足和甲单元黑素瘤识别的临床指南

恶性黑色素瘤是一种可能发生在足部的威胁生命的皮肤肿瘤。当病变早期诊断和治疗时，病情的预后良好。然而，在鞋底和甲单元内产生的病变可能难以识别，从而导致诊断延误。起草这些指南是为了提醒医护人员注意疾病的早期症状，以便寻求早期诊断。

黑色素瘤是一种威胁生命的癌症，但如果在早期得到诊断和治疗，是有可能治愈的。已发表指引，协助医护人员识别皮肤恶性黑素瘤[1］．然而，发生在足部的早期黑色素瘤，特别是在指甲单位和足底表面，可能很难识别。因此，这可能导致诊断的延误。与发生在身体其他部位的黑色素瘤相比，发生在脚部的黑色素瘤预后特别差[2- - - - - -4］．由于早期黑色素瘤没有一致的特征，因此起草这些指南是为了提醒卫生保健工作者注意可能提示黑色素瘤的体征，因此需要专家转诊。在早期阶段发现并诊断出黑色素瘤可以极大地增加患者的生存机会。

本指南是为可能遇到足部色素沉着和无色素病变的卫生保健专业人员编写的参考。它已经被分成了两个部分——脚皮肤上的黑色素瘤和指甲上的黑色素瘤。本文的目的是作为一个指南，在决定是否提出病变应参考。它不是一种诊断工具，只有通过适当的活检、组织学检查和专家解释才能确保诊断的确认。此外，人们认识到，黑色素瘤并不是发生在足部的唯一恶性皮肤肿瘤。然而，这些指南应该提醒从业者任何脚部皮肤病变表现出不寻常的特征。如果有任何疑问，应该寻求其他意见。在地方层面，足部诊所可能希望与当地的皮肤病学和肿瘤学服务建立联系，以促进快速转诊途径。

黑色素瘤是一种恶性肿瘤(癌症)，产生于皮肤色素的细胞，黑素细胞。在白种人中，全球恶性黑色素瘤病例的增长速度比任何其他形式的癌症都要快[5］．与其他形式的皮肤癌相比，这种疾病相对不常见[6］．然而，在英国，像世界上很多地方一样，皮肤黑色素瘤的发病率持续上升，占皮肤癌死亡的大部分。据计算，个人罹患此病的终生风险男性为1:20 20，女性为1:95 [1］．目前，英国每年约有8500例新病例，约1800例与黑色素瘤相关的死亡[7］．皮肤黑色素瘤可以在任何皮肤和粘膜表面发展。下肢约占所有原发性皮肤黑素瘤的30%，女性在这一组中比例更高，足部和踝关节病变约占所有皮肤黑素瘤的3-15% [8］．

紫外线照射与太阳照射部位黑色素瘤的发生有一定的关系。数据表明，特别是不规律的和强烈的阳光照射会显著增加患黑色素瘤的风险。9］．然而，紫外光对非暴露部位如足跖表面的相关性作用就不那么明确了。

黑素瘤在青春期前很少见，但从15岁开始发病率逐渐增加，在50岁左右达到高峰。约80%的病变发生在20-74岁之间[10］．白人比西班牙裔、亚洲人和加勒比黑人患这种疾病的风险要大得多。尽管非白种人的发病率总体上要低得多，但他们最容易在肢端部位，如手掌、足底表面和甲床[11- - - - - -15］．

黑色素瘤可以发生在已经存在的痣上，也可以在皮肤上新生。患黑素瘤的风险与个体痣的数量有关。这个数字越大，风险就越高。发育不良痣是一种非典型痣，通常比普通痣大，边缘不规则，颜色不规则。痣发育不良的患者患黑色素瘤的风险也更大。公认的危险因素列于表中1．

黑素瘤有四种主要类型，但并不是所有的黑素瘤都可以被具体地归类为一种特定类型(图1)．

脚部皮肤上的各种黑色素瘤．

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肢端豆状黑素瘤

这种类型的黑色素瘤的特点是在表皮的基底层有一层恶性黑色素细胞，因此被称为“慢性”。术语“肢端”定义的位置是四肢，即手和脚的皮肤，包括指甲单位。ALM是MM中唯一一种在所有皮肤类型中都同样出现的类型，并且经常在深色皮肤类型中观察到，大约一半的黑色素瘤发生在手和脚上。在早期阶段，这种类型的黑素瘤的临床症状可能非常微妙，例如一个不明确的斑疹或浅棕色或灰色的皮肤变色斑块。

结节性黑色素瘤(NM)

结节性黑素瘤的特点是在显微镜下观察时，肿瘤的侵袭呈显著的垂直方向。这通常对应于一个色素病变，可能出现结节的肉眼。这种病变多见于老年患者。

浅表扩散性黑色素瘤

是四种类型中最常见的，因为它在成为侵袭性之前有径向生长阶段(横向扩散)。它可能是新生的，也可能是已经存在的痣。这种类型最常被报道发生在足背[16］．

恶性扁豆病

是一种原位黑色素瘤，几乎只在老年人的面部和颈部发现。恶性扁豆可发展为恶性扁豆黑素瘤，这是一种皮肤浸润的恶性扁豆瘤。

一小部分黑色素瘤缺乏色素沉着，因此被标记出来无黑色素的黑色素瘤．这种病变更有可能出现在肢端区域，如脚，并被误诊为其他皮肤疾病，因为它们可能是肉质的颜色(图2)．

足部皮肤上的无色黑素瘤．

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黑色素瘤很大一部分是由患者和亲属发现的[17］．不幸的是，对于许多患者来说，足部很难被发现，也很少被检查。因此，患者可能不易观察到或注意到变化。足科医生在筛查足部和腿部疾病方面可以发挥重要作用。

黑素瘤的预后与切除肿瘤的组织学(布雷斯洛)厚度相对应。这代表了肿瘤侵入真皮层的深度。例如，厚度< 1mm的病变5年生存率为95%，而厚度为> ~ 4mm的病变5年生存率为50%。由于肿瘤的深度部分与其年龄有关，早期识别可疑病灶至关重要[18］．

建议在初次预约时，在患者的病历中记录足部出现的任何色素或单发病变的详细情况，并描述其位置、大小、颜色和形状。包含精确的测量可以更加客观。检查必须全面，包括指间区和足底。

在评估病变时，外伤史不应排除黑色素瘤的可能性。有证据表明，许多黑色素瘤病例是由偶然的创伤和损伤引起患者注意的。创伤在黑色素瘤病因学中的作用仍然存在争议，但它可能会引起患者对现有病变的注意。

使用简单的首字母缩写ABCDE [19是记住潜在黑素瘤的主要临床症状的有用工具(见表2)，但可能会错过无色或较小的病变[20.］．任何痣或孤立的血管病变，无论是新的还是已经存在的，正在生长或改变形状或颜色，都应咨询专家意见。

由于与其他皮肤区域相比，足底表面和指甲单位内的表现不同，标准ABCDE系统用于足底和指甲病变的实用性一直受到质疑[21- - - - - -23］．此外，数据还强调，由于病情出现延迟和误诊，足部黑色素瘤的预后比其他部位的黑色素瘤差[23- - - - - -25]尤其是位于指甲下方或周围的爪周区域时[26］．在怀疑的脚部病变中缺乏色素沉着会加剧这个问题。许多误诊有利于更良性的疾病，例如:

• 趾甲嵌进

• 足部溃疡

• 疣/肉赘

• 脚癣/甲真菌病

• 瘀伤

• 异物

• Sub-ungual血肿

• 化脓性肉芽肿

• 骨痂

• Hyperkeratosis-corns /愈伤组织

• 坏死

• 甲沟炎

• 神经节

由于许多良性疾病非常常见，因此在其中识别罕见的黑色素瘤可能具有挑战性。鉴于额外的困难，作者提供了一个替代的首字母缩略词，以突出潜在的足部黑色素瘤使用首字母缩略词“CUBED”(表3.)．

临床判断应确定在其形式上出现“不寻常”或具有非典型特征的病变。例如，在没有正常危险因素(神经病变、糖尿病等)的患者中出现可疑的足部溃疡，应引起人们对正确诊断的关注。此外，当个别皮肤病变对正常治疗没有反应时，应及时重新考虑原始诊断。

皮肤镜已被证明是视觉评估色素病变以检测肢端皮肤潜在黑素瘤的有用辅助手段[27然而，这些设备在使用前需要培训和知识。读者可以参考Bristow和Bowling [28］．

与足部其他部位的黑色素瘤一样，指甲单元的黑色素瘤(NUM)通常比大多数身体部位的黑色素瘤在进化的后期被诊断出来。因此，肿瘤较厚，预后比其他黑色素瘤差。英国对4个地区的一项大型调查表明，在10年期间，NUM占黑色素瘤的1.4%，每年的发病率为百万分之一。该组患者5年生存率为51%，其中布氏厚度小于2.5 mm的患者5年生存率为88%，而布氏厚度大于或等于2.5 mm的患者5年生存率为44% [29］．

指甲单位黑素瘤(NUM)有两种主要类型;纵向黑甲病和无色素肿瘤(图3.)．在晚期病例中，第一种可能与甲板解剖结构的改变有关。后者几乎总是与钉板变化有关。一些NUM可能具有两种模式的共同特征。

指甲单位黑色素瘤的各种表现．

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引起不确定的最常见的临床表现是甲下出血。这段历史很有价值。甲下出血通常在一两天内出现，可能与创伤发作有关，或者更常见的是，一段时间的剧烈活动或运动，但没有创伤。注意到后，其变化不会太大，但如果临床医生经过几个月的复查，会随着时间的推移注意到远端漂移[30.)(图4)．出血后约2个月，与这种漂移相关的是甲襞下方通常会出现一个小的横向沟槽。这代表了甲板生长的阶梯式紊乱，与出血发生的时间相同，但出现的时间较晚，因为它需要指甲生长到近端甲襞的长度，然后症状才会明显。临床摄影在记录甲单元内色素标记的确切形式和大小方面具有重要价值。最好在一开始就做，3个月的变化可以提供非常有用的线索。随着病情的发展，近端清除的色素来源几乎总是甲下血。

指甲下血肿．近端指甲明显生长，可见血肿。

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纵向黑甲病反映了甲板生成过程中产生的黑色素与甲板结合，因为它是由基质形成的(图5)．甲下出血(或甲下血肿)表示指甲下有血，在某些情况下，这些血可能被困在甲板的口袋里，并随着指甲的生长而携带。纵向黑甲病和甲下出血都有一系列的良性和恶性原因(见表4)．临床上可从以下几个方面加以区分5)，其中一些要点可以用皮肤镜检查清楚。皮肤镜是一种手持式仪器，它结合了一个x10透镜和一个内部光源。可直接贴在甲板和甲周皮肤上，检查色素等特征[31］．当与透明果冻结合使用时，光源和钉板的反光颜料之间建立了一个连续的介质，避免了空气界面。这大大提高了可供临床医生分析色素来源的信息量[32］．有时指甲下的恶性肿瘤会出血，但存在血液并不排除恶性肿瘤，需要考虑相关特征[30.，31］

一枚指甲显示纵向黑甲和血肿．A:由黑素细胞在甲基质中引起的纵向黑甲病。B:甲下血肿，局限于甲床，边界不清，呈圆形。

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指甲单位的生物学规律之一是，有功能的黑素细胞仅限于甲基质和甲襞，而不在甲床中。这意味着，如果色素变化发生在结构正常的指甲或甲床内，与甲襞或甲基质没有连续性，那么它不太可能是黑色素细胞性的，因此不可能是黑色素瘤。这引出了两个简单的规则:

1. 1.

   色素只出现在正常甲基质和甲襞的甲床内，不太可能是黑色素瘤

2. 2.

   如果黑色素瘤累及甲床，则有甲基质或甲襞的病史。

色素沉着的轮廓也是一个有用的线索。血可表现为甲床内不规则的小水坑，相邻的水坑或紫褐色斑点。相比之下，纵向黑甲病在纵轴上形成一条组织良好、宽度相似的带状，起源于基质并延伸至远端边缘。

一项坊间临床观察表明，创伤性原因导致的甲下出血在许多情况下与近端白色横带有关[33］．这种情况在手的手指上比在脚上更常见。带状可能代表了与创伤相关的指甲产生的物理干扰，这反过来又会使指甲在短时间内不那么透明。这种白色带在黑色素细胞引起的指甲变色中是看不到的。

纵向黑甲病最可能代表恶性肿瘤，是在中年或中年以上肤色白皙的白人身上出现的一条单独的色斑。对于深色皮肤的人来说，良性的指甲色素沉着随着年龄的增长而变得越来越普遍，通常在几只手指上发现不同程度的强度。在所有情况下，都需要仔细评估以确定色素沉着的原因[30.，34］．如果没有找到令人满意的良性解释，那么他们应该由皮肤科医生审查，以考虑是否需要活检。最常见的原因是药物、创伤、真菌感染6)和可能出现在皮肤其他部位的炎症性疾病，如扁平苔藓。鳞状细胞癌和黑色素瘤在评估过程中都会被考虑。在极少数情况下，色素是外源性的，如高锰酸钾产生的色素。这可以通过刮指甲表面来证明。如有甲甲溶解，同样可适用于甲下表面。这是特别的情况下，有殖民的假单胞菌，可以借给绿色的黑色外观。

由镰刀菌引起的指甲真菌感染，引起纵向黑甲病

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其他需要考虑的细节包括纵向条纹内的色素模式，以及是否有任何色素扩散到邻近的皮肤上。在这两种情况下，当色素在纵向和横向轴上都不均匀时，皮肤镜是有帮助的(图7)，患上黑素瘤的可能性更大[31］．皮肤镜检查指甲褶皱或指髓上的色素也更容易。在存在的地方，它被称为哈钦森征，因为这个名字的外科医生在早期的甲下黑色素瘤历史记录中注意到它，并将其称为“黑素性白low”，预后不佳。它与“伪哈钦森征”相区别，“伪哈钦森征”是指指甲周围的色素被指甲内的黑色素所倾斜，通过近端指甲褶皱的半透明边缘可以看到，因为它缩小到角质层[35］．

甲板的皮肤镜显示在纵向和水平轴上有不均匀的条纹．

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色素沉着的演变是诊断有用的，但不可靠的手段，以确保色素的来源是良性的。然而，在几个月的时间内，可以将血液与黑色素区分开来，而鉴别黑色素的良性或恶性来源则不那么容易。没有变化的色素不一定是良性的，然而纵向的色素宽度或种类增加的黑甲病比静态的黑甲病更有可能代表恶性肿瘤。一个例外是儿童的纵向黑甲病，色素产生于爪下痣，随着儿童的成熟而变化[34］．相当明显的指甲色素沉着可以从良性病变迅速演变，在这一组中很少进行活检。另一个例外是色素条纹的进化，它与手和脚上其他指甲上的其他色素条纹有关。这表明是一种系统性的过程，在深色皮肤的种族中很常见，那些服用某些药物的人，在一种被称为Laugier Hunziker综合征的情况下。Laugier Hunziker综合征是口腔和/或生殖器粘膜斑块状色素沉着增加，与指甲中多个均匀的纵向色素带有关。这种问题通常出现在一颗指甲上，因此对所有指甲和其他适当部位进行适当检查是很有价值的[36］．深色皮肤的人最初也可能只在一根指甲上发现多个色素带，但很快就会在其他指甲上发现。

一个指甲板的结构改变呈现出不同的场景。如果有纵向黑甲病与指甲完整性丧失相关，这就引起了关注，需要立即进行评估。在其他情况下，色素可能被打碎或分散在奶油黄色的甲板内。若既往无纵向黑甲病病史，则可能为伴有甲板损伤的色素性黑甲病。这可能很难评估。与开始于基质的黑素细胞色素不同，甲癣病的模式通常从远端自由边缘向近端发展。如果色素改变和营养不良的指甲都能被修剪掉，周围皮肤不受干扰，并且没有更近端病理起源的迹象，可以给予早期保证。真菌的怀疑应始终通过真菌学评估，特别是培养来探索。潜在的生物种类繁多[37，38］．一些着色真菌是非皮肤植物，可能代表一个治疗挑战，可能只有当病原体是已知的。

Levit使用了ABCD规则的改进，该规则用于检测皮肤上可疑的色素病变，并将其应用于指甲单位[39］．第一个是A代表年龄，在5岁^th到7^th十年的生命。B代表条带(纵向条纹)，是棕色或黑色，长度为3毫米或更多。C代表指甲带的变化缺乏尽管假定有适当的治疗，指甲形态仍有改变。D代表最常见的手指，对于脚来说就是大脚趾。E代表色素在邻近皮肤或指甲褶皱上的延伸，也被称为哈钦森氏症，F代表黑色素瘤或发育不良痣的家族史。所有这些观点都是合理的，可以指导从业者寻求建议(表6)．他们可能反过来帮助皮肤科医生决定做活组织检查，尽管在采取这一步骤时，前文中提出的所有其他要点都将被考虑在内。然而，黑色素瘤的最终诊断将取决于组织学。

无色素性黑色素瘤发生在指甲单位，就像发生在其他肢端部位一样，其发生率高于身体其他部位。缺乏明显的色素似乎会进一步延迟诊断，进而影响预后[25］．粉红色或肉芽肿肿块有时会有小的色素着色[31］．所有化脓性肉芽肿都应考虑鉴别诊断无色素黑素瘤，这是一种常见的良性诊断，表现为血管结节。化脓性肉芽肿通常出现在手指或脚趾上，容易出血，不易消退。在皮肤学实践中，化脓性肉芽肿通常通过手术切除。这提供了组织学，以确保它不是黑色素瘤，同时解决临床投诉。在生物学上，化脓性肉芽肿与内生脚趾甲的肉芽组织有很多共同之处。无色黑色素瘤表现为指甲褶皱处的颗粒状肿块，可以解释为指甲向内生长。这在足病中是一个公认的陷阱，也是延迟诊断的潜在原因，从而影响预后[40- - - - - -43］．如果需要对四肢肉质肉芽肿肿块进行烧灼或简单的包扎，则有很大的恶性肿瘤未被诊断的风险。根据作者的经验，患有手部或足部晚期无色黑色素瘤的患者经常说“他们在过去的X个月里用敷料治疗它，但它就是不愈合”。虽然本文探讨的是肢端黑色素瘤的表现和诊断，但鳞状细胞癌也可以以这种方式表现，因此，对于任何在2个月内没有解决，但有渗出或出血或没有明确诊断的病变，要求进行组织学评估是有价值的。当肿瘤在甲基质中生长并破坏特化的甲基质上皮，导致无法长出甲时，最令人担忧的是它会对甲的完整性造成干扰。

总之，如果所有临床医生和患者早期寻求建议的门槛较低，则最好及早发现NUM。特别是，这意味着避免长时间保守治疗指甲或甲周组织的变化，这些变化仅限于一指，并且对适当的治疗没有迅速反应。对于不太严重的病变，只有色素改变，如果这种色素沉着仅限于一根手指，并且不能肯定地归因于单次甲下出血，那么应该寻求专家的建议。在所有情况下，尽管全科医生是一个很好的综合评估来源，但他们通常没有任何NUM的经验。我们建议由皮肤科医生进行评估。

如果怀疑患有黑色素瘤，一般的转诊途径是去全科医生那里。偶尔，直接转诊到皮肤科可能是可能的，但当地政策将规定这一点。根据英国现行的NICE指南，怀疑患有黑色素瘤的患者应该在发病后两周内去看专科医生。由于黑色素瘤的诊断相对不常见，只能在进行全面的专业评估和活检后才能做出诊断，因此医生在向患者提供有关潜在诊断的建议时应谨慎，不要投机，以防止任何不必要的警告和担忧。要向所有患者强调的一点是，了解正在治疗的疾病的诊断是很重要的。如果诊断不清楚，或者由于不寻常的临床发展反应而变得不清楚，那么患者和医生都需要一个明确的诊断。

• 黑色素瘤可以发生在足部的任何部位，包括指甲，适用于所有种族和皮肤类型。

• 早期识别和诊断可显著改善预后。

• 足部黑色素瘤经常被误诊，特别是当病变是无色素的或出现在指甲单位内时。

• 使用“ABCDE”和“CUBED”首字母缩略词可以提高医生对异常病变的评估。

• 任何诊断不明确的足部皮肤或指甲病变，在治疗后两个月内恶化或未能愈合，或表现出不寻常的特征，应重新评估，并在适当时转诊。

本病例报告及相关图片的发表已获得患者的书面知情同意。书面同意书的副本可供本刊主编查阅。

作者及隶属关系

1. 南安普顿大学健康科学学院，英国SO17 1BJ

   伊凡R布里斯托

2. 布里斯托尔皮肤病中心，布里斯托尔皇家医院，布里斯托尔，BS2 8HW，英国

   David AR de Berker

3. 圣约翰皮肤病研究所，圣托马斯医院，伦敦，se17 7EH，英国

   凯瑟琳·M·阿克兰

4. 牛津大学拉德克利夫医院皮肤科，牛津，OX3 7LJ，英国

   理查德·J·特纳和乔纳森·鲍林

相应的作者

对应到伊凡R布里斯托．

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突

作者的贡献

该论文最初由IB和DB起草。RT, KA和JB审阅了手稿并提出了修改建议。所有作者都提供了图片，并阅读并批准了最终的手稿。

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