小儿败血症最新进展:综述

背景

败血症是全世界儿童死亡的主要原因之一。但遗憾的是，儿童败血症的可靠证据不足，临床实践中的许多方面实际上取决于专家共识和成人败血症的一些证据。自2012年败血症生存运动指南发表以来，更多的最新发现使我们对儿童败血症有了深入的了解。

主要内容

增加了关于血液动力学管理和及时使用抗微生物药物的新知识。几个中心报道了儿童“脓毒症束”的质量改进计划在临床结果方面取得了成功。此外，最近发表的一项全球流行病学研究(SPROUT研究)不仅揭示了人口统计学、治疗干预和预后结果，而且阐明了目前对儿童败血症定义的不适当性。

结论

有了这些最新的知识，儿科败血症的管理将有望取得进一步的进展。此外，通过SPROUT研究建立了未来研究应基于的基础数据，具有重要意义。

败血症是一种危及生命的疾病，影响许多儿童，而不考虑一些潜在的保健问题[1］．据说，即使在发达国家，败血症也是儿童死亡的主要原因之一。尽管人口统计数据没有明确显示这一点，但许多据报道死于其他潜在疾病的儿童实际上直接死于败血症。

在2008年的败血症生存运动指南(SSCG)中，通过系统回顾过程全面提倡小儿败血症的管理[2]及2012年[3.］．然而，不幸的是，许多建议和建议仍然基于低质量的证据和专家共识，有时仅基于成人败血症的证据。此外，最新版本的SSCG没有对小儿败血症的处理进行具体描述[4］．

本综述主要集中于SSCG 2012之后发表的关于小儿败血症的最新知识和热门话题[3.］．

在过去的二十年中，败血症被定义为“由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)”，适用于成人和儿童[5，6，7］．然而，这一定义长期以来一直受到批评，因为它太广泛地包括了较轻微的情况，比如没有任何器官功能障碍的流感病毒感染。事实上，Churpek等人发现，住院的成年患者中，近一半在住院期间至少有一次符合两个或两个以上的SIRS标准[8]，而Kaukonen等人的研究表明，约12%患有某种感染且至少有一个器官功能障碍的成年ICU患者SIRS标准为阴性，但其死亡率仍然很高[9］．这些发现表明，SIRS标准并不是筛查高危患者的合适工具，器官功能障碍的严重程度可能可以替代SIRS来识别死亡风险较高的患者。

考虑到这些问题，2017年提出了新的脓毒症标准“脓毒症-3”，将脓毒症重新定义为感染并发一个或多个器官功能障碍[10］．器官系统功能障碍的评估与顺序器官衰竭评估(SOFA)得分增加2分或更多。这一转变的主要目的是为了在未来的干预研究中招募更严重的患者[10］．

不幸的是，目前败血症定义的改变仅适用于成年人群[10］．当谈到儿童的共识定义时[7]，除了对成人定义的类似批评之外，还指出了其他问题，特别是关于儿科SIRS和器官功能障碍标准。例如，儿童SIRS标准中的呼吸过速阈值甚至与成人的正常范围重叠(例如，6 - 12岁的儿童为18次/分钟，13 - 18岁的青少年为14次/分钟)[7］．每种器官功能障碍的标准化标准[7并不是基于与临床结果相关的证据。此外，一些研究显示，在诊断严重败血症时，医生的临床判断与共识标准之间只有中等程度的一致性，约为三分之二[11，12，13]，这显然表明目前基于SIRS概念的小儿脓毒症共识标准并不能有效地识别临床危险患者。在不久的将来，儿童败血症应根据成人脓毒症-3的器官功能障碍评分重新定义[13，14］．

儿童败血症的流行病学在不同的研究中有所不同，这可能是因为不同的时代、人群和诊断标准。Watson等人于1995年首次报道了美国7个州19岁以下儿童严重败血症的基于人群的发病率和结局[1］．发病率为每年每1000名儿童0.56例，其中婴儿发病率最高(每1000人5.16例)，随着年龄的增长发病率急剧下降(10 - 14岁儿童为每1000人0.20例)。他们的住院死亡率为10.3%，随年龄变化不大，在有一些共同疾病的儿童中更高。

最近，来自美国的几项研究增加了新的发现。与沃森的研究相同的人群进行了跟踪研究[1]， Hartman等人报道，患病率从1995年到2005年稳步上升81%，2005年达到每1000名儿童0.89例[15］．另一方面，病死率在这十年中从10.3%下降到8.9% [15］．Balamuth等人根据美国44家儿童医院的住院数据库发现，2004年至2012年期间，所有住院儿童(18岁及以下)中严重败血症的患病率从3.7%上升到4.4% [16］．令人惊讶的是，两个诊断人群之间的死亡率有显著差异(21.2% vs. 8.2%)，一个是国际疾病分类，第9版，严重败血症/感染性休克的临床修改(ICD-9)代码，另一个是感染加上至少一个器官功能障碍的ICD-9代码(修改的安格斯标准[17)) (16］．Ruth等人利用相同的数据库显示，重症败血症在PICU的患病率为7.7%(2004年为6.2%至2012年为7.7%)，相关死亡率为14.4%(2004年为18.9%至2012年为12.0%;出生至19岁)[18］．

澳大利亚和新西兰儿科重症监护登记处最近公布了一项大规模的流行病学数据，由9个picu和22个普通icu组成。Schlapbach等人回顾性调查了2002年至2013年间的登记(<16岁)，结果显示侵袭性感染、败血症和感染性休克患者分别占ICU入院总人数的6.9%、2.9%和2.1%。各诊断组ICU死亡率分别为3.9%、5.6%和17.0%，远高于患儿ICU总死亡率的3.0%。此外，将研究期后半段与前半段进行比较，侵袭性感染(优势比(OR) 0.72, 95%可信区间(CI) 0.56-0.94)和败血症(OR 0.66, 95% CI 0.47-0.93)的风险调整死亡率显著降低，但败血症休克(OR 0.79, 95% CI 0.61-1.01)的风险调整死亡率没有显著降低[19］．

2013年，在包括发达国家和发展中国家在内的26个国家的128个地点开展了一项全球合作横断面研究(SPROUT研究)[20.］．这项具有里程碑意义的研究表明，重症监护室(ICU)儿童(<18岁)严重败血症的患病率为8.2%，相关医院死亡率为25%，这在发达国家和发展中国家之间没有年龄差异[20.］．此外，这项研究还揭示了患者的人口统计、传染病的特征和治疗干预的细节[20.］．此外，通过对欧洲PICU患者与美国PICU患者的SPROUT研究进行亚组分析，认为PICU床位的可用性影响发达国家严重脓毒症患儿的死亡率[21]就像成人败血症患者的研究结果一样[22］．表格1显示最近来自发达国家的小儿败血症流行病学研究，包括来自日本picu的数据[23]和意大利picu [24］．

这些新发表的流行病学研究还报告了潜在的情况和感染部位。Hartman等人报道，与2000年和1995年相比，2005年严重脓毒症儿童潜在合并症的比例有所下降(2005年为49.7%，2000年为58.8%，1995年为63.3%)。这些年来，神经肌肉、心血管和呼吸系统疾病是最常见的合并症。2005年发现感染部位的频率低于2000年和1995年(2005年为54%，2000年为74%，1995年为80%;p< 0.001)，尤其是在新生儿中。呼吸道感染占所有确诊病例的近一半(2005年为48.9%，2000年为45.0%，1995年为47.1%)，是最常见的感染部位，其次是菌血症(2005年为18.1%，2000年为26.6%，1995年为20.7%)[15］．Ruth等人从他们的多中心数据库中发现，严重脓毒症儿童至少有一种共病的比例从2002年的64.9%上升到2012年的76.6% (p< 0.001)，远高于美国此前的全国估计(49.0% [1])，这些儿童的死亡率高于没有任何共病的儿童(15.8%比10.4%，p< 0.001)。在调整年龄和器官功能障碍后，患有恶性肿瘤的儿童被证明与没有恶性肿瘤的儿童相比有更大的死亡率(OR 1.93, 95% CI 1.79-2.08)。同样，血液病/免疫疾病(OR 1.49, 95% CI 1.35-1.64)和心血管疾病(OR 1.41, 95% CI 1.33-1.50)也被发现是死亡的风险。91.5%的患者有推测感染部位，以血液和呼吸道最常见(分别为67.8和57.2%)[18］．Schlapbach等通过多因素分析显示，与儿童脓毒症死亡率显著相关的因素有肿瘤条件(OR 1.95, 95% CI 1.41-2.69)、骨髓移植(OR 2.80, 95% CI 1.76 - 4.44)、慢性神经功能障碍(OR 1.76, 95% CI 1.23-2.52)、慢性肾功能衰竭(OR 3.22, 95% CI 1.43-7.24)和严重程度标志物。严重程度指标包括PICU入院后1小时内实施机械通气(OR 3.77, 95% CI 2.97 ~ 4.77)，使用体外膜氧合(OR 2.47, 95% CI 1.46 ~ 4.16)和肾脏替代治疗(OR 4.68, 95% CI 3.43 ~ 6.40)，以及急性呼吸窘迫综合征并发症(OR 1.53, 95% CI 1.01 ~ 2.32) [19］．与这些发现相反，SPROUT研究显示，任何共病的存在对PICU死亡率没有显著影响(p= 0.35)。然而，实体器官/干细胞移植儿童的死亡率最高(48.2%)，其次是恶性肿瘤(41.3%)、肾脏疾病(38.2%)和血液/免疫疾病(37.7%)。本研究亦显示最常见的感染部位为呼吸道(40%)及血液(19%)[20.］．

推测这些研究之间流行病学数据和危险因素的差异可能源于研究人群、诊断定义和数据库精度的差异。

在脓毒症的初期治疗中，早期给予抗生素和血流动力学稳定，辅以液体复苏和肌力增强剂/抗利尿药物的支持，就像车辆的两个轮子一样。Kumar等人在他们的回顾性队列研究中优雅地表明，在持续性或复发性低血压发作后，早期给予适当的抗生素与成人感染性休克患者较高的生存率相关[25］．在小儿败血症中，Weiss等人最近报道了类似的结果[26］．他们回顾性调查了130名在PICU治疗的严重败血症或感染性休克儿童，发现败血症识别后延迟3小时以上适当的抗生素给药与PICU死亡率显著增加相关(or 3.92, 95% CI 1.27-12.06;无花果。1)和更少的无器官功能障碍天数(16天vs. 20天;p= 0.04)。这些关联即使在调整混杂因素后仍然存在[26］．然而，应该记住，在最初的3小时内，第一次适当的抗生素给药的延迟并不会导致死亡率的增加[26]，这与库马尔的成人研究不同[25］．

早期目标导向疗法

自从Rivers等人发表了所谓的“早期目标导向疗法(EGDT)”后，感染性休克成人死亡率显著降低(30.5% vs. 46.5%;p= 0.009)， 2001年[27]，感染性休克患儿初始血流动力学管理的基石也一直是积极的液体复苏，然后对液体难治性休克患者进行肌力性/血管活性支持[2，28，29］．De Oliveira等人研究了美国重症监护医学学院-儿科高级生命支持(ACCM-PALS)算法(图。2)，包括连续的S_简历O₂对102名严重脓毒症或液体难治脓毒症休克(1个月至18岁)儿童进行监测和红细胞输血，与Rivers最初的EGDT相似，并报告干预组生存率提高(28天死亡率11.8% vs. 39.2%)。p= 0.002) [30.］．Sankar等人还提出，即使间歇性测量S_简历O₂，而没有S_简历O₂通过对120名液体难治性感染性休克儿童(<17岁)的前瞻性队列研究，监测有助于提高生存率[31］．

然而，在过去的几年里，3个多中心随机对照试验(过程[32]，出现[33]和ProMISe [34])和一项元分析[35]证明标准的血流动力学管理没有连续的S_简历O₂对于感染性休克成人，靶向治疗与EGDT同样有效。考虑到最近成人重症监护的趋势，原始形式的EGDT将不再适用于小儿败血症。

血液动力学评估和监测

至于替代品监测，建议乳酸清除率不低于S_简历O₂监测评估感染性休克成人组织缺氧的逆转[36，37]，自2012年以来，它现在是幸存败血症运动捆绑包的一部分[3.］．这也可能是败血症儿童的情况。Scott等人对77名严重脓毒症儿童(<18岁)进行前瞻性队列研究，最近证实，在初始测量后2 - 4小时内血清乳酸恢复正常(<2 mmol/L)的患者在48小时内持续器官功能障碍的风险显著降低(相对风险(RR) 0.46, 95% CI 0.29-0.73) [38］．另一方面，仅使乳酸清除率达到初始水平的10%以上的患者并没有显示出器官功能障碍的显著减轻[38］．

此外，随着脓毒症相关心肌功能障碍被广泛认识，经胸超声心动图作为一种非侵入性反复评估脓毒症患儿血流动力学的工具越来越受到关注[39，40］．Sankar等人指出56例液难治感染性休克患儿(3个月至17岁)左室舒张功能障碍的患病率高达41%，死亡率为43% [41］．Raj等人还调查了30例感染性休克儿童和青少年(1个月至21岁)，结果显示左心室收缩、舒张和两者功能障碍的患病率分别为37%、33%和17%。[42］．此外，Abdel-Hady等人对20例患有败血症的足月新生儿队列提出，使用组织多普勒成像可以更敏感地发现传统超声心动图遗漏的心肌功能障碍[43］．Basu等人还表明，在感染性休克儿童(1-13岁)中，应变超声心动图可在射血分数正常和分数缩短的情况下检测心肌功能受损[44］．

不幸的是，尽管所有这些发现都很有趣，但超声心动图指导下治疗的临床相关性，尤其是与预后的相关性，尚未得到充分的研究。Ranjit等人从48名感染性休克儿童(1个月至16岁)的前瞻性队列中提出，床边超声心动图和动脉压监测可识别脓毒症相关的心肌功能障碍和未纠正的低血容量，然后滴定液体和收缩性药物/血管加压药物[45］．Haileselassie等人最近报道了他们对PICU中23名脓毒症(<19岁)儿童的回顾性队列研究，与他们的内部对照相比，脓毒症患者的纵向和周向张力明显更差，这与较高的乳酸水平相关，但与ICU的住院时间无关[46］．这些研究存在不可避免的偏倚风险，因此设计更好的大型研究对于确定超声心动图引导下儿童脓毒症血流动力学管理的有效性至关重要。

流体的响应能力

在成人重症监护中，液体反应性被认为比预负荷本身(即血管内容量或心室舒张末期容量)更重要，以预测在避免液体过载的情况下注射大量液体的疗效。通气成人的一些动态参数，如收缩压变化(SPV)、脉压变化(PPV)和冲程容积变化(SVV)，有望用于评估液体反应性。它们都是通过对机械通气循环引起的动脉压波形变化的分析得出的。最近发表的SSCG 2016也提出了动态指标在评估成年脓毒症患者液体需要量方面的有用性[4］．另一方面，Gan等通过比较受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积，系统地回顾了通气儿童流体反应性的各种静态和动态指标[47］．他们证明，几乎所有的静态指标都无助于预测液体反应性，包括心率、收缩压和中心静脉压。此外，令人失望的是，大多数动态指标，包括基于动脉波形(即SPV、PPV和SVV)、下腔静脉直径和容积描记仪的指标也缺乏预测价值，这与成人的结果不一致。唯一可靠的参数是主动脉血流峰值速度的呼吸变化(ΔV_峰)用多普勒超声心动图测量，预测10 mls/kg的丸剂液使卒中量增加15%以上。作者推测，与成人相比，儿童胸壁和肺顺应性更高，动脉血管顺应性更强，心脏心室顺应性更低，这些动态变量的疗效差异可能受到影响[47］．ΔV的可靠性_峰在Desgranges等人的另一项系统综述中，也证实了机械通气儿童的液体反应性。[48］．不幸的是，到目前为止，最佳截断值为ΔV_峰尚未确定用于区分有反应者与无反应者，因为在六项纳入的研究中，这些值的范围为7%至20% [48］．

被动抬腿(PLR)是一种评估液体反应性的简单方法，通过促进下肢静脉回流来实现“虚拟”液体挑战。最近，三项进行良好的系统综述证明，PLR在预测循环衰竭成人的液体反应性方面非常有效，无论他们是机械通气还是自主呼吸[49，50，51］．此外，当进行PLR时，心排血量、搏量和主动脉血流等变量的变化比脉压的变化更准确地预测液体反应性[50，51］．另一方面，PLR只在一项针对儿童的研究中进行过测试[52］．Lukito等人在PICU招募了40名诊断不同的儿童(1-8岁)，包括机械通气或自主呼吸，结果表明PLR动作后心脏指数的增加与液体反应性显著相关[52］．

值得注意的是，败血症儿童在这些研究的参与者中所占的比例有限[47，48，52]，因此这些动态指标在小儿脓毒症血流动力学管理中的意义尚不明确。此外，在成人和儿童重症监护中，这些动态指标比静态血流动力学参数更能预测液体反应性的概念将不再受到挑战，但必须考虑到，迄今为止，基于这些动态指标的血流动力学管理从未被验证能改善患者的临床结果。

液体管理

从液体复苏的角度来看，FEAST试验[53]，是对3141名撒哈拉以南地区严重感染和灌注受损儿童(60天至12岁)进行液体注射治疗的最大随机对照试验(RCT)，自2011年发表以来引起了很大争议。与预期相反，试验显示，作为初始干预的一部分，给予任何丸剂液体、生理盐水或5%白蛋白的患者的48小时死亡率明显高于未给予丸剂液体的患者(RR 1.45;95% ci, 1.13-1.86) [53］．这一令人震惊的结果似乎是由于研究人群中疟疾(57%)或严重贫血(血红蛋白<5 g/dL, 32%)的高患病率和对液体过载的认识不足[54］．然而，他们对超额死亡率机制的事后分析[55]以及他们预先设定的亚组分析[53与这些合理解释相矛盾。对于丸剂组的不良结果，更合理的解释是在初始液体复苏后，交感神经介导的循环代偿迅速减少，涉及缺血-再灌注损伤，或在资源有限的环境中缺乏先进的监测、机械通气和肌力/血管活性支持[56，57，58，59］．随后进行的小儿脓毒症输液治疗的系统综述受到了FEAST试验的巨大影响[60]，该研究发现了液体丸的有害作用。最近，Gelbart等人系统地回顾了严重脓毒症或脓毒症休克(29天至18岁)住院儿童输液治疗的研究，排除了疟疾和登革热等单一热带病原体[61］．他们只发现了三个随机对照试验，两个来自印度，另一个来自巴西[30.]，以及8项观察性研究，主要是回顾性研究。不幸的是，这些研究在方法上过于异质，结果都是小样本量，这就排除了元分析[61］．

当涉及到一种复苏液时，SSCG 2012并没有表明等渗晶体或胶体的优越性[3.］．然而，等渗晶体与胶体在生存中的等效性仅基于三项针对登革休克综合征儿童的随机对照试验[62，63，64]，这与发达国家的情况明显不同。在包括大量疟疾患儿的FEAST试验中，白蛋白丸组和盐水丸组在48小时和4周死亡率方面无差异(48小时死亡率10.6% vs. 10.5%， RR 1.00, 95% CI 0.78-1.29;4周死亡率为12.2% vs. 12.0%， RR 1.01, 95% CI 0.80-1.28)。如上所述，两组大剂量组的死亡率均显著高于未大剂量组[53]，但这与发达国家的情况完全不同。Jian等人最近发表了一项rct荟萃分析，比较了不同败血症人群中白蛋白与其他液体在液体复苏中的作用。他们表明，与其他类型的液体相比，白蛋白对脓毒症儿童的全因死亡率没有显著影响(固定效应模型，RR 0.92, 95% CI 0.74-1.14;随机效应模型，RR 0.55, 95% CI 0.21-1.45) [65］．然而，不幸的是，必须记住，本荟萃分析中采用的所有随机对照试验也都是在疟疾患者比例较高的发展中国家进行的，对这些国家而言，FEAST试验[53大部分计入[65］．另一方面，经年龄、性别、严重程度评分、地理区域和合并症数量调整后，SPROUT研究确定白蛋白使用是PICU死亡率的重要危险因素(校正OR 2.50, 95% CI 1.54-4.05) [20.］．儿童脓毒症患者使用白蛋白的负面结果与成人脓毒症患者使用白蛋白的不显著但更有利的结果相反[4，66］．否则，根据研究结果，建议避免儿童在肾损伤方面使用合成胶体[67，68，69]和推荐[4]在成人败血症中。

考虑到这些事实，到目前为止，很难在小儿败血症的治疗中给出任何关于复苏液的最佳剂量和类型的建议或建议。然而，至少在发达国家，继续实施SSCG 2012中建议的现行做法是合理的[3.以及合理使用白蛋白。在发达国家，明确小儿败血症复苏液的最佳类型和剂量，确实需要精心设计的实用随机对照试验。

液体平衡过正已被指出与危重成人和儿童的不良预后有关[70］．然而，在美国多中心儿童感染性休克登记的病例对照研究(10岁或以下)中，Abulebda等人认为PICU入院后前24小时的体液平衡和7天累积的液体平衡百分比与中高危组的死亡率或多器官功能障碍无关[71]，用新设计的儿童败血症生物标志物风险模型进行分层[72］．

变力/作用于血管的药物

就感染性休克的肌力性/血管活性药物而言，去甲肾上腺素最近被认为是成人的首选药物，主要是因为其心律失常事件较少[3.，73，74］．在小儿感染性休克方面，SSCG 2012发表时缺乏比较研究[3.]，该报告没有指明任何肌力性/血管活性药物。幸运的是，在过去的几年里，发表了两项随机对照试验来比较多巴胺和肾上腺素作为一线药物[75，76］．Ventura等人随机分配120名液难治感染性休克儿童(1个月至15岁)接受持续输注多巴胺或肾上腺素[75］．研究药物每20分钟上蜡一次(多巴胺5、7.5、10 μg/kg/min vs肾上腺素0.1、0.2、0.3 μg/kg/min)以达到预定的血流动力学稳定标准，在达到最大剂量后，医生可酌情更换另一种儿茶酚胺。主要结果是28天死亡率，肾上腺素组的死亡率明显低于多巴胺组(7% vs. 21%)。p= 0.033)。此外，多巴胺与死亡有关(OR, 6.5;95% CI, 1.1-37.8)和医疗相关感染(OR, 67.7;95% CI, 5.0 ~ 910.8)在多变量分析中[75］．Narayanan等人还进行了一项试验性随机对照试验，在60名3个月至12岁的液体顽固性低血压“感冒”感染性休克儿童中，比较了多巴胺和肾上腺素作为一线治疗方案(多巴胺10、15、20 μg/kg/min vs肾上腺素0.1、0.2、0.3 μg/kg/min / 10分钟)。主要结果是复苏后第一个小时内休克消退率，肾上腺素组明显更高(41% vs. 13%)。p= 0.019)，但死亡率没有显著差异(肾上腺素组为48%，多巴胺组为58%，p= 0.605) [76］．这些随机对照试验可能明显表明，肾上腺素正在取代多巴胺成为治疗小儿感染性休克的第一线，但更好的说法是，他们只是比较了两种血液动力学管理方案，而不是两种药物。的确，Deep等人揭示了36例前瞻性登记儿童(不包括患有液体难治性感染性休克的新生儿)的两种不同的血流动力学模式[77］．总的来说，社区获得性感染性休克患儿多表现为“冷休克”，医院获得性感染性休克患儿多表现为“热休克”。然而，一些最初使用肾上腺素的“冷休克”患者需要去甲肾上腺素或后来改用米力农，而一些最初对去甲肾上腺素有反应的“热休克”患者随后出现低心输出量并需要肾上腺素[77］．综上所述，普遍应用单一药物作为一线可能存在危险，后续对血流动力学支持的精心优化是脓毒性休克患儿治疗的必然。

在伴有儿茶酚胺耐药性血管扩张性低血压的成人感染性休克病例中，自2012年SSCG以来，抗利尿激素及其长效类似物特利加压素已被建议作为恢复最佳灌注压的替代药物[3.，78］．另一方面，由于缺乏明显的临床益处，在儿童中使用这些药物不被支持[3.，79，80］．最近，Masarwa等人发表了一篇系统综述，比较了抗利尿激素和特利加压素与常规治疗在患有各种原因难治性休克的儿童(0-18岁)中的疗效[81］．他们引用了3项随机对照试验[79，80，82]并发现抗利尿激素/特利尿激素的使用与死亡率之间没有相关性(RR 1.19;95% ci 0.71-2.00;我²= 28%)。他们还指出，使用抗利尿激素/特利加压素治疗的患者存在更多组织缺血的不显著但令人担忧的趋势(RR 1.48;95% ci 0.47-4.62;我²= 0%) [81］．这种疗效上的差异可能源于感染性休克患儿内生性抗利尿激素和copeptin水平的差异，而与成人患者相对的抗利尿激素缺乏相反[83］．此外，亚甲基蓝也被认为是儿茶酚胺抗性血管扩张性休克的另一种血管收缩剂[84]，但尚未进行充分评估。

在SSCG 2012的儿科考虑中，对于患有液体难治儿茶酚胺耐药感染性休克并怀疑或证实为绝对(经典)肾上腺功能不全的儿童，建议及时补充氢化可的松，评分为1A级，即有高质量证据的强烈推荐[3.，85，86，即使没有足够有力的试验。另一方面，当涉及到皮质类固醇在儿童感染性休克中与危重疾病相关的皮质类固醇不足的更常见情况下的疗效时，精心设计的研究非常稀缺[85，86］．Menon等人最近对随机对照试验进行了系统综述，结果发现其中大多数是1996年以前在发展中国家发表的关于登革热休克的研究[87］．他们的荟萃分析显示，与未接受皮质类固醇治疗的患者相比，接受皮质类固醇治疗的患者没有生存益处[87］．此外，在SPROUT研究中，多变量分析中皮质类固醇的使用与死亡率显著相关(校正OR 1.58, 95% CI 1.01-2.49) [20.］．尽管缺乏令人信服的证据，加拿大最近的一项全国性调查显示，几乎所有的儿科重症监护医师(91.4%)都会对接受60毫升/公斤液体并服用两种或两种以上血管活性药物的持续性休克患者使用皮质类固醇[88］．在该调查中，超过80%的受访者表示，他们也愿意招募他们的持续性休克患者参加未来的随机对照试验，但与此同时，他们回答说，他们中的许多人会开出开放标签的皮质类固醇[88]如果他们的患者病情恶化，这意味着进行有效的随机对照试验可能存在困难[89］．推论出一堆现有的研究成果[90，91，92，93，94，95]和SSCG 2012中针对成人的建议[3.]，考虑只对液体难治、儿茶酚胺耐药感染性休克儿童使用低剂量氢化可的松仍是合理的。明确需要设计良好的大规模随机对照试验来评估皮质类固醇在小儿感染性休克中的疗效，并确定实用的目标人群、具体的纳入/排除标准、不良事件报告和现实的终点[89)(表2）.

与其他辅助治疗一起，体外治疗对儿童败血症的疗效，包括体外生命支持(ECLS)、肾脏替代治疗(RRT)和血浆交换(PE)，近年来已被研究。SSCG 2012建议将ECLS作为顽固性感染性休克儿童血液动力学管理的最后手段[3.]，但这一建议仅基于有限数量中心的经验[96，97，98］．最近，Ruth等人从美国多中心PICU数据库中证明，脓毒症儿童中ECLS的使用率越来越高(2004 - 2008年为3.6%，2009-2012年为4.0%)，特别是2004 - 2012年有三个或更多器官功能障碍的儿童(6.9-10.3%)。他们还报道了ECLS患儿的死亡率为47.8%，并有逐渐下降的趋势[99］．Smith等人最近报道了他们对9名中性粒细胞减少性败血症儿童进行ECLS跑步的经验，存活率为44%，这在以前是禁忌的，因为预后悲观[One hundred.］．关于RRT, Ruth等人在多中心PICU数据库中发现，19.0%的脓毒症患儿(0-18岁)应用了RRT，但从2004年到2012年，RRT的使用率明显下降。仅RRT的相关死亡率为32.3%，ECLS和RRT的相关死亡率为58.0% [99］．SSCG 2012建议考虑使用利尿剂和RRT，以避免体液超载超过体重的10% [3.]主要基于单中心回顾性研究[101］．不幸的是，这一建议，特别是液体过载的阈值，还没有在脓毒症儿童中得到很好的验证[102，103，104］．PE治疗小儿败血症的疗效也不明确。Kawai等人就其14名ECLS患儿的器官功能障碍和血流动力学状态的恢复提出了早期PE可能的疗效[105]，而Rimmer等人进行的meta分析显示，PE对脓毒症患儿无生存益处(n= 66, rr 0.96, 95% ci 0.28-3.38) [106］．不幸的是，这个元分析是不够有力的。

在SSCG 2012中，提倡初始管理包以提高成人败血症护理的性能和质量[3.］．最近进行的全球前瞻性观察研究(IMPreSS研究)表明，重度脓毒症或脓毒症休克成人患者依从捆绑治疗可获得生存益处[107］．在小儿脓毒症中，SSCG小组继续建议依从ACCM-PALS算法用于脓毒症休克的初始管理(图2)。2) [29] 2008年至2012年[2，3.］．该算法已经在一些研究中被证明是有效的[30.，108，109，110]，最近对其在临床环境中的依从性进行了更积极的研究。Paul等人前瞻性地调查了他们的急诊科对五个算法时间特定目标的坚持情况;早期识别、血管通路、静脉输液高达60mls /kg、用于液体难治性休克的血管升压药和抗生素治疗[111］．他们发现，对整个算法的坚持率很低，只有19%，对足够的液体复苏和及时启动血管升压剂的坚持率分别为37%和35%。他们还发现，坚持服药组的住院时间明显短于不坚持服药组(6.8天对10.9天)。p= 0.009) [111］．随后，他们开始实施质量改进措施，以提高ACCM-PALS算法的依从性，尤其注重在60分钟内及时进行高达60 mls/kg的液体复苏[112］．在他们对急诊科工作人员的大力干预下，对液体、血管活性药物的依从性和总体依从性都有所改善，最终达到100%，此后保持近100% [112］．Long等前瞻性地进行了类似的质量改善干预研究，重点是静脉血气取样、及时液体复苏和抗生素治疗[113］．他们显著减少了静脉注射、抗生素注射和输液的时间，更重要的是，显著缩短了住院时间(干预前为96小时，干预后为80小时;风险比1.36,95% CI 1.04-1.80) [113］．其他一些回顾性队列研究表明，在降低急性肾损伤并发症发生率方面，初始管理方案化具有有益作用[114]和一些器官功能障碍[115］．值得注意的是，所有这些研究都是单中心、前后或回顾性设计，但每一次遵循“脓毒症束”的努力都极有可能提高脓毒症患儿的管理效果。

如上所述，儿童败血症的道德在过去十年中似乎逐渐下降。另一方面，儿童败血症幸存者的长期后遗症尚未得到很好的调查。

RESOLVE试验的事后分析[116]显示，同时需要血管活性药物和机械通气的28天儿童败血症幸存者(招募时校正妊娠38周至17岁)中，多达34%的患者功能状态有所下降，18%的患者至少出现中度残疾[117］．他们还发现了与不良功能结果相关的风险因素;中枢神经系统及腹腔内感染来源、近期外伤、入组前接受过心肺复苏、严重程度指数高[117］．SPROUT研究显示，多达17%的严重败血症儿童幸存者伴有至少中度残疾，而28%的儿童至少有轻度残疾[20.］．

Aspesberro等人最近对儿科重症监护幸存者(0-18岁)的健康相关生活质量(HRQoL)文献进行了重点回顾[118］．他们确定ICU入院时的败血症是HRQoL差的关键决定因素之一。他们还发现脑膜炎球菌感染性休克幸存者的行为和情绪测量量表得分较低，脑膜炎脑炎和败血症儿童的神经心理功能降低[118］．显然，在败血症中幸存下来的儿童正在努力恢复他们患病前的表现。

与“前sscg”时代相比，过去十年在儿童败血症中积累了更多的证据。最重要的是，SPROUT研究为基于全球流行病学数据的儿童败血症的未来研究提供了重要的启示[20.，119］．由于SSCG的广泛接受，死亡率似乎正在逐渐下降，尽管这一趋势尚未得到坚定的证实。儿科重症医生必须记住，所有败血症幸存者都不能恢复到发病前的水平[120］．对儿童败血症幸存者进行多学科纵向随访是可取的。此外，未来针对脓毒症患儿的临床研究不仅应将死亡率作为结局指标，还应将长期HRQoL作为结局指标，以全面评估脓毒症对患儿生活的影响。

ACCM:

美国重症监护医学学院

置信区间:

置信区间

“欧洲:

体外生命维持系统

EGDT:

早期目标导向疗法

HRQoL:

与健康有关的生活质量

ICD-9:

国际疾病分类，第9版，临床修订

加护病房:

重症监护室

或者:

优势比

朋友:

儿科高级生命支持

体育:

血浆置换

PICU:

小儿重症监护室

PLR:

被动抬腿

PPV:

脉冲压力变化

个随机对照试验:

随机对照试验

ROC曲线:

受试者工作特征曲线

RR:

相对风险

RRT:

肾脏替代疗法

年代_简历O₂：

中心静脉氧饱和度

先生们:

全身炎症反应综合征

沙发:

顺序器官衰竭评估

SPV:

收缩压变化

SSCG:

败血症生存运动指南

SVV:

冲程容积变化

ΔV_峰：

主动脉血流峰值速度的呼吸变异

不适用。

资金

不适用。

数据和材料的可用性

不适用。

作者及隶属关系

1. 日本静冈县青井区熊山860号静冈县儿童医院儿科危重症科，邮号420-8660

   达川崎

贡献

TK计划，准备，并写了所有这些审查手稿。

相应的作者

对应到达川崎．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他没有竞争利益。

出版商的注意

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