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根据四项DIC指南诊断和治疗弥散性血管内凝血(DIC)

重症监护杂志体积2，文章号:15（2014）引用本文

摘要

弥散性血管内凝血(DIC)根据高凝和高纤溶的载体总和分为出血型、器官衰竭型、大出血型和无症状型。英国血液学标准委员会、日本血栓与止血学会和意大利血栓与止血学会分别发布了DIC指南;然而，这三套指南之间有一些不同之处。因此，国际血栓与止血学会(ISTH)最近统一了这些差异，并发表了DIC的诊断和治疗指南。根据日本厚生劳动省、ISTH和日本急性医学协会的规定，有三种不同的诊断标准。第一个和第二个标准可用于诊断DIC的出血或大出血类型，而第三个标准包括器官衰竭和DIC的大出血类型。除大出血外，建议对三种DIC的基础条件进行治疗。DIC出血和大出血类型的患者建议输血。同时，对于非症状型DIC，建议使用肝素治疗。对于出血和大出血类型的DIC患者，建议给予合成蛋白酶抑制剂和抗纤溶治疗。 Furthermore, the administration of natural protease inhibitors is recommended in patients with the organ failure type of DIC, while antifibrinolytic treatment is not. The diagnosis and treatment of DIC should be carried out in accordance with the type of DIC.

简介

弥散性血管内凝血(DIC)是一种以血液凝血系统激活为特征的综合征，在血管内产生凝血酶和纤维蛋白，导致小至中型血管血栓形成，最终导致器官功能障碍和严重出血[1，2］．DIC可能是感染、实体癌、血液系统恶性肿瘤、产科疾病、创伤、动脉瘤和肝脏疾病等的并发症，每一种疾病都表现出与潜在疾病相关的特征。因此，DIC的诊断和治疗必须考虑这些潜在的病因特征。DIC的类型与潜在疾病有关。DIC诊治的三大指南[3.- - - - - -5已在英国血液学标准委员会(BCSH)、日本血栓与止血学会(JSTH)和意大利血栓与止血学会(SISET)的文献中发表。虽然这三个指南大致相似，但关于DIC治疗的一些建议存在差异。因此，科学与标准化委员会(SSC)/国际血栓与止血学会(ISTH)的DIC小组委员会在一份题为《对DIC的诊断和治疗指南从三个指南的建议的协调［6)(表1)．本综述介绍了与DIC类型相关的诊断和治疗DIC的几个建议。

表1BCSH、JSTH和SISET的三个指南和ISTH/SSC指南之间建议的差异
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审查

DIC的病理生理学

DIC患者的止血系统异常是由高凝和高纤溶向量之和引起的(图1)．当高纤溶载体显著且占主导地位时，出血是主要症状;这种类型称为DIC的出血型或高纤溶优势型。这种形式的DIC常见于白血病患者，如急性早幼粒细胞白血病(APL)、产科疾病或主动脉瘤[2，7］．另一方面，当高凝载体显著且占主导地位时，器官功能衰竭是主要症状;这种类型的DIC被称为器官衰竭型、高凝优势型或低纤溶型DIC。这种形式的DIC常见于感染患者，尤其是败血症患者。纤溶酶原激活物抑制剂I (PAI-I)水平的升高是由细胞因子水平的显著升高引起的[8，9]和脂多糖[2，7]已被报道为纤维蛋白低溶解的原因之一。此外，中性粒细胞细胞外陷阱(NETs) [10]，它们与组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G一起释放DNA，以捕获和杀死病原体，存在于脓毒症患者中。组蛋白促进血管内皮细胞凋亡和血小板聚集[11]，而中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G分解组织因子通路抑制剂(TFPI)以促进血栓形成[12］．此外，高迁移率组框1 (HMGB-1) [13]会从受伤和死亡的细胞中释放出来，以增强炎症反应。

图1
图1

出血、器官衰竭、大出血和无症状型DIC。

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当高凝和高纤溶的载体均显著且强烈时，如果没有输血足量，则会发生大出血，随后死亡;这种类型的DIC被称为大出血或消耗性DIC。这种形式的DIC见于大手术后大出血的患者或患有产科疾病的患者。

当两种病媒都很弱时，几乎没有临床症状，但在临床实验室检测中观察到异常;这种类型的DIC被称为无症状型DIC或前DIC [14，15］．在一项回顾性研究中[15]，据报道前dic的治疗是有效的。四种DIC的诊断和治疗不同[3.］．此外，DIC的诊断和治疗是复杂的，因为DIC的类型可能转移或改变。由败血症(器官衰竭型)、恶性血液病或产科(出血型)引起的DIC患者可成功治疗DIC，而与实体癌相关的DIC可能对标准治疗无效[16］．实体癌相关DIC与上述四种DIC不同，需单独分析。

DIC的诊断

评分系统

各种潜在的临床条件可影响通常用于诊断DIC的实验室参数，如全凝血试验、血小板计数、凝血酶原时间(PT)以及纤维蛋白原、纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物(FDPs)。为了便于诊断DIC，四种不同指南均建议使用评分系统[3.- - - - - -6］．ISTH/SSC建立了三种不同的诊断标准，其中包括类似的全凝血试验[1]，日本厚生劳动省(JMHLW) [17]，以及日本急症医学会(JAAM) [18］．JMHLW评分与DIC的严重程度密切相关，可用于预测疾病的结局[14］．ISTH显性DIC评分对于诊断因感染性和非感染性病因引起的DIC是有用的和特异性的[13，19］．JAAM评分对检测脓毒性DIC很敏感，与ISTH和JMHLW评分及疾病结局相关[13，18］．日本的一项前瞻性研究报告，这三种诊断标准在预测DIC预后的优势比上没有显著差异[20.]，提示除了应用评分系统外，还需要分子止血标志物的鉴定和全凝试验的改变。在大多数情况下，对怀疑患有DIC的患者反复使用联合检测可用于合理确定地诊断该疾病[21- - - - - -23］．已提出一个非公开dic评分系统模板，包括全血凝试验、全血凝试验的变化以及止血分子标记物[1，24，25］．

使用ISTH公开DIC可轻易诊断DIC的出血类型[1]及JMHLW [17]标准，而根据JAAM诊断标准诊断DIC的器官衰竭类型[18］．DIC的大出血(消耗性)类型可使用以下三个诊断标准中的任何一个进行诊断[1，17，18];然而，使用这些标准很难诊断非症状型DIC。需要使用止血分子标记来诊断非症状型DIC。

实验室测试

全凝血试验提供了凝血因子活化和消耗程度的重要证据。尽管大约50%的DIC患者在其临床过程中的某个时间点上PT延长[21]，在肝脏疾病或维生素K缺乏的患者中经常观察到异常。血小板计数减少或后续测量有明显下降趋势是DIC的敏感信号[3.]，尽管在骨髓疾病患者中也观察到这种模式。纤维蛋白原水平降低是诊断由白血病或产科疾病引起的DIC的一个有价值的指标;然而，在大多数脓毒性DIC患者中未观察到[3.］．纤维蛋白相关标志物(FRMs)升高，如FDP [26]， d -二聚体[27]，或可溶性纤维蛋白(SF)，反映纤维蛋白的形成。科幻小说(28在检测DIC方面具有理论上的优势，尽管半衰期较短，但更能反映凝血酶对纤维蛋白原的影响。重要的是要考虑到许多情况，如创伤、近期手术、出血或静脉血栓栓塞(VTE)与frm升高有关。天然抗凝血剂水平的降低，如抗凝血酶(AT)和蛋白C，在DIC患者中很常见。虽然测量AT活性对于实现肝素的全部功效是有用的[29]，该参数无法在所有医院中快速简便地测量。这些活性与肝功能和/或白蛋白浓度相关。在DIC患者中经常观察到ADAMTS13(一种具有血栓反应蛋白1型基基的分解素样金属蛋白酶)活性降低，可溶性血栓调节蛋白(TM)、PAI-I和血管性血友病因子前肽水平升高，并已被证明具有预后意义[30.- - - - - -32］．活化部分凝血活素时间(APTT)的双相波形已被证明与DIC相关，并似乎对疾病具有阳性预测价值[33，34］．尽管许多有吸引力的DIC标记物已被报道，但没有单一标记物可单独用于诊断DIC(表2)．因此，上述四项指引[3.- - - - - -6]建议不能根据单一标志物的水平来诊断DIC，而是基于实验室标志物的组合。在DIC的四种类型中，PT、纤维蛋白原、血小板是诊断DIC大出血类型的重要参数，而纤维蛋白原、FDP、纤溶酶-纤溶酶抑制剂复合物(PPIC)是检测DIC大出血类型的重要参数。血小板、PT、AT对诊断DIC的器官衰竭型有重要意义，SF、凝血酶-AT复合物等止血分子标志物对诊断DIC的非症状型有重要意义。

表2DIC的实验室测试
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DIC的治疗

对潜在疾病的治疗

DIC治疗的基石是对基础疾病进行治疗，如感染性疾病患者给予抗生素或手术引流，恶性疾病患者给予抗癌药物或手术。所有四项准则[3.- - - - - -6]都同意这一点，尽管没有高质量的证据证明治疗DIC患者的潜在疾病的有效性。在许多情况下，当潜在的疾病得到适当的管理和改善时，DIC会自发解决。然而，一些病例需要额外的支持性治疗，专门针对凝血系统异常。一项使用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL患者的随机对照试验(RCT)显示，与常规化疗相比，ATRA组的死亡率显著降低[35］．ATRA对APL进展有不同的影响，以及抗凝血和抗纤溶作用[36］．同样，脓毒症治疗的几个rct [37- - - - - -42]和DIC [43]显示了凝血紊乱和DIC的平行改善，尽管数据并不总是一致的。出血、器官衰竭和无症状型DIC患者首先需要治疗基础疾病，而大出血型DIC患者则需要输血(表2)3.)．

表3四种DIC的治疗方法
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输血

明显低水平的血小板和凝血因子，特别是纤维蛋白原，可能会增加出血的风险。上述四项指引[3.- - - - - -6]在没有高质量证据的情况下，推荐在有活动性出血或需要侵入性手术的出血高风险的DIC患者中使用血小板浓缩物(PC)和新鲜冷冻血浆(FFP)。输血血小板的阈值取决于DIC患者的临床状态。一般来说，PC应用于活动性出血和血小板计数为≦50 × 109/ l。更低的阈值为10到20 × 109/l用于化疗后发生DIC的非出血患者。基于其他临床或实验室特征而被认为出血风险较高的患者可给予较高水平的PC [44］．输注PC或FFP通常用于DIC大出血或出血类型的患者。为了纠正与APTT或PT延长(大于正常值1.5倍)或纤维蛋白原水平降低(小于1.5 g/dl)相关的凝血缺陷，有必要使用大量血浆。临床上推荐的初始剂量为15ml /kg FFP，通常使用。由于在这种情况下必须考虑体积过载的后果，在这种情况下，较小体积的凝血酶原复合物浓缩液可能有用。由于与DIC大出血型相关的纤维蛋白原特异性不足可以通过纯化纤维蛋白原浓缩物或冷冻沉淀来纠正，因此有三个指南推荐了这些治疗方法(表2)3.)．应在临床上监测对血液成分治疗的反应，并在使用这些成分后反复评估血小板计数和凝血参数。重组因子VIIa在伴有危及生命的出血的DIC患者中的疗效和安全性尚不清楚，应谨慎使用或作为临床试验的一部分。

肝素钠

尽管基于DIC以广泛激活凝血为特征的概念，抗凝治疗的管理是一种合理的方法，但在四个指南之间，对于DIC患者使用肝素的建议存在一些差异(表2)1) [3.- - - - - -6］．在血栓形成为主的DIC病例中，应考虑使用肝素治疗剂量。一项小型随机对照试验显示，低分子肝素(LMWH)治疗DIC优于未分离肝素(UFH) [45]，表明在这些情况下，低分子肝素的使用优于UFH。低分子肝素对活化凝血因子Xa (Xa)的抑制水平高于凝血酶。DIC患者发生静脉血栓栓塞事件的风险较高，使用UFH、低分子肝素和/或机械方法预防静脉血栓栓塞已成为DIC患者的标准护理方法[46，47］．虽然实验研究表明，肝素至少可以部分抑制DIC条件下凝血的激活[48]，没有随机对照试验证明在DIC患者中使用肝素可改善临床相关结果。最近一项针对严重脓毒症患者的大型试验显示，低剂量肝素对28天死亡率无显著益处，并强调了在DIC和凝血参数异常的患者中不停止肝素治疗的重要性[29］．同时，根据亚类分析，使用肝素的安慰剂组的28天死亡率低于未使用肝素的安慰剂组[49严重脓毒症的随机对照研究[37，38，42］．虽然要快速测量所有医院的AT水平以决定是否进行紧急肝素治疗并不容易，但测量这一参数对于实现肝素的充分疗效是有用的。对于出血或大出血型DIC患者，不建议使用肝素，因为出血风险增加，但对于无症状型DIC患者，推荐使用肝素，以防止深静脉血栓形成(DVT)的发生(表2)3.)．

Anti-Xa代理

Fondaparinux®和Danaparoid sodium®均可特异性激活AT抑制Xa。骨科手术后DVT的预防建议使用Fondaparinux®治疗;然而，几乎没有证据支持其用于危重患者和其他类型的DIC。丹纳aparoid钠®在日本被用于治疗DIC，尽管没有随机对照试验显示死亡率或DIC的解除率有任何降低。有大量证据表明这些药物可用于预防深静脉血栓[50，51];然而，在DIC患者中使用这些药物的证据很少，对于出血或大出血型DIC患者，不建议使用这些药物(表2)3.)．这些药物也不推荐用于肾衰竭患者。

合成蛋白酶抑制剂

合成蛋白酶抑制剂，如Gabexate mesilate®和nafamostat®，具有多种功能，包括对激肽/激肽素系统、纤溶、补体系统和凝血系统的拮抗作用。Gabexate mesilate®和nafamostat®在日本已被频繁使用和评估[13，52，53];然而，没有随机对照试验显示死亡率有任何降低或DIC治愈率有任何改善。由于这些药物具有轻微的抗凝血和抗纤溶作用，因此常用于出血、大出血和无症状型DIC患者(表2)3.)．

天然蛋白酶抑制剂

在DIC患者中使用能够恢复功能障碍的抗凝血通路的药物已被广泛研究。虽然临床患病患者的rct较多，但几乎所有的rct都是在脓毒症患者中进行的，DIC患者的rct较少，提示BCSH和SISET对DIC的治疗建议是基于脓毒症的研究，而不是DIC的研究。

AT和肝素/肝素复合物主要抑制Xa和凝血酶，而APC/TM系统抑制凝血酶、FVa和fviii ia(图2)．四项准则中的每一项[3.- - - - - -6]就抗凝血因子浓缩液的使用提出了不同的建议(表1)．一项直接评估AT浓缩液对严重脓毒症患者死亡率影响的大规模多中心随机对照试验显示，接受AT浓缩液治疗的患者死亡率没有显著降低[37］．有趣的是，未接受肝素治疗的DIC患者亚组显示出显著的生存获益[54];然而，这一发现需要前瞻性验证。在一项前瞻性多中心调查中，3000单位/天的AT疗效高于1500单位/天的AT疗效[55］．

图2
图2

凝血系统的调节。

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重组人激活蛋白C (rhAPC)在严重脓毒症患者中的临床疗效在一项大型随机对照试验中得到证实[38]，尽管一项针对疾病严重程度相对较低的败血症患者的前瞻性试验没有显示出rhAPC治疗的任何益处[39］．在一项脓毒症休克的随机对照试验未能显示任何益处后，建议从脓毒症治疗方案中撤出rhAPC [40］．与此同时，在一项小型RCT中，血浆来源APC治疗可改善预后[56]在日本;然而，该药物未被批准用于治疗DIC。目前尚无有效的随机对照试验证明浓缩蛋白C治疗败血症或DIC。

一项RCT比较了rhTM与UFH的治疗[43结果显示，rhTM治疗显著提高了DIC的治愈率，尽管死亡率没有显著降低。在另一项关于DIC的研究中，与安慰剂相比，rhTM治疗相对降低了死亡率，并显著降低了器官衰竭的严重程度[57］．另一项关于严重败血症的随机对照试验显示，服用rhTM可改善死亡率[41］．

DIC患者可考虑使用AT、rhTM或APC。需要来自随机对照试验的进一步前瞻性证据来证实其益处[6］．对于器官衰竭型DIC患者，推荐使用AT和rhTM治疗3.)．

纤溶治疗

抗纤溶药物可有效治疗出血，但一般不建议在器官衰竭或无症状型DIC患者中使用这些药物[58］．但DIC出血或大出血型的除外。四项指引[3.- - - - - -6]在这些建议中显示出一些差异(表1)．一项关于APL的研究表明，在这种情况下，抗纤溶药物具有有益作用[59];然而，由于联合使用ATRA和氨甲环酸而合并严重血栓形成的病例已被记录[60］．最近的随机对照试验[61]的研究表明，氨甲环酸治疗可以显著降低创伤患者的死亡率。在这些情况下，抗纤溶药物的管理必须在PAI-1和其他内源性抗纤溶药物水平升高之前的早期管理。

结论

综上所述，DIC分为出血型、器官衰竭型、大出血型和无症状型。DIC的诊断和治疗应根据DIC的四项指导原则，根据DIC的类型进行。

缩写

ADAMTS13:

一种具有凝血反应蛋白1型基序的分解素样和金属蛋白酶

APL:

急性早幼粒细胞白血病

APTT:

活化部分凝血活酶时间

:

抗凝血酶

ATRA:

全反式维甲酸

BCSH:

英国血液学标准委员会

迪拜国际资本:

弥散性血管内凝血

自由:

纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物

FFP:

新鲜冷冻血浆

纳:

fibrin-related标记

HMGB-1:

高机动性群箱

地峡:

国际血栓和止血学会

方面:

日本急性医学协会

JMHLW:

日本厚生劳动省

JSTH:

日本血栓和止血学会

LMWH:

低分子肝素

有限合伙人:

脂多糖

网:

中性粒细胞细胞外陷阱

PAI-I:

纤溶酶原激活物抑制剂I

PC:

血小板聚集

PT:

凝血酶原时间

个随机对照试验:

随机对照试验

rh:

重组人活化蛋白C

科幻小说:

可溶性纤维蛋白

SISET:

意大利血栓和止血学会

SSC:

科学与标准化委员会

活性:

组织因子途径抑制剂

TM:

thrombomodulin

能:

依诺肝素

静脉血栓栓塞:

静脉血栓栓塞。

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确认

这项研究部分得到了日本卫生、劳动和福利部以及日本教育、科学、体育和文化省的研究资助。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 三氏大学医学院分子与检验医学系，日本江户桥2-174,514-8507

    Hideo和田

  2. 日本三重大学医学院输血系，江桥2-174，津，514-8507

    松本武

  3. 三重大学医学院血液学和肿瘤科，江桥2-174，津，514-8507

    Yoshiki山下式

作者
  1. Hideo和田
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  2. 松本武
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  3. Yoshiki山下式
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相应的作者

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额外的信息

相互竞争的利益

所有作者都没有透露与其他人员或组织的任何财务或个人关系，这些关系可能会不恰当地影响(偏向)他们的工作。潜在利益冲突的例子包括雇佣、咨询、股票所有权、酬金、付费专家证词、专利申请/注册以及赠款或其他资金。

作者的贡献

HW主要参与了本文的撰写。TM和YY主要贡献了评审参考文献。所有作者都讨论了这一综述。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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权利和权限

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转载及权限

关于本文

引用本文

Wada, H.， Matsumoto, T. & Yamashita, Y.根据DIC四项指南诊断和治疗弥散性血管内凝血(DIC)。重症监护2， 15(2014)。https://doi.org/10.1186/2052-0492-2-15

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关键字

  • 弥散性血管内凝血
  • 出血类型
  • 器官衰竭类型
  • 大出血型
  • Non-symptomatic类型
  • 的指导方针

重症监护杂志

ISSN: 2052 - 0492

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