一名接触过几名已知COVID-19患者的医疗保健专业人员)。

需要注意的是，患者没有任何慢性疾病，也没有自身免疫性疾病、特异反应或其他皮肤问题的个人或家族病史。她不抽烟也不喝酒。此外，她没有接受任何持续的慢性治疗，在症状出现前几周也没有服用任何新药。

全科医生在第一次远程会诊期间通过患者自己拍摄的照片评估了患者的皮疹(图2)。2而且3.)．患者被告知在家隔离，确保适当的液体摄入，并在需要控制症状时自我服用500毫克扑热息痛。为了治疗皮疹，她的全科医生给她开了口服h1 -抗组胺药(西替利嗪10毫克，每天一次)。由于患者独自生活(她已经在自我隔离中生活，以减少感染家人的可能性)，她的全科医生开始每隔3天通过定期随访电话远程监测她的病例[24］．

在远程监测的第一周，患者开始逐渐出现干咳。发热在白天呈间歇性趋势，晚上较高，但从未高于37.5℃。她的腹泻逐渐好转(从水样腹泻到偶尔出现不成形的大便)。口服h1 -抗组胺药后，瘙痒皮疹得到改善，10天后消失。

患者在出现症状13天后、发热7天后，用口咽拭子(实时聚合酶链式反应[RT-PCR])检测新冠病毒感染，结果为阳性。在整个远程监测期间，患者生命体征保持稳定，从未出现过呼吸困难。

当这篇文章首次提交时，在患者首次出现皮疹31天后，她仍然有干咳、头痛和中度疲劳。此外，尽管她不再有瘙痒症状，但她报告说手臂上持续有小丘疹，皮肤上有类似鸡皮的斑点状外观，类似于毛状角化病。患者描述这些病变明显可触及;然而，它们在远程评估中并不可见。这些小而明显的丘疹随着时间的推移逐渐消失。在2020年4月30日的远程会诊中，她的全科医生自发病以来首次确定没有皮肤症状。患者连续两次口咽拭子检测结果均为阴性(2020年4月26日和30日)。干咳又持续了几周，只是非常缓慢地消失，最终在5月底(2020年5月20日至22日)完全消退。此时，患者恢复了工作，但中度疲劳感持续到2020年7月。她说自己直到2020年8月底才完全康复。

在这里，我们报告了一例瘙痒，红斑丘疹作为COVID-19的首个临床表现，并描述了一名年轻意大利护士的病程。据我们所知，这是唯一由全科医生撰写并完全在初级保健中处理的COVID-19皮肤表现的已发表病例。

在发病时，患者报告了严重的瘙痒皮疹和瘙痒，夜间恶化，使她难以休息。疥疮，由螨虫引起的皮肤感染证实scabiei，是严重瘙痒的常见原因，瘙痒是由于对螨蛋白的延迟超敏反应[25］．患者没有感染疥疮或疾病特异性线性皮肤洞的可能性增加的病史。结果，疥疮很快被排除在诊断之外。瘙痒的另一个常见原因是药物不良反应。几乎任何药物都可能通过各种致病机制引起瘙痒[26］．在有皮肤表现的COVID-19患者中，药物引起的皮肤表现是一种具有挑战性的鉴别诊断。事实上，在医院和门诊环境中，已经使用了不同的药物来治疗COVID-19，其中许多药物已知会引起皮肤副作用。因此，在处理接受这些药物治疗的患者时，很难确定COVID-19感染与皮肤皮疹之间的因果关系[17］．在这种情况下，我们可以排除药物不良反应，因为患者没有接受covid -19特异性药物治疗。此外，皮疹是本病的首发表现，而患者近期或长期无药物服用史。

瘙痒皮疹的其他常见原因也可以合理排除:患者没有任何慢性身体或精神疾病，生活在良好的卫生条件下，没有使用过激的肥皂或化妆品，没有怀孕，没有个人或家族自身免疫性疾病、过敏性或其他皮肤问题史[27］．

几项研究报告了与COVID-19有关的红斑和瘙痒皮损的发生，就像我们患者的病例一样[14，15，16，17，18，19］．Sachdevaet al。强调COVID-19的皮肤表现包括斑疹性丘疹(如本例患者)、丘疹性水疱疹、荨麻疹、疼痛性肢端红紫色丘疹、网状活斑病变和瘀点。在某些病例中，这些病变发生在呼吸道症状出现之前[14］．

此外，在西班牙的一项大型研究中，375例确诊或疑似COVID-19患者中最常见的皮肤表现是黄斑丘疹(47%)[16］．与作者报道的病例不同，我们患者的皮疹出现在其他症状发作之前，与疾病的严重发作无关。这种差异可能是由于该研究的西班牙样本中COVID-19轻症病例代表性不足。

在31个国家进行的一项大型国际登记研究的结果显示，麻疹状皮疹是COVID-19患者最常见的皮肤疾病形态。与我们的观察结果一致，大多数报告的麻疹样皮疹病例为瘙痒性(61%)，累及手臂和腿部(分别为55%和58%)，面部不累及(79%)。此外，在大多数病例中，皮疹与既往共病或病程并发症无关[19］．最后，由Wollina撰写的一篇综述et al。将斑丘疹纳入COVID-19皮肤症状的分类[15］．

几项研究报告了与COVID-19有关的红斑和瘙痒皮损的发生，这支持了我们的假设，即COVID-19感染与患者的皮疹之间存在关联。SARS-CoV-2感染个体的可传播期仍不确定，病毒载量、疾病严重程度和传播率之间的关系也不确定。然而，一些研究表明，病毒载量在症状出现后不久达到最高[28］．这意味着在疾病的早期阶段，感染的传播率可能更高，从而使早期识别可能的病例变得更加重要。早期发现COVID-19症状和可能的病例是不断发展的病例发现和隔离战略的一部分，在当前与SARS-CoV-2共存的阶段，这是初级保健提供者活动的关键部分。

优势和局限性

本病例研究表明，皮疹可能是COVID-19的早期临床表现。我们患者的皮疹与SARS-CoV-2感染之间的联系的合理性得到了以下几个因素的支持:(1)最近发表的与COVID-19相关的皮肤表现的报告与我们的观察一致;(2)患者口咽拭子RT-PCR检测结果为阳性;(3)患者是医疗保健专业人员，因此具有高危流行病学特征;(4)我们可以合理地排除她皮疹的其他原因。

然而，应该提到一些局限性。首先，患者是医疗保健专业人员，因此是由于大流行而承受巨大社会和精神压力的专业群体的一部分。作为一个在突发卫生事件中有责任照顾病人并因此对公众福祉负责的专业团体的一员，可能会产生压力和与压力相关的临床表现[29，30.］．综上所述，我们不排除患者的心理压力对瘙痒的主观感知产生影响，使瘙痒加重的可能性。然而，我们认为，在我们的患者的情况下，压力在加剧她的症状中的作用是有限的，而另一种诊断，如心因性瘙痒，是极不可能的[31］．患者没有任何个人或家族精神病史，在重度抑郁症随访期间进行的筛查问卷仅显示边缘性结果[32］．

其次，由于个人防护设备的短缺和初级保健服务大规模转向远程医疗，缺乏全面的身体检查可能会限制皮疹诊断的准确性。然而，远程皮肤病学已被证明与面对面护理一样有效，即使迄今为止的研究都集中在皮肤病学专家环境下进行的研究。需要进一步的研究来比较远程皮肤病学评估与全科医生在初级保健环境中进行的亲自护理[33，34］．

第三，没有进一步的诊断步骤(例如，转诊给专家，皮肤活检)。这是因为在意大利大流行的隔离/封锁阶段，人们的身体接触和一般流动都受到了严格限制。每一次进一步的调查或测试都必须权衡传播疾病的风险，在此期间不进行非必要的测试。该患者在全科治疗环境下接受治疗，即使在正常情况下，也很少需要转诊专科服务、实验室检测和皮肤活检来治疗无并发症的皮疹。也就是说，作者意识到这为一些诊断不确定性敞开了大门。

最后，由于该患者与多名COVID-19患者密切接触，无法确定她的确切潜伏期。她在轮班期间照顾的许多患者开始出现COVID-19症状，然后在SARS-CoV-2检测结果呈阳性后几天，她出现了皮疹。因此，她的症状发作与李所描述的平均潜伏期5.2天(95%置信区间4.1至7.0)一致et al。［35］．

据我们所知，本研究是一名女性患者出现皮疹作为COVID-19的首个临床表现的首个初级保健病例报告。没有皮肤征象可以被认为是SARS-CoV-2感染的病理指标，需要对更大的患者样本进行进一步研究，以更好地了解COVID-19皮肤征象的几个方面。值得进一步研究的领域包括感染与皮损的因果关系、致病机制的作用、发病时皮损的绝对频率和频率，以及皮肤受累为新冠肺炎独特表现时的病程、严重程度和传播率。更一般地说，我们对于判断患者是否感染SARS-CoV-2的体征和症状诊断准确性的知识仍然有限，以至于最近的一项Cochrane综述得出结论说，“根据目前可用的数据，无论是有无体征或症状都不足以准确地排除疾病”[36］．

也就是说，可以合理排除其他原因的皮疹突然出现应该鼓励初级保健和一线医生考虑将SARS-COV-2作为可能的潜在诊断。

支持本研究结果的数据可由通讯作者索取。

作者感谢Sabina Leonelli和Erin Traineau的宝贵建议，使最终稿对讲英语的读者来说更具可读性。

作者在这项工作中没有得到具体的资助。

作者指出

1. Alice Serafini和Peter Konstantin Kurotschka共同为第一作者，贡献相同

作者及隶属关系

1. Azienda USL di Modena, Via Bernardino Ramazzini 90, 41121, Modena MO, Emilia Romagna大区，意大利

   Alice Serafini和Silvia Riccomi

2. 意大利艾米利亚罗马涅大区摩德纳市贝纳迪诺Ramazzini大街90号，41121,Azienda USL di Modena, COVID-19特别家庭护理单位

   爱丽丝塞拉菲尼

3. 意大利卡利亚里大学医学和公共卫生系

   彼得·康斯坦丁·库罗茨卡

4. 撒丁岛区域卫生信托基金，意大利卡利亚里

   彼得·康斯坦丁·库罗茨卡

5. 意大利帕尔马大学临床与实验医学系皮肤科

   Mariabeatrice Bertolani

贡献

AS和PKK是共同的第一作者，并对本研究做出了同样的贡献。AS和库尔德工人党收集数据并起草手稿。MB贡献了顾问的角色，并提出了关键的建议，以解决鉴别诊断。SR作为本院的高级全科医生，负责临床管理工作。所有作者阅读了最终版本的稿件，进行了相关的修改，并批准了最终版本的稿件。

相应的作者

对应到爱丽丝塞拉菲尼。

伦理批准并同意参与

我们联系了摩德纳的伦理委员会(AVEN)，并告知作者，根据意大利法律，不需要正式的伦理批准。

发表同意书

本病例报告及任何随附图像的发表均获得患者的书面知情同意。书面同意书的副本可供本刊主编查阅。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

伟德体育在线施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限